T.11 Genètica

Determinació Cromosòmica del Sexe

• La determinació del sexe és different en cada espècie
• Hi ha dos mecanismes principals: determinació ambiental (ex. temperatura) i determinació genètica

Propietats Citogenètiques dels Cromosomes Sexuals

• Cromosomes sexuals vs autosomes
• Heterogàmia: gàmetes amb distints cromosomes sexuals
• Presència en mascles i femelles de cromosomes sexuals genèticament i morfològicament diferents

Cromatina Sexual i Compensació de Dosi Gènica

• Inactivació del cromosoma X
• Mecanisme molecular d'inactivació del cromosoma X

Evolució dels Cromosomes Sexuals en Vertebrats

• Evolució dels cromosomes sexuals en vertebrats no és uniforme

Alteracions Genètiques de la Determinació del Sexe en Humans

• Alteracions genètiques que afecten la determinació del sexe

Mecanismes de Determinació Sexual

• Determinació per haplodiploïdia: sexe determinat pel nombre de complements cromosòmics (2n o n)
• Determinació genètica: monogènica (gens en cromosomes no diferenciats) o cromosòmica (cromosomes sexuals vs autosomes)

Cromosomes Sexuals vs Autosomes

• Dues modalitats fonamentals de determinació cromosòmica del sexe: sistemes X-dependents i sistemes Y-dependents

Sistemes X-dependents

• El sexe dels individus ve determinat pel nombre de cromosomes X que posseeixen, independentment de la presència o no del cromosoma Y
• Exemples: ortòpters, hemípters, Drosophila, Caenorhabditis elegans

Isocromosomes

• S'originen per una misdivisió o divisió transversal del centròmer.
• Es forma un cromosoma amb dues còpies del mateix braç i cap de l'altre.
• Els isocromosomes de la majoria d'autosomes són letals.
• En molts casos, els isocromosomes observats en nascuts vius corresponen al crom.X.
• S'observen freqüentment en tumors malignes.

Síndrome de gens contigus

• Són síndromes que resulten d'una microdeleció o microduplicació que abasta dos o més gens contigus.
• En totes aquestes síndromes s'observa:
  • L'extensió de la del/dup és la mateixa en tots els pacients.
  • Els punts de trencament solen ser idèntics en tots els pacients.
  • Els punts de trencament se situen en seqüències repetitives de baix nombre de còpies.
  • L'alteració pareix ser conseqüència de recombinació entre còpies de les repeticions afectant a diversos gens contigus.

Síndromes específics

• Síndrome de DiGeorge (DGS): anomalies craniofacials, retràs mental, defectes cardíacs.
• Síndrome velocardiofacial (VCFS): anomalies craniofacials, retràs mental, defectes cardíacs.
• Síndrome de la duplicació 22q11.2: malformacions dismòrfiques, defectes congènits.
• Síndrome de l'ull de gat: coloboma ocular, anomalies craniofacials, retràs mental moderat, defectes cardíacs.

Duplicacions

• Reordenació cromosòmica en la que part d'un cromosoma està present dues o més vegades.
• Poden sorgir per:
  • Entrecreuament desigual.
  • Error en la replicació abans de la meiosi.
  • Inversions/translocacions en els progenitors.
• Segons la posició i l'orientació de la regió duplicada:
  • Duplicació en Tàndem.
  • Duplicació invertida.
  • Duplicació desplaçada.

Conseqüències evolutives

• Font de variabilitat genètica (nous gens).
• Els gens de les globines humanes constitueixen una família multigènica que ha evolucionat a partir de duplicacions gèniques successives.

Conseqüències genètiques

• Depenen de la grandària i el contingut.
• Formació de llaços en heterozigots estructurals.
• Anomalies en la meiosi: ponts anafàsics amb trencament del cromosoma.
• Tant en homozigosi com en heterozigosi produeixen alteracions del fenotip i/o de les freqüències fenotípiques per redundància gènica.

Duplicacions en humans

• Nomenclatura ex.: 46, XX dup (17p).
• Detecció: Cariotip convencional, FISH o array-CGH.
• El seu efecte fenotípic sol ser menys sever que el de les delecions.
• S'han descrit moltes, però estan poc estudiades.

Anells cromosòmics

• Nomenclatura ex.: 46, X, r (X).
• Són molt poc freqüents, però s'han descrit per a tots els cromosomes humans.
• Una de les causes de la seua formació és el trencament dels dos extrems del cromosoma.
• La presència d'anells cromosòmics sovint genera problemes durant la divisió cel·lular que provoquen mosaïcisme i retràs en el desenvolupament.

Isocromosomes

• Es formen per una misdivisió o divisió transversal del centròmer.
• Es forma un cromosoma amb dues còpies del mateix braç i cap de l'altre.
• Els isocromosomes de la majoria d'autosomes són letals.
• En molts casos, els isocromosomes observats en nascuts vius corresponen al cromosoma X.
• S'observen freqüentment en tumors malignes.

Síndrome de gens contigus

• Són síndromes que resulten d'una microdeleció o microduplicació que abasta dos o més gens contigus.
• L'extensió de la del/dup és la mateixa en tots els pacients.
• Els punts de trencament solen ser idèntics en tots els pacients.
• Els punts de trencament se situen en seqüències repetitives de baix nombre de còpies.
• L'alteració pareix ser conseqüència de recombinació entre còpies de les repeticions afectant a diversos gens contigus.

Síndrome de DiGeorge (DGS) i Síndrome Velocardiofacial (VCFS)

• Són síndromes de gens contigus.
• Són causa de anomalies craniofacials, retràs mental, defectes cardíacs, i altres anomalies.
• La duplicació del 22q11.2 és una de les causes d'aquests síndromes.

Delecions

• Són pèrdues de material genètic en un cromosoma.
• La nomenclatura per a les deleció és, per exemple, 46, XY, del (5p).
• La detecció es fa mitjançant cariotip convencional, FISH o array-CGH.
• La gravetat dels fenotips depèn de la grandària de la deleció, del nombre de gens implicats i de les seues funcions.

Síndrome de cri du chat

• És una síndrome causada per una deleció en 5p.
• Incidència: 1:15.000 a 1:50.000 nascuts vius.
• Retràs en el desenvolupament intrauterí, baix pes al naixement, plor característic per malformació de la laringe, hipotonia, microcefàlia, hipertelorisme ocular, retràs mental.

Anells cromosòmics (r)

• Són cromosomes que se'ls ha trencat els dos extrems i s'han unit formant un anell.
• Són molt poc freqüents, però s'han descrit per a tots els cromosomes humans.
• La presència d'anells cromosòmics sovint genera problemes durant la divisió cel·lular que provoquen mosaïcisme i retràs en el desenvolupament.