Tema 16 Hepatopatias por Farmacos y Toxinas PDF

Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 16 - HEPATOPATÍAS POR FÁRMACOS Y TOXINAS Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez 16.1. HEPATOPATÍAS TÓ...

Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 16 - HEPATOPATÍAS POR FÁRMACOS Y TOXINAS Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez 16.1. HEPATOPATÍAS TÓXICAS El hígado es el principal detoxificador del organismo, porque filtra toda la circulación portal. Los xenobióticos son sustancias ajenas que tienen actividad biológica, en una cantidad > 1.100. Las hepatotoxinas pueden ser: Hepatotoxinas intrínsecas: son dosis-dependientes (paracetamol, produce fallo hepático agudo). Hepatotoxinas idiosincráticas: susceptibilidad individual, no dosis dependiente. Con una sola pastilla que se tome el paciente puede provocarle un fallo hepático agudo. Cuidado con estos productos que venden como remedios naturales para enfermedades ya que no están almacenados en condiciones higiénicas, pueden estar parasitados por hongos, estropeados… ETIOPATOGENIA Mecanismos idiosincráticos: Producción de metabolitos reactivos en la fase I de transformación hepática CYP-450 dependiente:  El polimorfismo o ausencia de CYP inactivaría el compuesto original o la formación de metabolitos aberrantes.  Provoca radicales libres intracelulares que deplecionan el glutatión de las células, se unen a proteínas, lípidos o ácidos nucleicos o inducen peroxidación lipídica.  Aumento intracelular del calcio.  Liberación de mediadores inflamatorios (TNF-alfa). Comportamiento como neoantígenos provocando reacción inmunoalérgica (alergia a penicilina). Diagnóstico diferencial con las hepatotoxicidades. Fallo genético de los sistemas enzimáticos de detoxificación 1 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA (reacciones fase II), encargados de neutralizar los metabolitos reactivos. 2 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA FISIOPATOLOGÍA Se produce la muerte celular y hay una serie de fenómenos inflamatorios resultantes, que dan lugar a la existencia de una hepatitis aguda, que vaya acompañada con ictericia o no. Hay una inhibición de los mecanismos transportadores de bilis, que producen colestasis (tanto analítica como clínica). Alteración de la beta-oxidación microsomal, que llevan a esteatosis y esteatohepatitis. Pueden simular cualquier cuadro hepático, desde alteraciones asintomáticas hasta fulminantes. IMPORTANTE Generalmente, cada tóxico produce un tipo de lesión, pero a veces varía entre los pacientes:  Amoxicilina/clavulánico produce colestasis aguda (hepatitis colestásica).  AINEs pueden producir hepatitis tóxica.  Antituberculosos, antiepilépticos, antibióticos, metrotexate … Ha leído la tabla por encima 3 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA PRESENTACIONES CLÍNICAS 1. LESIÓN HEPATOCELULAR (CITOLÍTICA) AGUDA: Es la más frecuente. IMPORTANTE Similar a una hepatitis viral aguda. Elevación predominante de AST y ALT (menos de GGT y FA). Ictericia o no. Tipos inmunológicos: fiebre, signos de hipersensibilidad: exantema, eosinofilia, trombocitopenia. En la biopsia (no se suelen realizar) veríamos: necrosis de hepatocitos e infiltrado inflamatorio de predominio centrolobulillar. La zona centrolobulillar es donde hay mayor actividad CYP-450 y menor reserva de glutatión (defensor natural). 2. COLESTASIS AGUDA Interrupción de la secreción biliar en algún momento de su metabolismo. Puede cursar sin inflamación o necrosis significativa (“variante canalicular”): ictericia y prurito, con elevación de bilirrubina predominante pero escasa elevación de FA (a diferencia de la colangitis biliar primaria) y transaminasas. Puede cursar con afectación parenquimatosa con infiltrado inflamatorio portal y necrosis periportal  variante “hepatocanalicular”  mayor elevación de transaminasas. A veces, dolor y plenitud en el hipocondrio derecho, incluso fiebre y escalofríos, por lo que habrá que hacer diagnóstico diferencial con colangitis. Variante canalicular a la izquierda y hepatocanalicular a la derecha 4 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA INCIDENCIA Son muy difíciles los estudios epidemiológicos porque hay mucha hepatotoxicidad que no llega a la consulta ni se hace una analítica. Suponen de 1 de cada 600 o 3.500 ingresos hospitalarios:  3% ingresos por ictericia.  10% ingresos por hepatitis agudas ictéricas.  15-25% ingresos por insuficiencias hepáticas fulminantes. La prevalencia es variable según el fármaco:  1/100 isoniazida (muy frecuente) - 1/1.000.000 penicilinas.  Media: 1/10.000-1/100.000 exposiciones a fármacos.  Más frecuente: antibióticos, AINEs, antiepilépticos. DIAGNÓSTICO Hay que tener un elevado índice de sospecha, por lo que hay que hacer muy buena anamnesis (preguntar qué ha tomado en los últimos tres meses, pastillas de cualquier tipo). Cronología causa-efecto, de 1 semana a 3 meses  período ventana. La anamnesis es importante, hay que saber qué fármacos suelen causar estas hepatopatías y es importante descartar otras posibles causas. Es muy difícil determinar la relación entre el fármaco y el efecto hepatotóxico que produce. Descartar otras causas: virus, obstrucción biliar. Mejoría tras retirar el fármaco. Reexposición al agente sospechoso. Se hace en causas muy concretas en la unidad de alergias a medicamentos. Biopsia hepática  casos dudosos:  Necrosis centrolobulillar.  Esteatosis microvesicular.  Infiltrado eosinófilo, granulomas.  Destrucción de los ductos biliares. El anatomopatólogo no nos va a decir directamente que es debido a una toxicidad, sólo nos describe la lesión. 5 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TRATAMIENTO ¡Nunca debemos aconsejar este tipo de remedios naturales! Son productos que pueden producir hepatotoxicidad por su mala conservación (al aire libre) y posible exposición a microorganismos (hongos). No tenemos un arma adecuada y dirigida contra la hepatotoxicidad. Se pueden usar una serie de fármacos como: Retirada del agente tóxico. Fundamental N-acetil cisteína IV en casos de toxicidad por paracetamol. Penicilina-G en casos de Amanita Phalloides (seta tóxica). Resicolestiramina (si hay mucho picor) y vitaminas liposolubles. Ácido ursodesoxicólico: puede ayudar en las hepatopatías de tipo colestasis, aunque no tienen un tratamiento directo. Corticoides: solo en casos muy muy graves, en los que no funciona nada de lo anterior. PREVENCIÓN Hay que llevar a cabo una determinación protocolizada de las transaminasas en pacientes sometidos a metrotexate, antituberculosos (isoniazida), quimioterápicos. Los estudios de registro (estudios para demostrar si un fármaco es bueno o malo, sus efectos secundarios…) no evitan casos de hepatotoxicidad idiosincrásica. Hay fármacos que cuando llevan unos años en el mercado se retiran porque producen efectos adversos tales como hepatotoxicidad. PRONÓSTICO La gran mayoría evolucionan hacia la resolución. Un 25% pueden mantener elevación de transaminasas y que se mantenga la fibrosis y la ductopenia residual. Dependerá del grado de necrosis hepatocelular, sobre todo si hay también ictericia. La mortalidad en los casos fulminantes puede llegar al 90% (salvo en el caso del paracetamol porque nos ayuda la n-acetilcisteína). Pueden precisar trasplante hepático urgentemente (cuestión de horas). 6 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 16.2. HEPATOPATÍAS ALCOHÓLICAS ESTUDIO NEW ENGLAND Hay un estudio que pone de manifiesto que los hombres que incrementaron su consumo de alcohol en cantidades moderadas durante un tiempo prolongado y vigilado, disminuyeron el riesgo de infarto de miocardio. ¿Beber o no beber? MITOS Y REALIDADES Hay muchos mitos y realidades con respecto al alcohol: Muchas personas que padecen enfermedades del hígado no son alcohólicas (virus y autoinmunes, por ejemplo). Los que no beben alcohol pueden padecer enfermedades del hígado. Hasta los bebedores sociales corren peligro de enfermedades hepáticas. No emborracharse no evita la enfermedad  el consumo continuado hace el daño hepático. Emborracharse no implica hepatopatía. “Binge drinking”. FACTORES DE ENFERMEDAD HEPÁTICA ALCOHÓLICA ¡IMPORTANTE! La enfermedad hepática por alcohol depende de 3 factores: 1. CANTIDAD DE ALCOHOL INGERIDA La cantidad de alcohol ingerida se determina usando los gramos de alcohol: Grados x 0,8 x volumen ingerido en dl Ejemplo: 12º x 0,8 x 100 dl = 96 gramos de alcohol ingerido. Se considera límite: - Más de 40g/día en mujeres (medio litro). - Más de 60g/día en varones (1 litro). Durante un tiempo considerado 7 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA En España: el 10% de los habitantes toma más de 80 gramos de alcohol diarios. Esta forma de calcular los gramos de alcohol se ha sustituido, en los últimos años, por el concepto de Unidad de Bebida Estándar (UBE). En España una unidad de bebida es igual a 10 gramos de etanol puro. Necesitamos saber qué bebe para calcularlo. Un hígado sano puede neutralizar una unidad de bebida cada hora y cuarto-hora y media. 2. TIEMPO DE INGESTA. El tiempo de ingesta se relaciona con el consumo en cantidades de riesgo durante más de 5 años (12-30% cirrosis). El consumo excesivo agudo produce intoxicación etílica, incluso fallo hepático fulminante. 3. SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL. Cada persona metaboliza el alcohol de una forma diferente. Se relaciona con: - Las lesiones son mayores en mujeres. Estas suelen ocultar con más frecuencia que consumen alcohol, sobre todo en zonas rurales. - Ingesta de alcohol fuera de las comidas. - Más de un tipo de bebida parece favorecer el daño hepático (las mezclas de diferentes alcoholes). - Existencia de enfermedades hepáticas concomitantes: hepatitis virales, metabólicas, etc. Las lesiones hepáticas por alcohol son:  Progresivas en el tiempo.  Silentes: sin clínica aparente.  Sintomáticas en lesiones muy avanzadas. 8 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA FISIOPATOLOGÍA Cuando el alcohol entra en el hígado, se puede metabolizar por 3 vías (que convergen en la conversión de acetaldehído y la síntesis de acetato): 1. Vía de la alcohol-deshidrogenasa, que es la más importante y que conlleva un aumento de la NADH. 2. Sistema de oxidación microsomal: es una ruta menor que va a producir NADP. 3. Vía de la catalasa-peroximal, que se da en situaciones extremas y que produce agua. Estas 3 vías van a hacer que el etanol se convierta en acetalaldehído con una desproporción NAD- NADH. El acetalaldehído por la aldehído deshidrogenasa pasa a acetato y se oxida en tejidos periféricos. El desequilibrio redox produce mucho daño hepático. La acción tóxica del acetaldehído se debe a que se produce la activación de las células estrelladas del espacio de Disse, que lleva a una síntesis de colágeno, fibrosis y formación de nódulos de regeneración cirrosis. Desproporción NAD-NADH (desequilibrio redox):  Alteración del metabolismo de lípidos, hidratos de carbono y proteínas.  Estrés oxidativo por producción de radicales libres:  Depleción de los sistemas antioxidantes del hepatocito: vitamina A, E y glutatión (no dar antioxidantes naturales).  Aumento de la peroxidación lipídica.  Liberación de citoquinas por las Kupffer y los hepatocitos, proinflamatorias y fibrogénicas.  Inflamación en el hígado  fibrosis  cirrosis. INCIDENCIA Necropsias: del 50 al 70% de las cirrosis dan lugar a alcohólicos crónicos. Incidencia difícil de determinar porque los pacientes mienten sobre su consumo de alcohol. Existe una correlación lineal entre el consumo de alcohol per cápita y la mortalidad por cirrosis. En España la mortalidad por cirrosis: o 28,9 por 100.000 varones. o 11,9 por 100.000 mujeres. 9 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA LESIONES HEPÁTICAS Son lesiones que van evolucionando con el tiempo. 1. ESTEATOSIS HEPÁTICA ETÍLICA Acúmulo de lípidos en vacuolas en el citoplasma de los hepatocitos. No da síntomas. El paciente no consulta por este problema. No alteraciones analíticas (aumento leve GGT). Ecografía abdominal: hígado brillante. Es plenamente reversible al dejar de beber alcohol. 2. HEPATITIS ALCOHÓLICA Ingesta prolongada (más de 5 años). Presenta síntomas. Hay alteraciones analíticas. Se afecta la función hepática. Puede curarse si se deja de beber, pero no siempre ocurre. En cuanto a la histología de esta fase, se observan:  Áreas de necrosis celular, con un infiltrado inflamatorio de PMN, centrolobulillar.  Hepatocitos grandes con citoplasma claro, repletos de material homogéneo acidófilo hialina alcohólica o cuerpos de Mallory: fibrillas de naturaleza proteica.  Puede asociarse a esteatosis, fibrosis o cirrosis. La clínica puede ser asintomática o ser fulminante con insuficiencia hepatocelular.  Suele suceder a mayor ingesta de alcohol.  Astenia, anorexia, náuseas, vómitos, dolor en hipocondrio derecho, ictericia y fiebre.  Hay que detectar estigmas de hepatopatía crónica. 10 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA En cuanto a la analítica, se observa:  Transaminasas elevadas por encima de 300 UI/l (AST/ALT >1,5). No suben mucho  Elevación de GGT. Porque el alcohol es un inductor enzimático.  Colestasis que produce elevación de bilirrubina y FA.  Anemia macrocítica.  Trombopenia y leucocitosis (nos puede hacer sospechar de cuadro viral).  Diagnóstico diferencial con cuadros de abdomen agudo: colecistitis, colangitis y absceso hepático. Empleamos la ecografía. 3. CIRROSIS ETÍLICA HEPÁTICA: Ingesta aún más prolongada (5-10 años, dependiendo de la susceptibilidad individual y las comorbilidades). Presenta síntomas de fases más avanzadas. Hay alteraciones analíticas. Se afecta la función hepática de forma grave. El daño en el hígado es irreversible. Aunque deje de beber, el paciente no se cura. Puede terminar en cáncer de hígado y muerte. Se caracteriza por la presencia de nódulos de regeneración rodeados de tejido fibroso. Inicialmente son micronódulos que van aumentando de tamaño. Lo de micro o macronadoular es académico, normalmente nos los encontramos de forma mixta. SÍNTOMAS Fases iniciales: asintomáticos. Síntomas de enfermedad general: cansancio, falta de apetito, dolor abdominal, ictericia, etc. Complicaciones severas de la cirrosis: hemorragia digestiva por varices gastroesofágicas, ascitis, encefalopatía y muerte. Entre el 5 y el 15% desarrollan hepatocarcinoma. 11 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA DIAGNÓSTICO Fases iniciales: historia clínica (poner objetivamente cuánto bebe, muchos lo ocultan ya que es un estigma social, sobre todo en mujeres) y anamnesis. La historia clínica es muy importante. Alteraciones en los análisis: GGT (enzima que se índice fácilmente por alcohol o fármacos), AST (más elevada que la ALT), ALT, VCM. Transferrina deficiente en carbohidratos en sangre (D-sialotransferrina): elevadas en sangre es orientativo. Debemos insistir en que nos sean sincero respecto al consumo de alcohol. Etil-glucorónido elevado en orina: metabolito del etanol. Ecografía abdominal: nos aporta la sospecha por imagen (fijarnos si está brillante y así, pero no nos da el diagnóstico). Biopsia hepática (se hace muy pocas veces): diagnóstico de certeza, ya que habrá que descartar que tenga un virus C o, por ejemplo, una hepatitis autoinmune. Para diagnóstico de cirrosis es raro que se utilice la biopsia. Fibroscan: se usa para ver el grado de daño hepático en el alcohol (no nos dice la causa). - F4 obliga a hacer seguimiento semestral en el paciente: consulta clínica, analítica y ecografía para ver si hay hepatocarcinoma. - F3 no te obliga a eso y si es normal o no hay daño hepático hay que dar alta. - Zona gris no está definida intuimos que está entre F0 y F3. Todo esto de F4, F3… no lo ha dicho pero lo dejo para que le echéis un vistazo. Lo que sí ha dicho es lo de 12,5… Es la medida de la rigidez hepática. - Si es 12,5  F4: cirrosis. Si se asocian otras enfermedades, inflamación o el consumo de alcohol es activo, podemos obtener valores altos en el fibroscan, de manera que es necesario realizar esta prueba en una situación de no ingesta de alcohol ni otros factores que puedan influir en su resultado. TRATAMIENTO Abandono del consumo de alcohol es lo primero y lo más importante. Si un paciente pregunta que si puede beber alcohol siempre decir que no, sino puede interpretar que sí puede beberlo. 12 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Tratamiento de apoyo (psicólogos, psiquiatras, familiares, centros de desintoxicación, etc.). Mejorar la nutrición. Suelen ser pacientes desnutridos porque se gastan el dinero en alcohol. Prevenir el síndrome de abstinencia. Importante porque pueden ponerse muy mal, agresivos, etc. Prevenirlo desde el primer día. Tienen que estar sin beber mínimo 6 meses para corroborar que se pueden adherir bien al cambio que supone un futuro trasplante si lo necesitasen. Tratamiento de la cirrosis hepática. Trasplante hepático: es el último recurso y el que cura la enfermedad. TRABAJO NEW ENGLAND: Se han estudiado muchos fármacos para resolver la hepatitis alcohólica aguda pero sólo se ha encontrado que los corticoides reducen la inflamación y mejoran la supervivencia. Para saber cuándo tenemos que administrarlos tenemos que tener en cuenta el índice de Maddrey. Índice de Maddrey: 4,6 x tiempo de protrombina (segundos) + bilirrubina total (mg/dl) >32. Cuando este índice >32 puntos, hay que poner corticoides en la hepatitis alcohólica aguda. Pero si es