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Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 21: HEPATITIS AUTOINMUNES Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez En las diapositivas, al principio de cada enfermedad vi...

Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 21: HEPATITIS AUTOINMUNES Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez En las diapositivas, al principio de cada enfermedad viene bibliografía recomendada (la más importante es “Sleisenger and Fordtran”; de todas maneras, este profesor ya ha subido bibliografía al campus virtual por si alguno quiere consultar dudas. En este tema vamos a ver 3 enfermedades autoinmunes del hígado (aunque solo la primera se llama hepatitis autoinmune) y, por último, un síndrome de solapamiento que se puede producir entre algunas de estas enfermedades. HEPATITIS AUTOINMUNE 21.1. INTRODUCCIÓN La hepatitis autoinmune es una enfermedad crónica (como casi todas las enfermedades hepáticas que vamos a estudiar). Se caracteriza por presentar un curso progresivo, de forma que si no actuamos el paciente podrá evolucionar hasta cirrosis. Es una enfermedad fluctuante, en la que el paciente está durante largos periodos de tiempo asintomático, tras lo cual puede aparecer un brote que desencadene sus síntomas (es decir, que tienen episodios de brotes sintomáticos). Es de etiología desconocida, aunque sabemos que se debe a una reacción inmune frente a autoantígenos hepatocitarios. Si hacemos biopsia, describiremos los hallazgos como ‘’histología compatible con hepatitis autoinmune’’, pero la histología no es patognomónica, ya que otros motivos como el consumo de sustancias tóxicas puede desencadenar cambios histológicos similares. Suele responder a tratamientos inmunosupresores como azatioprina y corticoides. EPIDEMIOLOGÍA Incidencia de 0,1-1,9/100000 habitantes al año Prevalencia: 2-17/10000 habitantes: no es frecuente, pero tampoco rara (se ven varios casos en consulta, no es tan tan rara) Encontramos un aumento progresivo en el número de casos en los últimos años (no se sabe si porque hay mejores técnicas diagnósticas o porque hay más casos en sí mismos). Suele debutar en jóvenes (10-30 años), pero no es raro ver que debuta en edad adulta.También se da con una mayor frecuencia en mujeres, al igual que el resto de enfermedades autoinmunes. PATOGENIA Tal como hemos comentado, es de etiología desconocida, aunque se sabe que en su patogenia intervienen tres elementos: 1. Factores ambientales (virus, tóxicos, fármacos, productos de herboristería…) Tema 21 1 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 2. Susceptibilidad genética 3. Alteración de la regulación del sistema inmune De tal forma, un agente ambiental desconocido (pero similar a una molécula propia de la membrana de los hepatocitos) estimula a los linfocitos T citotóxicos, que actúan contra antígenos hepáticos concretos (que luego veremos) y estos van a producir un daño hepático que comenzará por necroinflamacion (destrucción de los hepatocitos), la cual dará lugar a una fibrosis progresiva (estos dos últimos pasos: necroinflamación y fibrosis, se dan en casi todas las enfermedades hepáticas). Hay un desbalance entre la tolerancia de nuestros auto-antígenos y nuestro sistema inmune (es decir, entre el agente inmune y el agente causal): los pacientes tienen una menor tolerancia a los auto- antígenos hepáticos, y esto produce una enfermedad. Con el uso del tratamiento volvemos a reequilibrar ambos sistemas. PATOGENIA: el sistema inmune de forma equivocada va a luchar contra el antígeno de nuestro organismo. Este fallo está causado por un error de la adaptación molecular. 21.2. CLÍNICA Puede ser variada, ya que el debut de la enfermedad puede darse de las siguientes formas:  Asintomática (43%): es la forma de presentación más frecuente.  Hepatitis aguda: con ingreso hospitalario, ictericia… (27%). Es una manifestación parecida a la de las hepatitis agudas víricas que hemos visto en los temas anteriores.  Hepatopatía crónica, con afectación genérica (30%). Puede estar incluso en fase de cirrosis. Esto suele ser porque en las fases anteriores ha sido asintomática y cuando el paciente acude aconsulta porque ya presenta síntomas resulta que la enfermedad ya está avanzada.  Fulminante, incluso que necesite ya un trasplante hepático urgente. La mayoría de las veces el paciente está asintomático, y en caso de encontrar síntomas estos podrán ser: Inespecíficos: Astenia, debilidad, alteración de las transaminasas, disminución del rendimiento, artromialgias, dolor en hipocondrio derecho… Ictericia, aunque es menos frecuente; pero si se produce mal asunto (indica ya cierta gravedad). Es mas de transaminasas que de bilirrubina. Complicaciones de cirrosis ya establecida: típico paciente que en urgencias se presenta con HTPo (hipertensión portal), ascitis, HDA por varices esofágicas, hiperesplenismo, encefalopatía hepática… y a partir de ahí diagnosticamos la enfermedad. (Las complicaciones de la cirrosis las veremos mejor en el tema de cirrosis) Tema 21 2  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA EXPLORACIÓN Podemos encontrar casos en los que el paciente se presenta completamente normal, o bien pueden aparecer, en el otro extremo, signos típicos de una cirrosis (dentro de este rango, nos podemos encontrar de todo). Puede ir desde esplenomegalia, ascitis e incluso no aparecer anda en la exploración. MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS AUTOINMUNES Es muy típico que aparezcan enfermedades extrahepáticas de tipo autoinmune asociadas, ya que se dan hasta en el 25% de los casos:  Tiroiditis autoinmune  Diabetes mellitus tipo I  Síndrome de Sjörgren  Otras: Vitíligo, criogloblinemia, pancreatitis autoinmune, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, celiaquía… Estas manifestaciones las podemos encontrar en el paciente o en la historia clínica de un familiar cercano. 21.3. ALTERACIONES ANALÍTICAS En la analítica encontraremos:  Patrón de citolisis (es rara la colestasis): consiste en un aumento de transaminasas ALT-AST (por destrucción de los hepatocitos); sin que aumenten tanto GPT-GOT ni la fosfatasa alcalina.  Aumento de gammaglobulinas POLICLONAL de banda ancha: se debe a una proliferación clónica de linfocitos B (IgG). Esto es una diferencia fundamental con las enfermedades hematológicas (en estas últimas se da una proliferación monoclonal de linfocitos B; y, por tanto, las inmunoglobulinas también aumentan de forma monoclonal). Además, es característico que estas inmunoglobulinas policlonales disminuyen al responder el tratamiento. Por tanto… Aumento de gammaglobulinas policlonal: HAI (hepatitis autoinmune) Aumento de gammaglobulinas monoclonal: enfermedad hematológica. Tanto el patrón citolisis como el aumento de la gammaglobulina policlonal deben de tender a la normalización con el tratamiento y nos ayuda en el diagnóstico y a la evolución. En el caso del patrón policlonal es de base ancha donde aumenta muchos linfocitos y no solo una estirpe concreta. Es muy típica. Tanto las transaminasas como las gammaglobulinas deben disminuir con el tratamiento. Tema 21 3 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA HALLAZGOS ANALÍTICOS  AUTOANTICUERPOS CARACTERÍSTICOS No están siempre presentes, y no son patognomónicos, ya que en otras enfermedades se pueden darauto Ac positivos: esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica, hepatitis virales, por fármacos, fitofármacos, post- vacunas… Otra característica es que estos autoanticuerpos no varían en función del tratamiento*(no va a negativizar con el tto aunque el tto será efectivo). Hay médicos que por error piden los auto Ac ‘’para ver si funciona en tratamiento’’, pero en realidad estos nunca bajarán por muy efectivo que sea el tratamiento, van a seguir dando positivo, no van a negativizar (además esto no es el objetivo del tto, así que pedirlos en el *Recordad: LOS PARÁMETROS QUE DISMINUYEN CON EL TTO SON:  TRANSAMINASAS  GAMMAGLOBULINAS seguimiento de la enfermedad es tontería). Es decir, los autoanticuerpos son útiles para el diagnóstico, porque nos orientan, pero no son patognomónicos ni característicos, y NO sirven para evaluar la eficacia del tratamiento. Los anticuerpos son los siguientes: De la tabla anterior, los tres primeros son los más frecuentes. El resto se piden solo en caso de que el resultado para los tres primeros haya sido negativo o no son definitorios, porque son más infrecuentes.  ANTICUERPOS ATÍPICOS (no lo ha mencionado) Estos anticuerpos se presentan de forma atípica en la hepatitis autoinmune, aunque por lo general no están presentes (por lo que normalmente los debemos pedir para descartar otras enfermedades): ANCA: anticitoplasmas de neutrófilos. LM: anti-membranas hepáticas. ASGPR: antireceptoresde asialoglicoproteína. AMA: antimitocondriales. Este es más típico de la colangitis biliar primaria. 21.4. ANATOMÍA PATOLÓGICA En este caso, a diferencia de otras enfermedades hepáticas, LA BIOPSIA ES UNA HERRAMIENTA ESENCIAL, ya que nos va a dar el diagnóstico de la enfermedad y el grado de afectación del hígado (sin embargo, debemos tener en cuenta que no hay patrón patognomónico ni específico que defina la enfermedad, por ejemplo, la toxicidad por fármacos puede dar una histología parecida). Tema 21 4  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Por otro lado, también puede determinar el fin del tratamiento (hay casos en los que el paciente está muy bien y no quiere seguir el tratamiento por los efectos secundarios; en estos casos, si se hace la AP y no hay incidencias de hepatitis autoinmune, se puede retirar el tratamiento). En resumen, la biopsia en la HAI sirve para:  Diagnosticar  Definir el grado de afectación  Determinar el fin del tratamiento en casos especiales No suele haber biopsias de control para ver como evoluciona. HALLAZGOS  Infiltrado de células plasmáticas periportal  Necrosis de la interfase: es un hallazgo muy típico (muy importante)  Infiltrado-hepatitis lobular con necrosis focal  “Rosetas” en área periportal (varios hepatocitos rodean un canalículo biliar), muy típico también. Estas alteraciones pueden revertir con el tratamiento: si el paciente responde bien al tratamiento, a la hora de hacer la biopsia no veremos estas lesiones. Hepatitis de la interfase: Hepatitis panacinar (lobular): Infiltrado linfoplasmocitario que “rompe” la Células inflamatorias mononucleares placa limitante del tracto portal. delimitan los espacios sinusoidales. Puede exacerbarse durante los brotes. 21.5. HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO El pronóstico de la HAI depende de: El grado de actividad inflamatoria inicial: si debuta de forma grave desde el principio, puede evolucionar incluso a cirrosis de forma precoz (es decir, cuanto más agresiva sea desde el principio, peor será el resultado). La presencia o no de cirrosis: obviamente, si hay cirrosis, el pronóstico es peor. Tema 21 5  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA También tenemos en cuenta unos criterios de gravedad, que nos advierten de una mala evolución:  Aumento x5-x10 de las transaminasas (ver si han subido o no).  Aumento x2 de la gammaglobulina (ver si han subido o no). Termina este apartado diciendo ‘’si LA paciente reúne estos requisitos, tendrá mala evolución’’; porque a la hora de hablar de esta enfermedad, él siempre piensa en mujeres (ya que es en quienes se presentacon más frecuencia, tal como hemos comentado al principio). 21.6. DIAGNÓSTICO Para establecer el diagnóstico de HAI, tendremos en cuenta lo siguiente: 1. Sospecha clínica y bioquímica: mujer joven, enfermedad autoinmune asociada… 2. Autoanticuerpos circulantes 3. Aumento de gammaglobulina. 4. Histología compatible. 5. Criterios de G.I.H.A. Como esta enfermedad es difícil de diagnosticar (debido a su clínica tan inespecífica, y que ni los AC ni la histología es patognomónica) recurrimos a los criterios del G.I.H.AI: tenemos en cuenta un score, que se realiza en función de los parámetros citados anteriormente. Sin embargo, este score es complejo se simplificó; elaborándose el ‘’Score simplificado’’, de forma que nos quedamos con los parámetros más importantes (autoanticuerpos, inmunoglobulina, ausencia de hepatitis viral, hallazgos histológicos…): Debemos tener en cuenta que: Obviamente no hay que Nos dan un diagnóstico definitivo si es mayor o igual a 7 puntos. saberse este score, no se lo sabe ni él. Nos dan un diagnóstico probable si es de 6 puntos. NOTA: si se usa el score NO simplificado, el Dx definitivo es con Tema 21 más de 15 puntos. 6 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA ESQUEMA DIAGNÓSTICO Ante un paciente con elevación de transaminasas y gammaglobulinas, lo primero es realizar un despistaje de otras enfermedades hepáticas (víricas, metabólicas, autoinmunes…). Si estas pruebas son negativas (es decir, si estas enfermedades han quedado descartadas) haremos una biopsia hepática. Si esta biopsia tiene características típicas de HAI, tendremos en cuenta los Scores mencionados anteriormente y diagnosticaremos hepatitis autoinmune. Ahora bien, la HAI puede ser de distintos tipos:  Tipo I: cursa con anticuerpos antinucleares positivos (ANA) y anti musculo liso (AML). Es la más frecuente (se da en el 80% de los casos).  Tipo II: anti-LKM1 (A frente a microsomas hepatorrenales) positivo. Es el subtipo ‘’más problemático’’ (evoluciona con más frecuencia a cirrosis precoz, es más agresivo y es el más difícil de tratar). Se da en gente más joven.  Tipo III: es más rara. Anticuerpos SLA. Esta no tiene importancia. La ha leído. Tema 21 7 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Debemos establecer un diagnóstico diferencial con (estas enfermedades son también autoinmunes): Colangitis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Serologías/síndromes de solapamiento: ocurren cuando un paciente debuta con hepatitis autoinmune típica, pero con el paso del tiempo empieza a desarrollar anticuerpos antimitocondriales, es decir, que evolucionan hacia colangitis biliar primaria (se dan datos analíticos de solapamiento de ambos procesos). Encontramos que un 5% de los pacientes con HAI presentan AMA+. (Lo vamos a ver al final del tema, pero básicamente es que dentro de las enfermedades que vamos a ver en este tema, desde una de ellas se puede evolucionar hacia otra, por ejemplo, puedes empezar con hepatitis autoinmune y acabar desarrollando también colangitis biliar primaria, o viceversa) Procesos inmunes intercurrentes. Hay que detectarlos y diagnosticarlos: tiroiditis autoinmune, enfermedad de Graves, colitis ulcerosa, vitíligo, diabetes… 21.7. TRATAMIENTO No todas las hepatitis autoinmunes se tratan. Por ejemplo, si solo tienes Ac +, pero el resto de valores son normales, no lo tratamos. INDICACIONES DE TRATAMIENTO A la hora de tratar a nuestro paciente, tendremos unas indicaciones absolutas y unas indicaciones relativas:  Indicaciones absolutas: trataremos la enfermedad cuando encontremos signos de actividad en su punto álgido. Es decir, si encontramos: o Síntomas incapacitantes o Progresión de la enfermedad o Transaminasas elevadas o Gammaglobulinas elevadas o Hallazgos típicos de AP  Indicaciones relativas: en estos casos se valorará el tratamiento de forma individual en cada paciente. Encontramos los mismos signos que en el caso anterior, pero más atenuados. Por otro lado, no existe indicación en pacientes que presentan autoanticuerpos autoinmunes, pero no han desarrollado la enfermedad. Si solo tienen los ANA+, pero todo lo demás está normal, no hacemos nada, no enredemos, que a uno de nosotros un día nos hacemos una analítica y nos pueden salir los ANA+, pero no tenemos nada. Otras contraindicaciones del tratamiento con corticoides son cirrosis con hipertensión portal, varices esofágicas, ascitis. Tema 21 8 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA PAUTAS DE TRATAMIENTO Hay dos fundamentales: terapia simple y terapia con combinación. 1. TERAPIA DE COMBINACIÓN: corticoides + AZA (esta es la mejor terapia). La AZA se administrará a los 15 días después de empezar con los corticoides (en dosis 50 mg o de 1- 2mg/kg, hasta 150 mg). Posteriormente, iremos eliminando los corticoides (que eran administrados adosis intermedias) progresivamente: lo ideal es retirar completamente la prednisona y mantener la AZA de por vida. Esta es la terapia de elección; hay que tener en cuenta que los pacientes suelen ser muy jóvenes, así que no es plan de empezar a esa edad con corticoides de por vida. Como la azatioprina tarda 2-3 meses en hacer efecto (porque su efecto es acumulativo), hay que dar los primeros meses los corticoides para disminuir la inflamación hepática (una vez que la AZA hace efecto, lo ideal es reducir los corticoides al máximo y si se pueden retirar mejor). Los corticoides frenan la autoinmunidad y con el AZA intentamos mantenerlo durante toda la vida. El AZA tarda más tiempo en hacer efecto y por eso se pone otro corticoide al principio. 2. TERAPIA SIMPLE: prednisona Consiste en administrar prednisona a dosis más altas (1mg/Kg), para posteriormente ir disminuyéndola; e intentar su retirada o minimización al máximo posible. Esto se hace en caso de dudas. Sin embargo, es muy raro mantener a un paciente con BQ normal sin ningún medicamento (tened en cuenta que en la terapia combinada, tras la retirada de los corticoides, el paciente se queda con la AZA;peroen la terapia simple, se queda al descubierto). Por tanto, es preferible la terapia combinada. Por otro lado, puede haber pacientes que necesiten tratamiento con glucocorticoides de por vida, en cuyo caso utilizaremos budenosina porque tiene menos efectos secundarios. (Esto no lo ha dicho este año, pero lo tenéis de información por si acaso). OBJETIVO DEL TRATAMIENTO La siguiente tabla la ha leído por encima, dando algunas pinceladas que ya han sido explicadas anteriormente. Sin embargo, terminó la explicación de este punto diciendo: ‘’la azatioprina en todos casos se suele quedar de forma indefinida’’. Es decir, la azatioprina es un fármaco que nos ayuda a alcanzar cualquier objetivo de tratamiento. La tabla, él solo ha leído los apartados, pero recomiendo leerla al menos. Tema 21 9 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA ESQUEMA TERAPÉUTICO Esto casi se lo ha saltado, lo ha dado muy rápido. Al final lo que haremos es un tratamiento de mantenimiento con dosis lo más bajas posible de prednisona y azatioprina, o de prednisona sola. Si el tratamiento falla y con ello la función hepática, podemos plantearnos el trasplante. Si hay toxicidad tenemos que quitar los fármacos y buscar alternativas. Si la respuesta es incompleta vamos a jugar con las dosis de prednisona y azatioprina. EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPIA Hay que tener en cuenta que suelen ser chicas jóvenes (muy jóvenes, de nuestra edad) y tanto los corticoides como la azatioprina tienen efectos secundarios. Es decir, que el tratamiento no es inocuo, y es importante tenerlo en cuenta porque son tratamientos a largo plazo y que comienzan a poca edad. Ahora vamos a hablar de los efectos adversos de los corticoides y de la azatioprina. Tema 21 10 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA  En cuanto a los CORTICOIDES: Debemos prestar atención a los efectos estéticos porque, aunque nos parezcan ‘’una tontería’’, debemos recordad que esta es una enfermedad de chicas jóvenes. Por tanto, desarrollar hirsutismo, obesidad, acné o alopecia; puede provocarles un gran daño psicológico. También debemos tener en cuenta que los corticoides provocan osteoporosis (sería muy cruel tratar la HAI de forma excelente en una mujer de 40 años, pero provocarle osteoporosis). Simplemente tened en cuenta todos los efectos adversos de los corticoides que ya sabemos y aplicadlosa una chica joven con esta enfermedad.  En cuanto a la AZATIOPRINA: Provoca sobre todo problemas hematológicos (citopenia) Puede inducir al desarrollo e neoplasias: al inmunodeprimir a estos pacientes estamos disminuyendo su defensa de corrección de errores en la síntesis de ADN. POBLACIONES ESPECIALES En este apartado hablaremos sobre una serie de pacientes que, por sus circunstancias, debemos tratar de forma diferente si se les presenta una HAI. CIRROSIS HEPÁTICA Cuidado con la citopenia. En la cirrosis hay hiperesplenismo y de por sí hay citopenia (así que cuidado con la AZA). Estudio de la TPMT antes de administrar AZA. La determinación de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) nos permite pautar la dosis inicial individualizada de azatioprina (AZA). Tema 21 11 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Si el paciente no tiene esta enzima, hay riesgo de toxicidad (la TPMT es la enzima que metaboliza la AZA). Por otro lado, una dosis superior a 150 mg/kg de peso puede generar toxicidad. GESTANTES Prematuridad y abortos espontáneos, sin embargo, esta hepatitis y el tratamiento no son contraindicaciones absolutas para un embarazo. AZA es un fármaco de categoría D: es decir, causa teóricamente teratogenicidad. Por tanto, se recomienda mantener la dosis más baja posible, pero no la retirada (porque, aunque el embarazo disminuye las enfermedades autoinmune, puede aparecer tras el parto. Aunque ponga que es teratógena, en realidad es muy segura): reducir, pero no retirar. Posible exacerbación de la HAI (hepatitis autoinmune) tras el parto (esto sí es más típico) ACTIVIDAD BAJA DE LA TPMT (tiopurinmetiltransferasa) Debemos determinarla si hay citopenia previa o si las dosis de AZA son superiores a 150 mg/día. RECAÍDA TRAS RETIRAR EL TRATAMIENTO Son signos de recaída…  Elevación de transaminasas > x3 LSN.  Gammaglobulinas > 2 g/l.  Reaparición de hepatitis de la interfase (lo vemos al hacer una biopsia por duda o sospecha de otra cosa) Encontramos un 70% de recaídas a los 3 años, por lo que para evitarla se necesita realizar un tratamiento de mantenimiento. Suele darse en pacientes que dejan el tratamiento porque se encuentran bien, y cuando recaen lo hacen con las mismas características que la primera manifestaciónde la enfermedad. En caso de que aparezca la recaída, primero tendremos que reinducir la respuesta: para ello normalmente se utiliza AZA a 2 mg/kg/día. El profesor dice que él raramente retira el tratamiento por la alta tasa de recaídas. ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS En caso de que nuestro paciente no responda o no tolere la azatioprina, administraremos estas opciones y están ordenadas según la orden de preferencia:  6-Mercaptopurina: 1-1,5 mg/kg/día si intolerancia a AZA (metabolito de la AZA). Esta es la primera elección en caso de sustitución terapéutica.  Mofetil-micofenolato (está fuera de ficha técnica, es decir: necesitamos autorización. Sin embargo, suele usarse utilizando la ‘’indicación off-label’’).  Ciclosporina A: se usa menos.  Tacrolimus Tema 21 12 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA ¿CUÁNDO REALIZAMOS TRASPLANTE HEPÁTICO? El trasplante hepático por HAI supone un 4-6% de las indicaciones en España. Este se realiza cuando haya: Mala función hepática o complicaciones mayores Casos de insuficiencia hepática fulminante (código 0). Recurrencia de la HAI tras tratamiento hasta el 40% a los 5 años. A veces, tras el trasplante aparece HAI en el nuevo hígado (aunque realmente no es “auto” porque el hígado no es tuyo, pero vamos, lo importante es que puede reaparecer la enfermedad) COLANGITIS BILIAR PRIMARIA Hasta hace 4-5 años se llamaba cirrosis biliar primaria, pero la cirrosis en realidad es el estadio final de este proceso, por eso se cambió el nombre. 21.8. INTRODUCCIÓN Es de etiología desconocida, afecta principalmente a mujeres de edad media (un poco mayores que las afectadas por HAI, entre 40-50 años). Cursa con: Inflamación, colestasis y destrucción progresiva de los conductillos biliares. (Diferencia importante con la HAI, que afectaba a los hepatocitos) Serología positiva a antimitocondriales (AMT +) con histología típica. IMPORTANTE EPIDEMIOLOGÍA Presenta una incidencia de 10-20 casos por cada 1.000.000 habitantes (o sea, que no es muy frecuente, pero se ve) y variabilidad geográfica. También aparece agregación familiar, aunque no está claro que sea hereditario. Esto quiere decir que cuando en una familia aparece un caso, es probable que existan más, pero no está claro hoy en día que sea hereditario. 21.9. ANATOMÍA PATOLÓGICA La lesión hepática fundamental es la LESIÓN HEPÁTICA FLORIDA, que consiste en: Inflamación por células mononucleadas Destrucción de los conductos biliares intermedios (a diferencia de la HAI, que afecta al hepatocito), lo cual da lugar a colangitis destructiva no supurativa (no hay polimorfonucleares, solo mononucleares) Los conductos biliares afectados están rodeados por infiltrado de linfocitos, células plasmáticas y a veces por granuloma epitelioide no caseificante. DIFERENCIA:  La hepatitis autoinmune  afecta al hepatocito.  La colangitis biliar primaria  afecta a los conductillos hepáticos. Tema 21 13 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA ESTADIOS La AP nos permite establecer los diferentes estadios de la enfermedad: conforme va avanzando, se produce la pérdida progresiva de los conductillos biliares… La biopsia no siempre se hace. o I: Lesión portal o II: Lesión periportal o III: Fibrosis septal en puentes. o IV: Cirrosis  último estadio: cirrosis biliar primaria Se ve fatal, pero bueno, se supone que la zona dentro del círculo es la lesión portal. 21.10. ETIOPATOGENIA La CBP es de etiología desconocida, aunque se sospecha que puede ser autoinmune; debido a la agregación familiar, a que se presenta junto con otros procesos autoinmunes concomitantes y a su posible predisposición genética/HLA. La patogenia de la enfermedad tampoco se conoce al completo, sin embargo, la sospecha es la siguiente: Existen linfocitos T citotóxicos que actúan contra Ag no caracterizados claramente de la membrana de las células ductales, que son similares a los de la membrana interna de la mitocondria (al complejo de la piruvato- quinasa): Por ello, los anticuerpos que aparecen son los AMT. Es decir, en la membrana de las células ductales hay unos Ag que son muy parecidos a los deese complejo enzimático que está en la membrana interna de la mitocondria, por eso se producen anticuerpos antimitocondriales. Tema 21 14 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Del mismo modo, podrían existir linfocitos T supresores deficientes. Esto haría que los linfocitos T citotóxicos, que no están suprimidos por unos linfocitos T eficientes, luchasen contra la membrana de los conductillos (explicado en el guion anterior). En resumen, toda esta cascada va a dañar a los ductus IMPORTANTE: la enfermedad comienza con el daño en los ductus. Esto además es una diferencia fundamental con la HAI, en la que el daño se producía en los hepatocitos. No hay fotos donde se vea claro, así que os dejo este recuadro y dibujo de Flash, que como ellos dicen tiene mucho rigor científico. Los Ac van contra las mitocondrias sobre todo a nivel del canalículo biliar. Aquí os dejo una imagen de este proceso bioquímico, que no hay que saberla. Tema 21 15 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 21.11. CLÍNICA Es asintomática en el 60% de las ocasiones, en cuyo caso solo encontraríamos AMA +. Se da en mujeres (90%) a los 40-60 años. Inciso que considero bastante necesario: en la página 4, cuando nombra los anticuerpos atípicos, poneque las siglas ‘’AMA’’ se refieren a ‘’anticuerpos antimitocondriales’’. Pero en esta parte del tema, en la página 13 (justo al empezar la introducción), nos habla de ‘’AMT’’, que también son las siglas de ‘’anticuerpos antimitocondriales’’. Por tanto: AMT = AMA Clínicamente, encontramos:  Prurito, por la incapacidad de eliminar alguna sustancia pruritógena (p.ej., la bilirrubina). Porque al estar afectados los conductillos la bilis circula mucho peor.  Ictericia, también por la bilirrubina elevada y aparece en casos avanzados.  Melanodermia: piel oscura ‘’sin haber ido a la playa’’.  Xantomas y xantelasmas, por alteración en el metabolismo de los lípidos  Hepatomegalia-esplenomegalia  Esteatorrea-osteoporosis por colestasis: por el déficit en la secreción biliar  Síntomas derivados de la cirrosis (recordemos a Homer Simpson) Nos puede llegar un paciente completamente asintomático con simplemente alteraciones analíticas, o bien un paciente con una cirrosis de urgencia. 21.12. LABORATORIO En las pruebas de laboratorio encontraremos:  Fosfatasa alcalina elevada (FA), es lo más determinante.  Gammaglutamiltransferasa elevada  Bilirrubina normal inicialmente: ¡¡OJO!! El AUMENTO de sus niveles indica un avance de la enfermedad y que esta será problemática.  Lípidos elevados, no son predisponentes para patología cardiovascular, ya que no se eleva el LDL,sino el HDL (por tanto, no tenemos que obcecarnos en bajarlos).  IgG y, sobre todo, IgM elevados. (En la HAI se elevaban más las IgG).  Anticuerpos antimitocondriales tipo M2 (Ac AMT M2): muy típico de la CBP. A veces puede haber ANA +: patrón de anillo nuclear y de punteado nuclear múltiple Como ya hemos visto, los ANA+ son más típicos en la HAI que en la CBP, pero hay dos subtipos de ANA que sí se dan con más frecuencia en la CBP y son los ANA Sp100 y gp210. Tema 21 16 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA La FA elevada aislada es típica en ciertas situaciones (como por ejemplo, mujeres mayores); pero cuando se asocia a gammaglutamiltransferasa, es signo de CBP. La IgM elevada unido a AMT M2, es signo de CBP (colangitis biliar hepática). Por tanto, atentos a niveles elevados de:  FA + Gammaglutamiltransferasa  IgM + AMT M2 21.13. ENFERMEDADES ASOCIADAS Solo leído, hay que tenerlas en cuenta porque pueden aparecer en un 70-80% de los casos. Síndrome de Sjögren: 70% Enfermedades reumáticas y sistemáticas: o Artritis reumatoide, dermatopolimiositis, LES, esclerodermia… Alteraciones tiroideas o Tiroiditis, Graves… Otras enfermedades autoinmunes: o PTI, colitis ulcerosa, celiaquía… Otras: o Insuficiencia pancreática, cálculos biliares… 21.14. DIAGNÓSTICO Las guías europeas indican que el diagnóstico debe realizarse de la siguiente manera (mi consejo esque os fijéis en el esquema, que es más visual y tiene menos palabrería para decir lo mismo): 1. FA elevada y AMA+* o ANA** sp100+ o gp210+; es diagnóstico de CBP. En este caso no hace falta hacer biopsia porque ya está establecido el diagnóstico. IMPORTANTE 2. FA elevada aislada SIN los anticuerpos anteriormente mencionados: debemos biopsiar para realizar el diagnóstico y descartar comorbilidades. 3. FA normal con los anticuerpos anteriormente mencionados positivos: realizar seguimiento cada 2-3 años, y mientras no suba la FA, no tenemos por qué poner tratamiento. Mucha gente tiene esos anticuerpos positivos y nunca desarrollan la enfermedad, sin embargo 1/6 sí; por lo que lo razonable es seguirlos y actuar en función de los resultados. *Para hablar de AMA positivos, debe haber un título al menos superior a 1:40. **ANA antiSp-100 y antiGP210 son ANA específicos para colangitis biliar primaria. Tema 21 17 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA ESTOS CRITERIOS SON TENIENDO EN CUENTA QUE SIEMPRE TENEMOS SOSPECHA CLÍNICA (es decir, FA elevada + AMA positivos + sospecha clínica; o FA elevada + ANA negativos + sospecha clínica….) Hablaremos de colestasis crónica cuando encontremos GGT y FA elevados. Por otro lado, debemos diferenciar la CBP con AMA negativo con histología compatible y ANA positivo; que también se dan en colangitis autoinmune, síndrome de solapamiento… También conviene descartar otras causas de obstrucción biliar con pruebas complementarias (ECO, colangioRMN…) no vaya a ser que lo que le pase es que tiene una piedra en el colédoco y metamos la gamba. Se puede hacer también una biopsia hepática a ver si es compatible; no es imprescindible, pero también nos indica el grado de afectación. 21.15. RIESGO DE PROGRESIÓN TOCHO: La evolución inicial lenta pero progresiva, pero se acelera en fases finales. El mejor índice pronóstico para ver si el proceso va mal es la bilirrubina, ya que si se comienza a elevar es que no está funcionando el tratamiento. La siguiente tabla la ha leído por encima: Tema 21 18 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 21.16. TRATAMIENTO PREGUNTA SEGURO DE EXAMEN IMPORTANTE  ÁCIDO URSODESOXICÓLICO. Es el tratamiento de primer escalón, de primera línea (este fármaco viene derivado de las sales biliares de los osos; idea de la medicina tradicional china; os dejo la fotico para que os acordéis). Se administra en dosis de 15 mg/kg/día (si ponemos menos dosis no hay efecto, y si ponemos más o intoxicamos al paciente o simplemente no aumenta el efecto), con lo que se consigue:  Mejorar la bioquímica hepática.  Impedir progresión histológica.  Alargar la supervivencia.  Mejora el prurito Esta dosis se da de por vida a los pacientes diagnosticados y con eso el 90% va favorablemente. Y se pone tanto si está en fases iniciales de la enfermedad como si ya tiene cirrosis.  El ÁCIDO OBETICÓLICO está en segundo escalón. Es un fármaco nuevo, que se AÑADE al anterior cuando no mejoran los parámetros bioquímicos (fosfatasa, bilirrubina…) tras un año de tratamiento con el ácido ursodesoxicólico.  Los fibratos se usan cuando ninguno de los tratamientos anteriores funciona (es una ‘’medida desesperada’’). No se pone porque el colesterol esté alto, sino porque otros de sus efectos mejoran por ejemplo el prurito (el ácido urodesoxicólico provoca prurito, con este fármaco lo evitamos). Losfibratos no están aprobados por la EMA para el tto de esta enfermedad.  Budesonida (corticoide). Los fibratos y la Budesonida son ya medidas “desesperadas”. Se recurre a ellos en casos refractarios al Ac. Ursodesoxicólico y obeticólico. Estos, además, aún no están aceptados como indicación por las agencias europeas; entonces, los ponemos, pero como último recurso. Colchicina Estos los ha añadido el profesor en la diapositiva, pero dice que realmente Metotrexato no se utilizan. Se han utilizado en algún ensayo clínico pero ya. Tamoxifeno Entonces, importante quedarnos con que: están aceptados como primera y segunda línea de tratamiento, respectivamente, el ácido ursodesoxicólico (1º) y al ácido obeticólico (2º). EXAMEN (y MIR) TRATAMIENTO DEL PRURITO Muchas veces este picor es invalidante y puede llegar a ser causa de trasplante. Se usan en cascada: Colestiramina o colestipol: 4-16 g/día (más frecuente) Rifampicina: 5-10 mg/kg/dia. Da ‘’miedo’’ ponerla porque provoca hepatopatía. Tema 21 19 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Naltraxona: 50 mg/día Fenobarbital: 50-100 mg/día Sertralina: 75-100 mg/día Diálisis de albúmina: MARS. Como último recurso, y muchas veces como puente (en espera) a un trasplante. TRATAMIENTO DE LA MALABSORCIÓN Recordad que, como efecto de la alteración en la secreción biliar, se produce malabsorción de ciertos productos grasos; por lo que debemos administrar: Vitaminas liposolubles (K, E, D, A). Ojo de darlos de por vida o pasarse, porque no se eliminan en orina (son liposolubles) y hay riesgo de acúmulo e intoxicación (lo mismo con las modas detomarse las vitaminas porque son antioxidantes) Suplementos de calcio y bifosfonatos (sobre todo en mujeres con riesgo de osteoporosis) Triglicéridos de cadena media: MCT TRASPLANTE HEPÁTICO Debería considerarse en casos de CBP avanzada con fallo de la función hepática. Como último recurso, cuando todo lo demás ya ha fallado. A continuación, un esquema del manejo de la CBP; os lo dejo porque lo ha leído. Tema 21 20  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 21.17. SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO/OVERLAP A veces, la HAI y la CBP se confunden e, incluso evolucionan entre sí (o sea, un paciente diagnosticado con CBP después de unos años desarrolla características de HAI; y al revés también puede pasar). Lo importante de esto es que complica el tratamiento porque si solo hay CBP se pone ácido ursodesoxicólico y ya está, pero si ahora brota también la HAI pues hay que añadirle los corticoides… Entonces, para diagnosticar el síndrome de solapamiento se siguen los criterios de París, según los cuales deben cumplirse al menos 2 en cada enfermedad: Para la CBP: Aumento al menos de 2x de FA o 5x de GGT Positividad de AMA Histología compatible con daño biliar Para la HAI: Aumento de GPT al menos 5x Aumento de al menos 2x IgG o presencia de AML Presencia de necrosis piecemeal linfocítica periportal o periseptal Es decir, que, si tenías diagnóstico de HAI, para que se considere síndrome de solapamiento tienes que cumplir 2 de los 3 criterios anteriores para la CBP. Y si tienes diagnóstico de CBP, lo mismo, hay que cumplir al menos 2 de los 3 criterios para la HAI. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA (CEP) Es una enfermedad hepática colestásica crónica, de etiología no filiada. Se producen fenómenos inflamatorios y fibróticos que van a afectar a la vía biliar intra y extra hepática. Estos fenómenos inflamatorios periductales van a provocar una estenosis irregular del sistema ductal, con desarrollo final de cirrosis e hipertensión portal e insuficiencia hepatocelular. 21.18. GENERALIDADES Es más frecuente en varones (diferencia con los dos procesos anteriores), siendo la edad media al diagnóstico los 40 años. La prevalencia en España es de 3 casos por cada 1000000 de habitantes. Presenta una fuerte relación con la Enfermedad Intestinal Inflamatoria Crónica (EIIC): ¡¡IMPORTANTE!! El 40-80% pacientes con CEP presentan una EIIC asociada, y el 2-4% pacientes con colitis ulcerosa desarrollan CEP.Es decir, que también hay que hacerle dx de EEI, si no lo tenía hecho. Tema 21 21 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 21.19. DIAGNÓSTICO CRITERIOS CLÍNICOS  Astenia progresiva  Prurito Perfil típico: paciente joven con colangitis de repetición.  Ictericia  Colangitis de repetición (lo más frecuente) CRITERIOS ANALÍTICOS  Colestasis crónica, que se deduce a partir de la FA y la GGT elevadas  GOT, GPT –> movilización de transaminasas.  Autoanticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos (pANCA): no es patognomónico, pero ayuda al diagnóstico. CRITERIOS DE IMAGEN El diagnóstico lo establece hoy en día la colangio-resonancia magnética nuclear. Habrá una irregularidad difusa de la vía intra y extrahepática: Estenosis multifocales de corta longitud, alternando con zonas normales. Evaginaciones de aspecto irregular. MOSTRARÁ UN ASPECTO ARROSARIADO. CRITERIOS HISTOLÓGICOS Hoy en día el diagnostico se hace por colangio-resonancia, no es necesaria la biopsia; sin embargo, si la realizásemos observaríamos cómo los ductos están “espachurrados” por la fibrosis que hay a su alrededor. En otras palabas, encontraríamos: Fibrosis concéntrica periductal Infiltrado inflamatorio periductal Necrosis en sacabocados portal Proliferación de conductillos biliares, para compensar la fibrosis de los ductos. Tema 21 22 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 21.20. COMPLICACIONES Colestasis crónica: o Prurito o Malabsorción vitaminas liposolubles o Esteatorrea, por la malabsorción. Cirrosis y sus complicaciones Sepsis de origen biliar (de la colangitis a la sepsis va en 1 paso, es decir, rápido) por la colangitis de repetición. Estenosis dominantes del conducto biliar, eso puede causar complicaciones, y se puede dilatar. El mayor riesgo de esta enfermedad (aparte de que el paciente muera por una sepsis) es que debute con un colangiocarcinoma en la vía biliar afectada. Es muy difícil de preveer, y puede darse en pacientes que han estado estables durante años. 21.21. TRATAMIENTO TRATAMIENTO MÉDICO El tratamiento médico no tiene ninguna eficacia real (no ha sido demostrada su eficacia), pero en caso de pautarse, administraríamos: AUDC (ácido ursodesoxicólico): se administra porque no hay otra opción, ya que realmente no mejora la enfermedad sino sus síntomas. Da lugar a la disminución de la FA y a una mejoría sintomática (a excepción del prurito). Los anticonceptivos orales están contraindicados. TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES Debemos tratar… Colestasis crónica Sepsis biliar: antibiótico y/o CPRE Estenosis dominantes: se tratan mediante CPRE (dilatación más prótesis: entramos por la boca, llegamos a la ampolla de váter y dilatamos las estenosis mayores para que se dilaten los conductos; pudiendo colocar una prótesis que mantenga la dilatación). Colangiocarcinoma: realizaremos intervención quirúrgica, si el paciente cumple los requisitos. Tema 21 23 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TRASPLANTE HEPÁTICO Lo realizaremos en caso de… Cirrosis con complicaciones e HTPO Colangitis bacteriana: episodios recurrentes (4-5 episodios/año) Bilirrubina >6 mg Otras: prurito refractario a cualquier tratamiento. El prurito a veces es incapacitante para el paciente y aunque tenga los otros parámetros bien (como la fosfatasa), pero el tratamiento no consiga corregir el picor, se hace el trasplante. Tema 21 24