SUNUM-43-Dr.Esra ERDAL-HUCRELER ARASI HABERLESME SINYAL ILETIMI-D1.pdf

2022-2023 Güz Dönemi, Dnm1 B1 HÜCRELER ARASI HABERLEŞME SİNYAL İLETİMİ Prof. Dr. Esra Erdal Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AbD. İzmir Biyotıp ve Genom Merkezi  HÜCRELER ARASI HABERLEŞME: (Sinyal --- Hedef Hücre ----...

2022-2023 Güz Dönemi, Dnm1 B1 HÜCRELER ARASI HABERLEŞME SİNYAL İLETİMİ Prof. Dr. Esra Erdal Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AbD. İzmir Biyotıp ve Genom Merkezi  HÜCRELER ARASI HABERLEŞME: (Sinyal --- Hedef Hücre ----Yanıt) Hücreler haberleşerek; çoğalır (proliferasyon) yaşlanır (senesens) ölür (apoptoz) farklılaşır (differensiasyon) hareket eder (motilite) göçer (invase) ……….  HÜCREDE SİNYAL İLETİMİ 1- Sinyal alma; hedef hücrenin hücre dışından gelen bir sinyali algılamasıdır. Kimyasal bir sinyal, genellikle hücrenin yüzeyinde olmak üzere, sitoplazma ve çekirdekte de bulunabilen hücresel bir proteine bağlandığı zaman algılanır. 2- Sinyal aktarımı; sinyal molekülü, bağlandığı reseptör/enzimi proteini değişikliğe uğratır ve sinyal aktarım sürecini başlatır. Sinyali özgül hücresel cevap ortaya çıkaracak bir forma dönüştürür. 3- Yanıt; aktarılan sinyal özgül bir hücresel yanıtı tetikler. Bu, sitoplazmadaki etkinliklerin düzenlenmesi veya çekirdekte transkripsiyon yapılması olabilir.  Sinyalin hücreye ulaşım şekli 1. Doğrudan hücre- hücre ya da hücre- hücre dışı matriks (integrin, cadherinler, Notch-delta gibi) etkileşimleri ile 2. Salgılanan moleküller yolu ile Parakrin Otokrin Endokrin (Nörotransmitterler) (Kanser hücrelerinde büyüme faktörü salınımı) (Hormonlar) Sinyal iletiminin komponentleri nelerdir? 1. Sinyaller 2. Reseptörler 3. Hücre içi sinyal ileti moleküller a) İkinci mesajcı moleküller b) Enzimler c) Adaptörler 4. Hedef Proteinler (efektör ya da etkilenen proteinler)  Hücre dışı Hücre dışı sinyal molekülleri Reseptör protein Sitoplazma Hücre içi sinyal proteinleri (adaptör, ikincil mesajcı, ara mesajcılar) Metabolik Hedef enzimler Gen düzenleyici Hücreiçi proteinler protein iskelet Metabolizmada proteinleri değişim Gen ekspresyonunda Hücre şekli ve (transkripsiyon) değişim hareketinde değişim çekirdek Uyarı yada Sinyal nedir/ yapıları nasıldır ?..  Proteinler, Peptitler, AA ler veya AA türevleri, Yağ asidi türevleri, Nükleotidler  Steroid hormonlar ve nüklear reseptör süperailesi  Nörotransmiterler  Peptid hormonlar ve büyüme faktörleri  Küçük inorganik moleküller – Nitrik oksit ve karbon monoksit gibi Sinyal nasıl algılanır ?  Reseptör aracılıklı  Membrana bağlı reseptör aracılığı ile (reseptör protein tirozin kinaz ailesi,..)  Sitoplazma ya da çekirdekte bulunan intraselüler reseptör aracılığı ile- (Steroid hormonlar= Nüklear reseptör ailesi)  Reseptörsüz - Direkt modifikasyon (Nitrik Oksit/ enzim aktivasyonu)  Reseptörün özellikleri nelerdir? Ligandını tanıma Liganda bağlanma Mesajı aşağı yöndeki efektör moleküllere geçirme Ligand= sinyal Reseptörün ligandı-tanıması ve bağlanması nasıl gerçekleşir?  Şekil Tanıma  Motif Tanıma (fibronektin bağlanma motifi..)  Non kovalent bağlarla gerçekleşir  Hidrojen bağları  Elektrostatik kuvvetler  Van der Waals bağları  Hidrofobik bağlantılar  Reseptörün “modulasyonu” na neden olur (konformasyon değişikliği, dimerizasyon ya da fosforilasyon gibi) Reseptör Tipleri Nelerdir ?  İyon Kanalları ile İlişkili Reseptörler  G-proteinleri ile İlişkili Reseptörler  Enzim ile İlişkili Reseptörler İyon kanalı bağlantılı reseptörler G-Proteini Bağlantılı Reseptörler Enzim Bağlantılı Reseptörler  G proteini ve G proteini eşlikli reseptörler  En büyük hücre yüzeyi reseptörleri ailesi, sinyalleri, G proteinleri adı verilen guanin nükleotid bağlayıcı proteinlerin ara etkisiyle hücre içi hedeflere iletir.  Pek çok hormon ve nörotransmiter için reseptörler dahil olmak üzere bu tür 1000'den fazla G protein-bağlı reseptör tanımlanmıştır. Ek olarak, G proteinine bağlı reseptör ailesi, koku, görme ve tattan sorumlu çok sayıda reseptör içerir.  G proteini üç alt birimden oluşur Örnek: Epinefrin (Adrenalin) ? Epinefrin uyarımı cAMP……..İnaktif protein kinaz A (PKA)’yı aktif hale getirir Yeni Glikojen depolarının oluşmaması Glikojen depolarının Kandaki glikoz yıkımı düzeyinde artış Aynı zamanda, cAMP genomik DNA üzerinde bulunan CRE adlı DNA dizisini bağlayan CREP proteinini Protein kinaz A (PKA) yolu ile aktif hale getirerek hedef genlerin ekpresyonuna neden olur  Reseptör protein trozin kinazlar  Direkt olarak hücre içi enzimleri ile bağlantılıdırlar  Substrat proteinlerini trozin aminositinden fosforlarlar Reseptör protein trozin-kinazların otofosforilizasyonu ve dimerizasyonu Reseptör dimerizasyonu Otofosforilesyon Büyüme Büyüme faktörü faktörü Reseptör protein trozin-kinazların hücre içi diğer sinyal molekülleri ile bağlantısının adaptörlerce sağlanması Büyüme faktörü  Hücre içi reseptör aracılıklı sinyalizasyon: Steroid Hormonlar ve Nüklear Reseptör Süper ailesi Sitozolde veya çekirdekte bulunan hücre içi reseptörler, plazma zarı boyunca yayılabilen küçük hidrofobik sinyal moleküllerine yanıt verir. Steroid hormonlar, tiroid hormonu, vitamin D3 ve retinoik asidi de içeren bu sinyal molekülü grubunun klasik örnekleridir. Reseptör olmadan sinyal iletimi nasıl gerçekleşir?  Küçük proteinlerin direkt modifikasyonu  NO  Eksternal sinyal sentezini uyarır  Ekstraselüler sıvıya salınım  Diffüzyon ile veya bazı taşıyıcı proteinler ile hücre içine geçiş  Hedef hücre enzim aktivitelerinde değişiklik  Aktive sinir ucu Guanil Aktifleşmiş NO sentaz siklaz’a bağlanmış NO NO’nun membrandan hızlı difuzyonu Endotel hücresi Düz kas hücresi DÜZ KASIN HIZLI GEVŞEMESİ Hücre içi sinyal ileti molekülleri nelerdir ?  İkinci mesajcı moleküller  Enzimler  Adaptör proteinler a) İkinci mesajcı moleküller  Hidrofilik sitozolik  Ca+2  İnozitol fosfatazlar  cAMP, cGMP  Hidrofobik membrana bağlı  DAG  PIP Büyüme faktörü Protein Fosfotidilinositol Kinaz C’yi bifosfat (PIP2) aktive eder Diasilgliserol (DAG) Fosfolipaz C (PLC) İnositol 1,4,5 trifosfat (IP3) Endoplazmik retikulumdan Ca+2 salınımını sağlar b) Enzimler  Protein kinazlar  Protein fosfatazlar  Regülatör GTP azlar Görevleri: Reseptörde konformasyonel değişim yaratmak ve böylelikle ligand, adaptör molekül ve efektörün biraraya gelmesini sağlamak Büyüme faktörü Nükleer ve sitoplazmik proteinler Ras proteininin regülasyonu İnaktif durum Aktif durum  Hücre dışı Hücre dışı sinyal molekülleri Reseptör protein Sitoplazma Hücre içi sinyal proteinleri (adaptör, ikincil mesajcı, ara mesajcılar) Metabolik Hedef enzimler Gen düzenleyici Hücreiçi proteinler protein iskelet Metabolizmada proteinleri değişim Gen ekspresyonunda Hücre şekli ve değişim hareketinde değişim çekirdek SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER HÜCRE ”Moleküler Yaklaşım” Cooper