Tema 11.pdf

TEMA 11 Variacions Cromosòmiques Estructurals I Variacions cromosòmiques estructurals vs numèriques - Variacions cromosòmiques estructurals desequilibrades Delecions Tipus Origen Conseqüències genètiques i citogenètiques Delecions en cromosomes human...

TEMA 11 Variacions Cromosòmiques Estructurals I Variacions cromosòmiques estructurals vs numèriques - Variacions cromosòmiques estructurals desequilibrades Delecions Tipus Origen Conseqüències genètiques i citogenètiques Delecions en cromosomes humans Anells cromosòmics Duplicacions Tipus Origen Conseqüències genètiques i citogenètiques Duplicacions en cromosomes humans Isocromosomes Síndromes de microdelecions i duplicacions  Variació o mutació cromosòmica La mutació cromosòmica sol afectar a més d’un gen, produint Procés de canvi en el material diversos efectes: hereditari, espontani o artificial, presència de gens extra conseqüència de la reordenació de parts cromosòmiques o de la pèrdua o pèrdua de gens guany de material genètic trencament de gens canvi de posició dels gens Brooker, Genetics: Analysis and Principles  Alteracions en el cariotip humà (Citogenètica Clínica) Alteracions citogenètiques en: 1% nascuts vius 2% gestacions de dones > 35 anys > 50% avortaments espontanis en dones ˂ 35 anys > 70% avortaments espontanis en dones > 35 anys Grande (2012)  Variacions cromosòmiques La seua detecció depèn de la tècnica utilitzada - Mètodes Citogenètics: Bandeig GC, FISH, etc. - Mètodes Moleculars: Arrays-CGH, Seqüenciació Alteracions produïdes per mecanismes cromosòmics: trencaments, segregació incorrecta, etc. Somàtiques vs germinals - Somàtiques: sols en algunes cèl·lules (mosaics, càncer) - Germinals: en totes les cèl·lules a causa de gàmetes amb alteracions  Tipus de variacions cromosòmiques Canvi estructural Canvi numèric Provoca una alteració en provoca un canvi en el nombre l’estructura d’un o més total de cromosomes de la cromosomes cèl·lula Dutta et al. (2013) Ponnuraj. (2011) Translocació entre el cromosoma 18 i el 22 Trisomia del cromosoma 21 (Síndrome de Down) Variacions cromosòmiques estructurals: Reordenació de la disposició lineal dels gens sobre els cromosomes Poden implicar a un o diversos cromosomes Poden provocar pèrdua/guany d’informació (desequilibrades) o sols variar la seua localització física (equilibrades) En general suposen trencaments de cromosomes i reunió incorrecta dels extrems En humans són menys freqüents que les numèriques (1/375 nv) i poden ser induïdes per infeccions víriques, radiacions i productes químics Klug et al., Concepts of Genetics Variacions estructurals i Càncer Adaptada de Macintyre et al. (2016)  Variacions estructurals no equilibrades Impliquen pèrdua o guany de material genètic Delecions i Duplicacions Brooker, Genetics: Analysis and Principles En general tenen un efecte fenotípic en el portador Delecions o duplicacions de segments de DNA de entre pocs cents de parells de bases i diversos milions de parells de bases s'inclouen en el que col·lectivament es coneix com variació en el nombre de còpies o CNVs (Copy Number Variants) Les CNVs es troben àmpliament distribuïdes en el genoma. Comprenen variants estructurals: Amb efectes patològics (morat) Pròpies de la variació fenotípica normal (roig) Implicades en la variació fenotípica normal però que també s’han associat a malalties (blau) Wain et al. (2009)  DELECIÓ Reordenació cromosòmica en la que es perd un segment del cromosoma Pot produir-se per: ruptura cromosòmica entrecreuament desigual inversions /translocacions en progenitors Tot fragment sense centròmer es perd Provoca la formació de llaços durant la sinapsi Klug et al., Concepts of Genetics Conseqüències genètiques Depenen de la quantitat i importància del material perdut Es distingeixen de les mutacions gèniques perquè: - mai no es produeix una retromutació - mai no es produeix recombinació en la zona delecionada Són letals en homozigosi En heterozigosi causen fenotips anòmals Pacient amb falta de coordinació motora i retràs mental Deleció 6q26-qter De Cinque et al. (2017) Fan que les mutacions recessives presenten pseudo-dominància, el que pot donar informació sobre la localització de gens PSEUDO-DOMINÀNCIA: un al·lel recessiu es comporta com dominant perquè en el cromosoma homòleg falta la zona corresponent al gen en qüestió Aplicació en l'anàlisi genètica - Localització cromosòmica d’un gen Pierce, Genetics: A conceptual approach Pseudo-dominància  Griffiths et al., An Introduction to Genetic Analysis Localització de gens en regions cromosòmiques concretes, mitjançant l’estudi de la pseudo-dominància en mosques de Drosophila heterozigotes amb cromosomes normals i delecionats. Les barres roges indiquen la longitud dels segments que falten en 13 delecions distintes. S’expressen tots els al·lels recessius localitzats en la regió que cobreix la deleció.  Delecions en humans - NOMENCLATURA ex.: 46, XY, del (5p) (5p15.2-ter) Detecció: Cariotip convencional (1/7000 nv), FISH o array-CGH La gravetat dels fenotips depèn de la grandària de la deleció, del nombre de gens implicats i de les seues funcions Normalment són successos de novo: els portadors són incapaços de transmetre-les - letals en homozigosi - altament detrimentals en heterozigosi HAPLOINSUFICIÈNCIA: incapacitat de la còpia única del material genètic per a dur a cap les funcions que normalment efectuen dues còpies, donant fenotips alterats Griffiths et al., An Introduction to Genetic Analysis  del (5p): Síndrome de cri du chat (maullit de gat) Incidència 1:15.000 a 1:50.000 nascuts vius Retràs en el desenvolupament intrauterí Baix pes al naixement Plor característic per malformació de la laringe Hipotonia Microcefàlia Hipertelorisme ocular Retràs mental Relacionats amb el El 90% dels afectats no sobrepassen el 1er any desenvolupament cerebral La majoria són casos esporàdics, però del 10 al 15% són casos familiars (algun dels pares és portador d’una translocació) Cerruti Mainardi (2006) Cerruti Mainardi (2006)  Elmakky et al. (2014) Translocació der(5)t(5;15)(p15.3;q11.1-2) amb microdeleció en 5p15.33e32 - Plor de gat - Retràs en parlar - Microcefàlia - Retràs en el creixement - Característiques facials dismòrfiques A. Bandes G B. FISH amb sondes subtelomèriques del crom. 5 C. Array CGH Elmakky et al. (2014)  Anells cromosòmics (r) - NOMENCLATURA ex.: 46, X, r (X) Són molt poc freqüents, però s’han descrit per a tots els cromosomes humans Una de les causes de la seua formació és el trencament dels dos extrems del cromosoma Guilherme et al. (2011)  La presència d'anells cromosòmics sovint genera problemes durant la divisió cel·lular que provoquen mosaïcisme i retràs en el desenvolupament a) Absència d’intercanvi entre cromàtides germanes b) Nº imparell d’intercanvis entre Cromosoma Delecions i cromàtides germanes dicèntric duplicacions c) Nº parell d’intercanvis entre cromàtides germanes Monosomia Cromosomes desequilibrats Cromosomes Pristyazhnyuk and Menzorov (2018) entrellaçats Guilherme et al. (2011)  DUPLICACIÓ Reordenació cromosòmica en la que part d’un cromosoma està present dues o més vegades Poden sorgir per: - entrecreuament desigual - error en la replicació abans de la meiosi - inversions /translocacions en els progenitors Klug et al., Concepts of Genetics Segons la posició i l’orientació de la regió duplicada: A B C D E F G H ------- Ordenació normal ABCDEFDEFGH ------- Duplicació en Tàndem ABCDEFFEDGH ------- Duplicació invertida ABCDEFGDEFH ------- Duplicació desplaçada Conseqüències evolutives Font de variabilitat genètica (nous gens). Pierce, Genetics: A conceptual approach Els gens de les globines humanes constitueixen una família multigènica que ha evolucionat a partir de duplicacions gèniques successives Conseqüències genètiques Depenen de la grandària i el contingut Formació de llaços en heterozigots estructurals llaç de duplicació Anomalies en la meiosi: ponts anafàsics amb trencament del cromosoma Tant en homozigosi com en heterozigosi produeixen alteracions del fenotip i/o de les freqüències fenotípiques per redundància gènica  wt Bar Les mutacions Bar es produeixen per entrecrueuament desigual  Mutació Bar en Drosophila melanogaster Efectes de posició/context gènic: la severitat del fenotip dels al·lels Bar depèn de la posició cis/trans de les seues unitats repetides, no del nombre d’unitats repetides Pierce, Genetics: A conceptual approach  Duplicacions en humans - NOMENCLATURA ex.: 46, XX dup (17p) Detecció: Cariotip convencional, FISH o array-CGH El seu efecte fenotípic sol ser menys sever que el de les delecions S’han descrit moltes, però estan poc estudiades En els cromosomes 1, 9 i 16 s’han descrit duplicacions de regions heterocromàtiques del braç llarg pròximes al centròmer SENSE efecte fenotípic. dup (17p): neuropatia de Charcot-Marie-Tooth Tipus I - debilitat i atròfia muscular distal - pèrdua de sensibilitat - velocitat de conducció nerviosa disminuïda - peus cavus i deformes El gen PMP22, que codifica la proteïna mielina, és responsable de la malaltia por un efecte de dosi gènica Berciano et al. (2011) Valle et al., The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease dup (12p): síndrome de Pallister-Killian - epilèpsia - hipotonia - fàcies característica - freqüent mort perinatal per alteracions en el diafragma - distints graus de retràs mental Karaman et al. (2018) El fenotip d’aquesta síndrome s’ha observat en alguns pacients amb duplicacions parcials 12p, però majoritàriament es degut a la presència d’un isocromosoma supernumerari composat de dos braços curts del cromosoma 12 Karaman et al. (2018) Frkovic et al. (2010)  Isocromosoma (i) NOMENCLATURA: 46, XY, i(12p) S’originen per una misdivisió o divisió transversal del centròmer Es forma un cromosoma amb dues còpies del mateix braç i cap de l’altre Els isocromosomes de la majoria d’autosomes són letals En molts casos, els isocromosomes observats en nascuts vius corresponen al crom. X S’observen freqüentment en tumors malignes Síndrome de gens contigus Síndromes que resulten d’una microdeleció o microduplicació que abasta dos o més gens contigus En totes aquestes síndromes s’observa: L'extensió de la del/dup és la mateixa en tots els pacients Els punts de trencament solen ser idèntics en tots els pacients Els punts de trencament se situen en seqüències repetitives de baix nombre de còpies L’alteració pareix ser conseqüència de recombinació entre còpies de les repeticions afectant a diversos gens contigus  SÍNDROME DE GENS CONTIGUS del 22q11.2 dup 22q11.2 doble dup 22q11.2 DGS: Síndrome de DiGeorge VCFS: Síndrome velocardiofacial Anomalies craniofacials Retràs mental Defectes cardíacs Síndrome de la duplicació 22q11.2 Adaptada de Thompson and Thompson, Genetics in Medicine Malformacions dismòrfiques Defectes congènits Síndrome de l’ull de gat Coloboma ocular Anomalies craniofacials Retràs mental moderat Defectes cardíacs https://www.nei.nih.gov/learn-about-eye- health/eye-conditions-and-diseases/coloboma