Sejtmembrán feladatai PDF

A sejtmembrán feladatai 3 fő feladat: 1. anyagfelvétel és – leadás (transzport) 2. a sejten kívülről származó ingerek felfogása, feldolgozása és továbbítása (jelátvitel) 3. sejt-sejt, ill. sejt-sejtközötti állomány közötti kapcsolatok létrehozása A sejten kívülről származó ingerek...

A sejtmembrán feladatai 3 fő feladat: 1. anyagfelvétel és – leadás (transzport) 2. a sejten kívülről származó ingerek felfogása, feldolgozása és továbbítása (jelátvitel) 3. sejt-sejt, ill. sejt-sejtközötti állomány közötti kapcsolatok létrehozása A sejten kívülről származó ingerek felfogása, feldolgozása és továbbítása Sejtek közötti kommunikáció Jelátvitel Jeladók Sejtek közötti kommunikáció esetén a jeladó sejt egy bizonyos jelmolekulát képez, amit a célsejt felismer (tudomásul vesz) jeladó sejt pl. specializált ideg- és mirigysejtek Minden sejt lehet jeladó és célsejt is. célsejt (jelfogó) pl. idegsejtek, izomsejtek, mirigysejtek  A sejtek közötti jelátvitel szakaszai 1. A jelmolekula szintézise a jeladó sejt által, kifejezése a membránban, vagy kibocsátása az extracelluláris térbe 2. Transzport: a jelmolekula eljuttatása a célsejthez 3. Recepció: a jelmolekula érzékelése a célsejt által, specifikus receptor segítségével 4. Transzdukció: a jelmolekula kötődése a célsejten található specifikus receptorhoz, mely a célsejtben szubcelluláris reakciókat vált ki (jelátviteli események) 5. Válasz: a jelre adott specifikus sejtválasz, amely sejt alakjának/ mozgásának, metabolikus folyamatainak v. génkifejezésének megváltozásában nyilvánul meg 6. Befejezés: a jelmolekula vagy receptor inaktiválása (pl. lebontása), mely a válasz leállítását eredményezi A sejtek közötti jelátvitel „szereplői“ (fehérjéi) Jelmolekulák (Elsődleges hírvivők) Receptorok Intracelluláris fehérjék Másodlagos hírvivők Célfehérjék Jelmolekulák = ligandok = elsődleges hírvivők  feladata a sejtek közötti információ szállítása Endogén jelmolekulák  a jeladó sejtek választják ki (endogén)pl. exocitózissal, át kell hatolnia a sejteket elválasztó résen, majd a fogadó sejt receptorához kapcsolódva (vagy anélkül: pl. NO), választ vált ki a célsejtben  főbb típusai : hormonok, növekedési és differenciálódási faktorok, citokinek, neurotranszmitterek, nitrogén monoxid (NO), stb Idegen jelmolekulák  kívülről származó (exogén) természetes és szintetikus anyagok pl. mérgek, drogok, nikotin, koffein, gyógyszerek stb.  ezekkel a szerekkel kívülről irányíthatjuk a sejtjeink kommunikációját, azaz, a szervezetünk működését Jelmolekulák = ligandok = elsődleges hírvivők (endogén)  Idegen jelmolekulák (exogén) Sejtfelszíni receptorokon ható endogén jelmolekulák hatását utánozzák Transzport: a jelmolekulák útja változó hosszúságú lehet Közeli kommunikáció Távoli kommunikáció Közeli kommunikáció- a. indirekt (közvetett) Parakrin jelátvitel: a jeladó sejt a jelmolekulát az extracelluláris térbe juttatja és ez egyszerű diffúzióval jut el a szomszédságában levő célsejtekhez Autokrin jelátvitel: a jelmolekulát termelő sejt és a célsejt ugyanaz a jelmolekula és receptora egyazon sejten fejeződik ki pl. növekedési faktorok gyakran daganatok kialakulásában is fontos tényező Transzport: a jelmolekulák útja változó hosszúságú lehet Közeli kommunikáció- b. direkt (közvetlen) Kontakt-függő -1 Juxtakrin jelátvitel: egy sejt felületi (membrán kötött) jelmokelulája a szomszédos sejt felületi receptorfehérjéjéhez kötődik pl. immunszinapszis (pl. APC-T sejt között) Kontakt-függő -2 Gap-junction (rés- kapcsolat): kis molekulák ionok, aminosavak, víz, nukleotidok) közvetlen anyagforgalma „pórusokon” keresztül: pórusátmérő < 2nm pl. szívizomsejtek között: elektromos szinapszis Transzport: a jelmolekulák útja változó hosszúságú lehet Távoli kommunikáció Endokrin jelátvitel: nagy a távolság a jelmolekulát termelő sejt és a célsejt között, a jelmolekulák olykor transzport fehérjékhez kötötten, a keringésen keresztül jutnak el a célsejtekhez Pl. hormonok Neurokrin v. szinaptikus jelátvitel: a jelmolekulák az axonok mentén távol levő célsejtekhez jutnak el  Recepció: receptorok  feladata a jelek felfogása (IN), átalakítása másféle jelekké (OUT) és továbbítása a sejt belseje felé  receptorok és ligandok kapcsolata „kulcs–zár” viszony- térbeli „komplementaritás”, de  a két molekula megfelelő kémiai kötések kialakulására is képes kell legyen  a receptorok nagyfokú affinitással rendelkeznek a jelmolekulák iránt A sejten belül való elhelyezkedésük alapján: 2. intracelluláris (citoplazmatikus vagy nukleáris) receptorok 3. sejtfelszíni receptorok 3 fő típus: 3.a. ionotróp (ioncsatorna-kapcsolt) 3.b. G-protein-kapcsolt citoplazmában v. 3.c. enzim-kapcsolt receptorok direkt a sejtmagban 1. Receptor nélküli jelút bizonyos oldott gázak áthaladnak a plazmamembránon és közvetlenül i.c. enzimeket aktiválnak igen gyors választ eredményezve (néhány másodperc vagy perc) Pl. a nitrogén monoxid (NO)- az érfal simaizom sejtjeire való hatása 1. az endotél sejtek jeleket kapnak a beidegző neuronoktól acetilkolin (Ach) molekulák formájában 2. az Ach a receptorához kapcsolódik aktiválódik az NO- szintetáz enzim, amely argininból NO-t produkál 3. NO átdiffundál az endotél sejtekből a simaizom sejtekbe, ahol a GTP →ciklikus (c)GMP átalakulást katalizálja 4. a cGMP egy i.c. jelmolekula (másodlagos hírvivő)- egy szignál transzdukciós kaszkádot beindítva, a sima izomsejtek relaxációját okozza (= fokozott véráramlás) Nitroglicerin – az angina pectoris enyhítésére – NO képződik belőle a szervezetben Viagra - impotencia elleni gyógyszer – hatóanyaga blokkolja a cGMP degradációját, ezzel meghosszabbítja az NO hatását 2. Intracelluláris receptorok által közvetített jelutak  hidrofób lipofil jelmolekulák, mint a szteroid hormonok (kortizol, ösztrogén és tesztoszteron), a pajzsmirigy hormonok (pl. tiroxin), a retinolsav átjutnak a sejtmembránon, és intracelluláris (citoplazmatikus v.nukleáris) receptorokhoz kapcsolódnak  a hormon- receptor komplex a magban a DNS transzkripciót szabályozó régióihoz kötődik és specifikus gének expresszióját befolyásolja  az i.c. receptorok tulajdonképpen inaktív transzkripciós faktorok, amelyeket a hormon kapcsolódása aktivál pl. a kortizol (glukokortikoid) jelutja kortizol: a mellékvesekéregben termelődik, stressz hatására 3. Sejtfelszíni receptorok által közvetített jelutak  a jelmolekulák túlnyomó többsége túl nagyméretű vagy hidrofil, ezért nem képes átjutni a célsejt membránján pl. vízoldékony hormonok: inzulin, glukagon, növekedési faktorok, epinefrin, hisztamin, zsíroldékony hormonok: prosztaglandinok (eikozanoid hormoncsalád tagjai)  ezek a jelmolekulák transzmembrán receptorokhoz kapcsolódnak  a receptorok érzékelik, átalakítják, majd tovább küldik a jelet a sejt belseje felé: a szignáltranszdukció első lépése A sejtfelszíni receptorok három nagy családba tartoznak: 3a. ioncsatorna-kapcsolt receptorok 3b. G protein-kapcsolt receptorok 3c. enzim-kapcsolt receptorok ez utóbbiak lehetnek (a) maguk az enzimek (pl. receptor tirozin kinázok), vagy (b) kapcsolódhatnak egy enzimhez 3a. Ioncsatorna-kapcsolt receptorok (ionotróp receptorok)  jelmolekula kapcsolódására megváltoztatják a térszerkezetüket - a pórusaik kinyíljanak, s ezeken keresztül az ionok (Na+, K+, Ca2+, Cl-) az elektrokémiai gradiensük mentén szabadon vándorolhatnak a citoplazma és az extracelluláris tér között,  ennek eredménye a membrán potenciál megváltozása ( milliszekundum !)  ez a változás pl. idegi impulzust eredményezhet előfordulás: főként az ingerelhető sejtekben (ideg, izom) 3b. G protein-kapcsolt receptorok- (7-transzmembrán receptorok)  a legnagyobb receptor család  alapfelépítésükre jellemző a hét transz-membrán szegmens  külső jel hatására a receptor térszerkezete megváltozik, ami a közelben tartózkodó G-fehérjéket aktiválja  ezek aztán a membránban v. egy enzimet v. egy ioncsatornát aktiválnak és ezáltal kb. hatások egész sorozatát váltják ki  előfordulás: gyakorlatilag minden sejtben Receptor Pl. aktivált enzim hormonok receptorai: glukagon, parathyroid hormon, GTP-t kötő fehérje v. ioncsatorna kalcitonin… membránkötött neurotranszmitterek receptorai: trimér (3 alegységből áll) dopamin, szerotonin, glutamát, inaktív: GDP-t köt; aktív: GTP-t köt GABA… 3c. Az enzim-kapcsolt receptorok  több alegységből álló transzmembrán fehérjék  intracelluláris doménje  vagy saját (intrinsic) enzimatikus aktivitással rendelkezik pl. receptor tirozin-kinázok  vagy direkt kötődik egy intracelluláris enzimmel  ligand kötés hatására az alegyságek összeállnak, konformáció változás jön létre a transzmembrán hélixben, ami az enzimatikus aktivitás kialakulásához és a jelátviteli kaszkád beindulásához vezet  előfordulás: gyakorlatilag minden sejtben Pl. inzulin receptor, növekedési faktorok receptorai  rendszerint lokális jelfolyamatokban vesznek részt, melyek főként a sejtszaporodást, a differenciálódást és a sejt túlélést irányítják Sejtfelszíni receptorok a jeleket intracelluláris jelutakon keresztül továbbítják Transzdukció  az intracelluláris jelátviteli folyamat- „molekuláris staféta-futás” a hír az i.c jelút egyik jelmolekulájáról a másikra adódik v. azt aktiválja,  ez mindaddig folytatódik, míg a végrehajtó fehérjéhez (célfehérjéhez), jut, amely aztán kiváltja a választ pl. a sejtvázatat új helyzetbe hozza v. egy gént be- vagy kikapcsol  egy receptorfehérje egy –vagy több intracelluláris jelutat aktiválhat és kb. válaszokat eredményezhet Intracelluláris jelmolekulák: a jel továbbítása  a jelutak egy egész sor intracelluláris jelmolekulából állnak  lehetnek - intracelluláris fehérjék (enzimek: kinázok, foszfatázok) vagy - ún. kis hírmolekulák (másodlagos hírvivők, second messenger) Másodlagos hírvivők: nagy mennyiségben termelődnek a receptor aktiváció hatására gyakran a keletkezési helyüktől távolra diffundálnak + másodlagos hírvivők (a jelet a sejt más pontjaira is elterjesztik) 1. ciklikus nukleotidok (például cAMP és cGMP) 2. inozitol trifoszfát (IP3) és diacylglycerol (DAG) 3. kálcium ionok (Ca2+) 4. gázak (NO, CO) a jelet azáltal továbbítják, hogy megváltoztatják bizonyos szignál fehérjék térszerkezetét a hír az i.c jelút egyik jelmolekulájáról a másikra adódik  kaszkádszerűen terjed fehérjéről fehérjére és általában konformáció változást okoz Intracelluláris jelmolekulák –”molekuláris kapcsolók”  „molekuláris- kapcsoló” jel felfogására inaktívból aktív állapotba váltanak (bekapcsolás, ON), és abban is maradnak, amíg egy másik jel nem inaktiválja őket (kikapcsolás, OFF)  foszforiláción (és defoszforiláción) alapul, ami két kb. úton valósulhat meg: A. a fehérjékhez foszfát csoport kapcsolódik, B. GDP –GTP csere játszódik le A. foszfát-csoport kapcsolódására aktíválódnak, ennek eltávolítása révén inaktíválódnak (nem mindig!) egy proteinkináz kapcsolja az ATP hasításából származó foszfátcsoportot és egy proteinfoszfatáz távolítja azt el a két leggyakoribb kinázcsoport: - szerin- threonin kinázok- a fehérjéket szerin- vagy treonin- gyökön foszforilálják - tirozin-kinázok - fehérjéket a tirozin-maradékon foszforilálják A tirozin kináz génekben történő mutáció különféle B. GTP-kötő jelfehérje betegségeket okozhat, pl. rák, neurodegeneráció, GTP-kötődése a GDP helyett - aktiválja (ON) achondroplasia (törpeség) és atherosclerosis a GTP GDP-vé való hidrolízise - inaktíválja (OFF) (érelmeszesedés) ide tartoznak: a G-proteinek  Intracelluláris jelmolekulák: a jel átalakítása 1. Egyszerűen tovabbvezetik (relay), a jelet és ezáltal hozzájárulnak a jel egész sejtben való szétterjedéséhez 2. A jelet felerősíthetik (amplifikálhatják), csak egynéhány e.c. szignál elegendő egy erős i.c. reakció kiváltásához 3. Egy vagy több i.c. jelút jeleit felfoghatják, és azokat összesítik (integrálják, konvergálják) mielőtt továbbítanák 4. A jelet nemcsak egy, hanem több jelútra v. végrehajtó -fehérjére oszthatják szét (distribute), ezáltal többszörösen „elágazodó” komplex válaszreakciót eredményeznek Válasz: a jelre adott sejtválasz specifikus , amely  a sejt alakjának/ mozgásának,  metabolikus folyamatainak v.  génkifejezésének megváltozásában nyilvánul meg kb. sejttípusok a ugyanarra a jelre igen kb. választ adhatnak. Oka:  a sejtek ugyanarra a ligandra nézve, különböző receptorokkal rendelkezhetnek  az intracelluláris jelmolekulák rendszere valamint  a végrehajtó fehérje eltérő lehet a különböző sejttípusokban Válasz: Ugyanaz a jelmolekula különböző sejtekben különböző választ válthat ki Pl. acetilkolin - a szívizomsejtben csökkenti a kontrakció- erejét és frekvenciáját - a nyálmirigyben a szekréciót fokozza, bár a receptorok ugyanazok - a vázizomban fokozza az izomsejt összehúzódását itt egy másik receptorfehérjéhez kötődik Mások képesek azonban néhány sejt típusban ugyanazt a hatást kiváltani (pl. glukagon és epinefrin)  Válasz: A sejt válasza egy extracelluláris jelre lehet gyors és lassú  bizonyos reakciók (pl. sejtnövekedés-sejtosztódás) a génexpresszió változásait és új fehérjék szintézisét feltételezik, viszonylag lassan (órák) alakulnak ki ide tartoznak: i.c. receptorokon ható jelmolekulák  más válaszok (pl mozgásváltozás, szekréció v. anyagcsere-változások) meglévő, kész fehérjéket használnak a válaszhoz, nem igénylik a génexpresszió megváltozását, gyorsabban játszódnak le pl. acetilkolin néhány millisec. alatt váltja ki a harántcsíkolt izomrost összehúzódását, a szekréciót a nyálmirigyben mintegy 1 perc alatt Befejezés: a jelmolekula vagy receptor inaktiválása (bevonás, lebontás, inaktiváció, gátlás), mely a válasz leállítását eredményezi = a célsejt deszenzitizációja A jelmolekula vagy receptor inaktiválásának módjai