Immunopathologie Samenvatting PDF 2023-2024

Immunopathologie - Samenvatting voor het deel Immunologie van Prof. De Meester 2023-2024 geschreven door TMdgkstudent De website voor het Kopen en Verkopen van je Samenvattingen Op Stuvia v...

Immunopathologie - Samenvatting voor het deel Immunologie van Prof. De Meester 2023-2024 geschreven door TMdgkstudent De website voor het Kopen en Verkopen van je Samenvattingen Op Stuvia vind je de beste samenvattingen, notities en ander studiemateriaal. Voor alle toetsen, examens en cursussen. Bekijk het aanbod op Stuvia. www.stuvia.com Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen IMMUNOLOGIE – HOOFDSTUK 1 Belangrijkste functies: bestrijden van pathogenen, verdediging en afweer, resistentie opbouwen tegen pathogenen, immunologisch geheugen, tumorgroei controleren. Als het fout gaat kan er een auto-immuunziekte ontstaan. Het immuunsysteem valt de eigen cellen aan en ziet dat als ‘lichaamsvreemd’. Allergische reacties: reacties tegen onschadelijke substanties en geven een overdreven immuunreactie. Transplante afstoting: reactie van het lichaam tegen iets vreemds. Hier wordt dan het immuunstelsel onderdrukt om dit tegen te gaan. De thymus is belangrijk voor de productie van T- en B-lymfocyten. De milt en het beenmerg zijn belangrijke organen. Interferonen (eiwitten induceren een anti-virale reactie in de cel) en immunoglobulines zijn moleculen van het immuunsysteem. Interferonen horen bij de cytokines. TERMINOLOGIE Antigeen (Ag): een molecuul die bindt aan een antilichaam of aan een T-cel receptor (TCR). De meeste TCRs binden enkel peptiden gecomplexeerd met MHC. Zowel die peptiden als de eiwitten waarvan ze afkomstig zijn worden T-cel antigenen genoemd. Antilichaam/antistoffen (Al): een glycoproteïne, ook immunoglobuline genoemd, geproduceerd door B-cellen en die antigenen bindt, vaak met hoge affiniteit en specificiteit. Cytokinen: eiwitten die erg belangrijk zijn in de communicatie tussen cellen van het immuunsysteem. Vele verschillende cellen kunnen cytokinen aanmaken. Cytokinen kunnen op verschillende manieren worden ingedeeld. Mircobioom: het geheel aan micro-organismen wat zich in een bepaalde plek bevinden B-cel: kunnen antigenen direct herkennen T-cel: Deze cel heeft receptoren op de membraan om te herkennen. Maar moet het antigeen gepresenteerd krijgen door bv. een dendritische cel. Een antigeen-presenterende cel heeft een molecule op het membraan die MHC- moleculen heten. (major histocompatibility complex). Deze gaat een stukje van het eiwit binden, vervolgens wordt het peptide als antigeen gezien. Dit gebeurt samen met de TCR receptor. BELANG VAN HET IMMUUNSYSTEEM De belangrijkste taak van het immuunsysteem is het bestrijden van infecties. Het zorgt ervoor dat er minder invasie is van pathogenen, dat ze minder verspreiden in het lichaam en dat er minder ziekteverwekkend plaatsvindt. Het immuunsysteem gaat ons verdedigen tegen: - Virussen - Bacteriën - Fungi (gisten en schimmels) - Protozoaire parasieten - Multicellulaire parasieten Het immuunsysteem is dus in staat om een diverse aanpak te doen tegen verschillende pathogenen. Antistoffen (Al) kunnen het niet zien wanneer een pathogeen intracellulair zit, hiervoor zijn andere verdedigingsmechanismen nodig. De route van intrede is veel verschillend. Bijvoorbeeld door respiratoire mucosa, GI mucosa of wonden. GI en respiratoire infecties komen zeer veel voor. Via wonden kan bijvoorbeeld clostridium tetanus binnendringen, hierbij is het toxine neurotoxisch. Gelukkig is het grootste deel van de wereld gevaccineerd en wordt besmetting met tetanus niet vaak gezien. Naast wonden kunnen ook insectenbeten zorgen voor het introduceren van een aantal infecties. Sommige organismen gaan zelfs door de intacte huid. Het delen van naalden geeft risico op HIV en hepB en SOA’s zijn ook infecties waar het immuunsysteem tegen vecht. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 1 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen De darmen bevatten zeer veel m.o., deze vormen het microbioom van de darm. Het immuunsysteem ‘kent’ de intestinale microbiota en zal hier dus niet op reageren. Het individu heeft het microbioom nodig voor vertering en om de nodige triggers te voorzien om onze verdediging alert te houden. Het is nog niet bekend waarom bepaalde m.o. Bestreden worden en andere nodig zijn voor het microbioom (werd vroeger flora genoemd) van ons lichaam. Infectieziekten moeten vooral gezien worden als een one-health principe. Infecties van dieren moeten dus niet los gezien worden van infecties van mensen. Opportunistische klinische infecties: veroorzaken bij gezonde mensen geen infecties maar bij mensen met een gecomprimeerd immuunsysteem wel. Het zal dus enkel symptomen veroorzaken bij mensen die een immunodeffiecientie hebben (bij ziekte of door onderdrukking door geneesmiddelen). Bij gezonde mensen veroorzaakt het een sub-klinische infectie. Zie afbeelding. Soms is het normale immuun-antwoord een probleem, dit kan voorkomen bij transplantatie en bij gen therapie. Wanneer iemand een bepaald genetisch defect heeft en we gaan dat gen toedienen, via gen therapie, dan is dat op dat moment een vreemde molecule voor de patiënt. Bij transplantatie worden immunosuppressiva gegeven om te voorkomen dat het immuunsysteem op het vreemde orgaan gaat reageren. Het immuunsysteem kent de Al, deze hebben een zeer belangrijke rol in het lichaam. De Al reageren heel specifiek met bepaalde stoffen. Deze moleculen worden gebruikt in reagentia om zo in een proefdier de Al op te wekken. Hieruit werden vervolgens de Al geïsoleerd. Deze kunnen in vitro als reagens in onderzoek en diagnostiek gebruikt worden of in vivo als geneesmiddelen. VACCINATIES Sinds de jaren 2010-2015 is er een anti-vax beweging opgekomen waardoor er weer meer casussen zijn van mazelen. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 2 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen AANGEBOREN (NIET-SPECIFIEK) EN ADAPTIEVE(VERWORVEN)IMMUNITEIT Er worden verschillende vormen van immuniteit onderscheiden, het aangeboren immuunsysteem en het adaptieve immuunsysteem (specifieke/verworven). Het aangeboren immunsysteem is aanwezig vanaf geboorte en staan altijd klaar. Deze zijn de 1e lijnsverdediging. Het wordt ook wel de natuurlijke immuniteit genoemd/niet specifieke immuniteit. Er zijn een aantal cellen en moleculen belangrijk (zie afbeelding). De eerste bescherming tegen infecties is natuurlijk een intacte barrière van de huid en respiratoir epitheel, de epitheliale barrières zijn dus zeer belangrijk om te verhinderen dat pathogenen binnendringen in de 1e lijnsverdediging. Belangrijke cellen zijn: De fagocyten zijn alle cellen die m.o. kunnen fagocyteren. De neutrofiele, monocyten en macrofagen zijn voorbeelden van fagocyten. Mestcellen in de weefsels De dendritische cellen zijn instaat op m.o. op te nemen en tonen kleine fragmenten aan het oppervlak. Ze helpen om m.o. te vangen. Dit is een verzamelnaam. Deze heeft ook een rol in het adaptieve systeem. The natural killer cellen (NK-cellen): deze lijken qua fenotype een beetje op de lymfocyten. Maar ze verschillen grondig op de manier van activatie. ILC’s (innate lymfoïd cel) zijn lymfoid achtige cellen die tot het aangeboren immuunsysteem behoren. Spelen een belangrijke rol. Het complementsysteem is een geheel van eiwitten wat te vinden is in de circulatie. Deze zijn belangrijk bij de verdediging tegen infecties. Deze aangeboren immuniteit is niet in staat om een volledige klaring van een infectie te behalen. De bovenstaande cellen zijn dus niet voldoende. De lymfocyten zijn hier heel belangrijk. De T- lymfocyten en B-lymfocyten (T & B-cellen) zijn de belangrijkste cellen van de adaptieve immuniteit. Dit is een immuniteit die opgebouwd moet worden na contact met een antigeen. Dit is een molecule die herkent wordt door een Al of door een T-cel receptor. Het antigeen is het bruine symbool op de afbeelding. De meeste T-cellen herkennen peptide antigenen, deze worden gepresenteerd aan de T-cellen door de MHC-moleculen door een antigeen-presenterende cel. Wanneer een T-lymfocyt het antigeen tegenkomt wat er goed in past dan gaat de T-lymfocyt proliferen en gaat deze differentiëren tot een effectieve T-cel. Dit zijn cellen die klaar zijn om hun uit te oefenen. De B-cellen hebben ook receptoren op hun oppervlak. Deze zijn gekleed met membraangebonden immunoglobulines (antistoffen). Deze kan een antigeen herkennen zonder een antigeen-presenterende cel. Wanneer er voldoende triggering is gaat de B-cel prolifereren. En in een verder stadium wordt het een plasmacel. Deze cel heeft een ovalere kern en secreteert de antilichamen. De adaptieve immuniteit is later in de evolutie gekomen vanaf de vertebraten. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 3 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen ADAPTIEVE IMMUNITEIT: TYPES Humorale immuniteit is bescherming die door een vloeistof overgebracht kan worden. Deze wordt door antilichamen gemedieerd. Dit is belangrijk bij extra- celullaire m.o. Enkel de B-cellen kunnen antilichamen maken! Deze zijn hierbij dus erg belangrijk, ze gaan infecties blokkeren of voorkomen en extra- celullaire m.o. elimineren. Cel-gemedieerde immuniteit: dit is vooral voor INTRA-cellulaire infecties of cellen die gewijzigd zijn. Antilichamen bij virale infecties kunnen de volledige infectie niet opruimen wanneer deze intra-celullair zijn. Hiervoor zijn de cytotoxische T-cellen. Deze zijn vooral in staat om andere cellen te doden, bv. tumorcellen of geïnfecteerde cellen. En de T-helper cellen helpen andere cellen helpen om hun functie uit te oefenen. Een macrofaag kan door een T-helpercel de m.o. beter opnemen en fagocyteren. Zo zie je een link tussen het adapitieve en aangeboren immuunsysteem. Passieve immuniteit: Al toedienen aan een persoon die geïnfecteerd is. Als het een extra-cell infectie is gaat deze beschermd worden, onmiddellijke bescherming maar is kortdurend (bv. een serum). Er worden enkel Al toegediend. Dit gebeurt ook bij een moeder en de foetus. Wanneer de moeder borstvoeding geeft gaan er IG’s via de melk naar de baby. Zo kan er een passieve immuniteit worden doorgegeven. Deze bescherming gaat geen geheugen geven. Actieve immuniteit heeft een vertraagde bescherming maar is vaak langdurend en kan geboost worden. Wanneer er een infectie is doorgemaakt, komt er een natuurlijke actieve immuniteit. Dit kan ook via een vaccinatie. Dit kan een verzwakt virus zijn of een gedood virus. Of er kan een antigeen worden aangemaakt en worden toegediend. mRNA toediening is nog een vorm, hierdoor kan er een antigeen worden aangemaakt. Wanneer een dier geïnfecteerd wordt of er wordt een deel van een m.o. toegediend via een vaccin dan gaat dit dier zelf een immuun antwoord opwekken. Al worden geactiveerd, het dier heeft een bescherming opgebouwd. Wanneer deze in contact komt met de infectie dan gaat het dier niet ziek worden en immuniteit vertonen. Wanneer er met een ander m.o. geïnfecteerd wordt dan wordt het dier wel ziek en is het niet beschermd. De immuniteit is dus specifiek. Het geheugen is niet voor alle organismen hetzelfde. Het m.o. gaat zich aanpassen wanneer iedereen/veel mensen immuun worden voor een bepaalde vorm. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 4 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen ADAPTIEVE IMMUUNRESPONS: EIGENSCHAPPEN EN FASEN Na infectie keert het immuunsysteem terug naar een ruststaat. Klonale selectie (rechter afbeelding). Hoe kan het nu dat we zo’n specifiek antwoord gaan opwekken tegen een bepaald antigeen. Elke lymfocyt heeft een eigen type receptor. Dit geldt zowel voor de T-cellen als voor de B-cellen. Ze hebben beide hun eigen T-cel en B-cel receptoren. Wanneer een antigeen-X goed past op een bv. een B-cel receptor dan wordt de B-cel geactiveerd om te proliferen en dan gaan bepaalde B-cellen clones uitrijpen tot plasmacellen en die gaan de antilichamen-X met de specificiteit voor de B-cel secreteren. Een andere B-cel die ook is aangekomen in het lymfatisch stelsel maar niet juist kan binden met het antigeen-X doet er natuurlijk niets mee. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 5 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen Alle lymfocyten zijn allemaal aangemaakt vooraleer er contact is aangemaakt met het antigeen maar van al deze lymfocyten zijn er voor bepaalde antigenen maar heel weinig precursoren. Pas vanaf het antigeen contact maakt met een lymfocyt gaat deze in aantal toenemen. Dan gaan er zoveel lymfocyten aangemaakt worden om een specifiek immuun antwoord weer te geven. Kort samengevat: klonale selectie, contact met het antigeen gaat een clone selecteren, deze gaat proliferen en Al aanmaken! Dit zorgt ervoor dat het immuunantwoord selectief is. Naïve B-cellen: deze zijn volledig rijp, maar is nog niet geactiveerd door een antigeen. Deze grafiek bewijst dat er een immunologisch geheugen is. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 6 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen CELLEN VAN HET IMMUUNSYSTEEM De stamcellen liggen aan de basis van alle bloedcellen. Deze starten vanuit een hematopoetische stamcel die vervolgens een multipotente progenitor wordt. Deze kan nog differentiëren in verschillende lijnen, dit zijn de commited precursoren. Hieronder worden twee grote lijnen onderscheiden, de vroege myeloide en de gemeenschappelijk lymfatische cellen. Vanuit de myeloide precursoren worden er CFU’s gevormd, die aanleiding geven © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 7 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen tot RBC, mestcellen, dendritische cellen, monocyten, neutrofielen, eosinofielen, basofielen en trombocyten. De afbeelding rechts weergeeft een overzicht van de soorten WBC. Het is belangrijk om de terminologie te kennen van cellen met een kern die gelobd is (polymorfonucleaire), deze hebben ook veel granules in hun cytoplasma. En van de cellen waarvan de kern niet gelobd is (mononucleair), zij hebben weinig granules in hun cytoplasma. De gemeenschappelijke lymfatische precursoren geven aan leiding tot de T-cellen, B-cellen, NK-cellen en ICL-cellen. Dit wordt besproken in hoofdstuk 4. De vroege cel-vormen zijn gekenmerkt door lineage-independent growth factor receptors. D.w.z. dat de ze allemaal receptoren hebben voor groeifactoren hebben die niet typisch zijn voor een bepaalde groep van die cellen. Ze hoeven dus niet specifieke receptoren voor bepaalde groeifactoren te hebben om te kunnen groeien. Een belangrijke lineage-specific groeifactor is EPO, deze gaat specifiek de aanmaak van RBC bevorderen. Bloed bestaat uit verschillende lagen na centrifuge. Onderste laag is RBC, hierbovenop bevindt zich de buffy-coat. Deze laag bestaat uit WBC en trombocyten. De laag bovenop deze twee lagen is het plasma. Serum is dat gene dat ontstaat wanneer het bloed is afgenomen zonder anti- coagulens (EDTA) en het dan gecentrifugeerd wordt. De vloeibare laag is dan het serum. Wanneer er wel een anti-coagulens gebruikt wordt is de vloeibare laag het plasma. Bij de rijping van immuuncellen zijn volgende zaken heel belangrijk: Belangrijk effect van cel-cel contact. Vooral de progenitorcellen met cellen in de omgeving. Bv wanneer cellen gaan uitrijpen in het beenmerg, zijn de stromale cellen van het beenmerg erg belangrijk voor de ontwikkeling van de stamcellen. Ook een aantal oplosbare groeifactoren, deze behoren eigenlijk tot de cytokine familie. Soms noemt met dit de hematopoëtische groeifactoren. Belang van oppervlaktemoleculen als merkers. LYMFOCYTEN De lymfocyten kennen verschillende subpopulaties (zie volgende pagina voor afbeelding met overzicht) - B-lymocyten, geen antigeen presenterende cel nodig - T-lymfocyten (enkel geactiveerd bij antigeenpresentatie door een andere cel) o T-helper cellen. Helpen andere cellen hun functie uit te oefenen, vnl helpen ze macrofagen en B-cellen. De productie van cytokinen door de T-helpercellen is hierbij zeer belangrijk. o Cytotoxische T-cellen, deze gaan geïnfecteerde of tumorcellen doden. - Regulerende T-cellen. Hebben eerder een remmende werking om zo terug tot een homeostase te komen wanneer een infectie is opgeruimd. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 8 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen Het beenmerg is de eerste plaats waar de rijping van de lymfatische cellen plaatsvindt. In dat beenmerg ontstaat een gemeenschappelijke lymfatische precursor en op een bepaald moment gaan deze een signaal krijgen dat ze naar een B-cel ofwel T-cel evolueren. De B-cel lijn precursoren rijpen helemaal verder uit in het beenmerg. De T-cel precursoren moeten gaan naar de thymus om hier verder te ontwikkelen tot lymfocyten. Het beenmerg en de thymus zijn generatieve lymfatische organen, zij genereren lymfocyten. Een andere benaming hiervoor zijn de primaire lymfatische organen. Het resultaat van de rijping in deze organen is dat de mature B-cellen naar het bloed gaan en naar de lymfevaten. Hetzelfde geldt voor de T-lymfocyten die uitgerijpt zijn, deze gaan zich ook verplaatsen naar de bloedbaan en lymfevaten. Deze cellen hebben hun antigen nog niet herkend, er wordt dan gesproken van een naïve cel. Deze cel is rijp maar nog geen antigen ontmoet. Deze blijven constant recirculeren om de kans te vergroten om een antigen tegen te komen. Deze recirculatie gebeurt tussen het bloed en perifere secundaire lymfatische organen. Hier komen de cellen enkel toe als ze al rijp zijn (lymfe, milt en MALT). De T-cellen herkennen de antigen fragmenten (peptiden afgeleid van een eiwit) aan het oppervlak van een andere cel (APC). De B-cel herkent vaak intacte antigenen of een antigen aan het oppervlak van het membraan. De afbeelding weergeeft de verschillende stadia in het leven van een lymfocyt. Het is onduidelijk waarom de ene cel een plasmacel wordt en de ander een geheugencel. Het is belangrijk om te weten dat er zowel T- geheugencellen als B-geheugencellen zijn. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 9 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen Deze afbeelding vertoond de verschillende stadia en effecten, deze dienen gekend te worden. Het aantal naïve T-cellen gaat in het verloop van een leven verminderd en het aantal geheugencellen zal vergroten. Een ouder persoon is met veel meer antigenen in contact geweest. Bij jongere dieren zal de thymus veel groter zijn dan bij oudere dieren. CLUSTERS OF DIFFERENTIATION Lymfocyten zijn eigenlijk allemaal zeer gelijkaardige cellen en moeilijk te onderscheiden. Hiervoor is een techniek ontwikkelt waarbij Al gebruikt worden voor de aanmaak van reagentia. Dit heeft ervoor gezorgd dat wanneer cellen met Al gekarakteriseerd worden dat deze dan heel mooi opgedeeld kunnen worden. Wanneer erop een B-cel bv een eiwit voorkomt kan dit aangetoond worden met een Al. Hierdoor kan een onderscheid gemaakt worden tussen T- en B- cellen. Deze verschillende moleculen die zo aangetoond worden, worden CD’s genoemd, of wel clusters of differentiation. Er zijn hedendaags ongeveer 200-300 CD’s bekend. De techniek waarmee de CD’s worden aangetoond wordt flowcytometrie genoemd. De belangrijkste merkers moeten gekend worden: - CD3: component van T-cel receptor complex - CD4: merker van een subpopulatie van T-cellen, de T- helpercellen - CD8: merker van cytotoxische of cytolytische T-cellen - CD11/CD18: een adhesiemolecule op de meeste leukocyten - CD19, CD20: B-cel merkers Let goed op de tabel rechts. Als de CD aanwezig is op een cel dan staat er bv. CD4+, is deze afwezig dan staat er CD8-. Let ook goed op welke cellen het meeste aanwezig zijn (T-helpercellen) NOMENCLATUUR Verdeling op verhouding aanwezigheid: neutrofielen – lymfocyten – monocyten – eusinofielen – basofielen -- Penie: een verlaagd aantal WBC -- Filie of cytose: een verhoogd aantal WBC © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 10 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen FUNCTIONELE INDELING VAN CELLEN BETROKKEN BIJ IMMUUNRESPONS Lymfocyten: specifieke antigeen herkennende cellen Antigeen presenterende cellen Effector cellen: o Fagocyterende cellen (neutrofielen, macrofagen) o Cytotoxische = cytolytisch cellen (NK-cel) Voorbeeld van een indeling è ORGANEN EN WEEFSELS VAN HET IMMUUNSYSTEEM De lymfatische organen en weefsels vormen het lymfatisch systeem. Dit bestaat uit discrete omkapselde organen, accumulaties van het diffuus lymfatisch weefsel en lymfevaten. Zeer verspreid in het lichaam. De foetale lever is een belangrijk orgaan in de aanmaak van de bloedcellen. Na de geboorte wordt dit overgenomen door andere organen. Generatieve = centrale = primaire lymfatische organen. Hun belangrijkste functie is de aanmaak van lymfocyten. Thymus, belangrijke plaats voor T-cel rijping Bursa, bij de vogels een orgaan waar de B-cellen zullen rijpen De platen van Peyer in de darm. Bij bepaalde species zien we hier ook primaire vorming van lymfocyten (wordt niet verder op in gegaan in deze cursus) Beenmerg: een belangrijke plaats van rijping van de witte bloedcellen Wanneer de cellen dan zijn uitgerijpt in de primaire lymfatische organen gaan ze naar de secundaire lymfatische organen. Perifere = secundaire lymfatische organen. Hier gaan de immuunantwoorden plaatsvinden, hier gaan ze geactiveerd worden door hun antigenen. Voorbeelden zijn: Amandelen Milt Lymfeknopen Platen van peyer in de darm Beenmerg o Een geheugencel of actieve plasmacel kan terug migreren naar het beenmerg Belangrijke lymfatische organen en weefsels bij de mens Thymus Beenmerg BALT: bronchus associated lymfoïd tissue Waldeyer’s ring: neus en keelamandelen Lymfeknopen Milt Mesenterische plexus Platen van Peyer Lymfatische nodules t.h.v. de darm Urogentiaal lymfoïde weefsel © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 11 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen LYMFE De lymfevaten draineren vocht en metabole afvalproducten weg vanuit de weefsels, dit komt zo in de circulatie terecht en kan dan opgeruimd worden. Het netwerk van lymfevaten “draineert” en filtreert Interstitiele vloeistof. De drainerende lymfeknopen zijn de lymfeknopen het dichtstbijzijnde een infectie waarnaar het antigeen gebracht wordt. Daar gaat het immuun antwoord starten, start adaptieve immuunsysteem. Soms worden er lymfeknopen weggehaald t.h.v. de oksel bij een mammaca. Deze vrouwen dragen vaak een steunkous rond de arm om de vloeistofafvoer te stimuleren. Bloedname wordt ook nooit aan deze kant gedaan, door prikken kan er namelijk een infectie ontstaan. Zo wordt het infectie risico beperkt. Een lymfeknoop is een omkapseld geheel, dit geheel is kleiner dan 2mm. Het wordt bevloeid door een arterie en afgevoerd door een vene. Afferente lymfevaten komen aan de convexe kant toe en lopen aan de concave kant weer weg. De lymfeknoop kent een folliculaire zone (B-cel zone), hieronder bevindt zich de parafolliculaire cortex (T-cel zone). In de follikels kunnen kiemcentra gezien worden na activatie, dit zijn zona met een zeer hoge densiteit van B-cellen. Om B-cellen in de follikel te krijgen moeten er een aantal chemische signalen zijn, deze signalen worden uitgestuurd door chemokinen. Dit zijn kleine eiwitten die een subfamilie zijn van de cytokinen. Wanneer er dus een follikel is met een hoge [chemokinen] dan gaan alle B-cellen met een receptor voor dit chemokine naar die plaats toe. T-cellen kennen ook chemokinen die specifiek zijn voor bepaalde T-cellen en dendritische cellen. De migratie van lymfocyten in een lymfeknoop worden deels dus gedirigeerd door de aanwezigheid van chemokinen. MILT De milt bestaat uit rode en witte pulp. De rode pulp bevat heel veel bloed in sinussen en zeer veel macrofagen. De witte pulp is een sterk georganiseerde regio met veel lymfocyten, de PALS (periarteriolar lymfoid sheats). De marginale zone bevat veel B-cellen en dendritische cellen (IgM productie; APC). De milt gaat de antigenen die in de circulatie zitten proberen te vangen. Het is dus het equivalent van de lymfeknopen, maar dan voor de bloedbaan. Functies van de milt: Verwijderen van oude RBC uit de circulatie en het recycleren van ijzer Vangen en presenteren van circulerende antigenen (MO’s en celdebris) Brug tussen adaptief en aangeboren immuunsysteem, omdat het veel macrofagen bevat en ook lymfocyten Soms moet de milt weggenomen worden, bv in geval van een miltruptuur. Men kan perfect verder leven, maar er moet rekening mee gehouden worden als er bv een centrale katheter moet gestoken worden bij een persoon zonder milt, dat deze vatbaarder gaat zijn voor infecties en dus beter moet opvolgen of preventief AB geven. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 12 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen CUTANE IMMUUNSYSTEEM De intactheid van de huid is een eerste belangrijke barrière en verdedigingslijn, maar wanneer dit er niet meer is, zien we dat er in de epidermis nog beschermdende cellen zitten: Cellen van Langerhans (vorm van dendritische cellen). Zodra deze antigenen heeft opgenomen gaat deze via lymfatisch stelsel naar de lymfeknopen om hier een immuunreactie teweeg te stellen Intra-epitheliale lymfocyten, ze hebben aparte functionele kenmerken, en zijn anders dan de circulerende lymfocyten. Veel ervan zijn CD8+ T-lymfocyten die uit de bloedbaan kunnen treden worden ook teruggevonden in de dermis. Ook een plasmacel kan zich uit de bloedbaan begeven en naar de dermis gaan. In de dermis zitten ook vele mestcellen alsook macrofagen als weefselcellen van de verdediging. MUCOSALE IMMUUNSYSTEEM MALT: mucosa-associated lymfoid tissue De MALT zijn aggregaten van ingekapseld en niet ingekapseld lymfatisch weefsel. Deze bevinden zich voornamelijk in lamina propria en submucosale regio’s. Mucosae bevatten dendritische cellen voor opname, processing en transport van Ag naar de drainerende lymfeknopen. De MALT-lymfocyten recirculeren voornamelijk binnen hun mucosaal systeem, het zijn dus een regionaal lymfesysteem (vroeger werd gedacht dat er een algemeen systeem was). Deze regio’s zijn ook terug te vinden in de GI, respiratoire tractus en genito-urinaire tractus. Lymfocyten migreren naar mesenterische lymfeknopen en dan naar de effector plaats. Er zijn dendritische cellen terug te vinden om antigenen te vangen en te gaan presenteren. De paneth cellen, de platen van peyer, plasmacellen en macrofagen zijn aanwezig in de GI. Er zijn ook m-cellen die gespecialiseerd zijn in het transport van Ag naar het onderliggende milieu waar zich veel immuuncellen bevinden (bv. Platen van Peyer). De intraepitheliale lymfocyten (IEL) hebben aparte kenmerken, dit is onder andere dat de T-cel receptor anders is opgebouwd dan de klassieke cellen die in de circulatie gevonden worden. LYMFOCYTENRECIRCULATIE Migratie van naïeve en effector T-cellen: op zoek naar antigenen De rijpe lymfocyten worden aangevoerd naar de lymfeknoop. Van zodra (in dit geval) de T-cel geactiveerd is door een antigeen, gaat hij prolifereren en in de bloedbaan treden. Deze geprolifereerde T-cellen hebben vanaf dan de eigenschap gekregen om uit de bloedbaan te treden. Dus geactiveerde cellen (effector cellen) kunnen in het perifere weefsel uit de bloedbaan terechtkomen van zodra daar een gevaar is. De © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 13 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen naïeve cellen die in de lymfeknoop terechtkomen en hun antigeen niet tegenkomen, gaan recirculeren en hebben niet de eigenschap om uit de bloedbaan te treden. 1-2% van de lymfocytenpool recirculeert elk uur. Dit verhoogt de kans op contact met hun antigeen in de lymfeknoop. Bij antigeen herkenning in de lymfeknoop is er een 24u lange stop van recirculatie. Een immuunantwoord wordt geïnitieerd in een lymfeknoop of een georganiseerd lymfatisch weefsel. VERWEVENHEID MET HET CENTRAAL ZENUWSTELSEL Het immuunsysteem heeft invloed op het CZS. Maar ook omgekeerd (bv. stress zal het immuunsysteem onderdrukken= immunosuppressief). Inflammatie veroorzaakt een ziek gedrag en koorts. HOOFDSTUK 2: AANGEBOREN IMMUNITEIT EN ONTSTEKING Bij de adaptieve immuniteit hoort het geheugen en de specificiteit (antilichamen van de B-cellen). Er zijn twee grote takken: humorale immuniteit (vloeistof) en celgemedieerde immuniteit (T-lymfocyten). De T-lymfocyten hebben een T- cel receptor die samen met de MHC-molecuul van een APC een peptide kunnen binden (H3-H12). Dit hoofdstuk gaat over de aangeboren immuniteit. Deze is aanwezig bij de geboorte. KENMERKEN VAN HET AANGEBOREN IMMUUNSYSTEEM Elk multicellulair organisme heeft een vorm van aangeboren immuunsysteem. Het is een scala van mechanismen dat gericht is tegen pathogenen en/of niet-infectieuze ‘schade’. Ook bij schade, zoals een wond, dan gaat het aangeboren immuunsysteem ook in gang gezet worden. Het is heel vaak de eerste lijn van verdediging tegen pathogenen en is afhankelijk van aard van microbe/parasiet (je gaat jezelf anders verdedigen tegen een virus dan tegen een multicellulaire worm). Bij de hogere organismen zien we echter dat het aangeboren immuunsysteem niet volstaat en de infectie volledig geklaard kan worden, de eliminatie zal dan ook gebeuren door het adaptief immuunsysteem (de T en B cellen). HERKENNING DOOR HET AANGEBOREN IMMUUNSYSTEEM EN EIGENSCHAPPEN VAN AANGEBOREN VERSUS ADAPTIEVE IMMUNITEIT Vergelijking tussen aangeboren en adaptieve immuniteit: Als eerste is er de specificiteit die verschilt. In de adaptieve immuniteit zijn er specifieke antilichamen gesecreteerd door de B-cel of ook T-cel receptoren op de T-cellen die zorgen voor de herkenning van de antigenen. Het verschil tussen aangeboren en adaptief: binnen de aangeboren immuniteit herkennen we structuren die kenmerkend zijn voor hele families van MO’s. Deze structuren noemen we pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs). Deze worden herkend door een aantal receptoren op cellen van het aangeboren immuunsysteem. Zo hebben we ongeveer 1000 verschillende moleculaire patronen. De receptoren noemt men dan pattern-recognition receptors (PRR). Een aantal van de receptoren zijn afgebeeld op de afbeelding rechts, bv de toll-like receptoren, N-formyl methionyl receptoren, mannose receptoren en de scavanger receptoren. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 14 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen De receptoren van de specifieke/adaptieve immuniteit, zijnde de T-cel receptor en de antilichamen of immunoglobuline, kunnen veel meer verschillende structuren onderscheiden dan de receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Er zijn miljoenen verschillende antigenen die worden herkend door ofwel een antilichaam ofwel een T-cel receptor. Bij de aangeboren immuniteit gaat het over een beperkt aantal structuren die elk kenmerkend zijn voor een hele groep van MO’s en bij de adaptieve immuniteit gaat het over een enorm groot aantal structurele elementen die elk door een welbepaald antilichaam of T-cel receptor herkend worden. Je ziet ook op de afbeelding dat alle T-cel receptoren een ander symbool hebben dat staat voor hun specifieke bindingscapaciteit. Ook de antilichamen (voorgesteld als eiwitten, Ig) zien er allemaal anders uit. Zo zijn er miljoenen verschillende T-cel receptoren en antilichamen. Antilichamen kunnen ook in oplossing tegengekomen worden, ze worden in bepaalde omstandigheden gesecreteerd. Een T-cel receptor wordt niet gesecreteerd. Als er dan gevraagd wordt om T-cel receptoren en antilichamen te vergelijken, is dit je al een deel van je antwoord! Probeer in de cursus nog meer verschillen te zoeken zodat je ermee kan redeneren. Er zijn ongeveer 100 types van invariante receptoren, dit wil zeggen dat iedere bv. mannose receptor op iedere cel dezelfde structuur heeft (of die nou op cel A of cel B voorkomt, ze zijn identiek hetzelfde, daarom spreken we van ‘invariante receptoren’). Dat geldt ook zo voor de overige PRRs. De distributie van de receptoren is bij de aangeboren immuniteit niet klonaal, dwz dat als bv. een mannose receptor voorkomt op monocyten dan is dat op een hele familie van monocyten en niet op een enkele kloon van cellen. Bij het adaptieve immuunsysteem is de distributie wel klonaal (de T-cellen en de B-cellen), hierbij komt het voor op een enkele cel en vindt er klonatie plaats van die cel. De genen die voor de receptoren coderen zitten bij de aangeboren immuniteit al in de kiemlijn al gecodeerd, ze zitten al klaar. Dit is niet zo bij de adaptieve immuniteit. Is er een discriminatie/onderscheid tussen zelf en niet-zelf? (of eigen en niet-eigen) Ja want bij de aangeboren immuniteit herkennen de receptoren structuren die niet voorkomen op gezonde gastheercellen. Er is dus wel degelijk een onderscheid tussen zelf en niet-zelf. Dit is een deel van de basisimmunologie!! Ook bij het adaptieve immuunsysteem is er herkenning van eigen en niet-eigen, maar is niet altijd perfect en als het fout loopt hebben we het risico op auto-immuniteit. Naast de PAMPs zijn er ook DAMPs. Dit zijn de damage associated molecular patterns. Een aantal concrete voorbeelden hiervan worden rechts weergegeven met extra- en intracellulair onderscheid. Zo zie je dat veel fibrinogeen een teken kan zijn van schade alsook collageen-afgeleide peptiden, fibronectine, etc. dus eigenlijk lichaamseigen componenten die op een abnormale manier/vorm/hoeveelheid in het extracellulair milieu komen en zo als een signaal van schade overkomen. Een intracellulaire DAMP is bv chromatine. Op examen moet je een voorbeeld kunnen geven van wat een intra- en extracellulaire DAMP is. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 15 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen In deze tabel bekijken we nog een aantal PRR’s van het aangeboren immuunsysteem en de moleculaire patronen (PAMPs en de DAMPs) die ze herkennen. Ze zijn hier ingedeeld in 2 grote groepen: enerzijds de cel-geassocieerde PRRs en anderzijds de oplosbare PRRs. Van deze laatste onderscheiden we nog 3 grote families op basis van hun moleculaire structuur, deze komen voor in plasma en in de alveolen. In de cursus zal het vooral over de pentraxines en collectines gaan. Het is goed dat je een idee hebt over de locatie van deze PRRs. Deze figuur gee3 hetzelfde weer als bovenstaande tabel, maar maakt een extra onderverdeling bij de cel-geassocieerde PRRs: Die gevonden worden in vesikels; Die gevonden worden in het cytoplasma; Membraangebonden We gaan hier nog voorbeelden van zien, het is de bedoeling dat je van elk van deze groepen een voorbeeld kan geven met hun specifieke functie etc. Je ziet ook dat de grootste familie van receptoren die we nu kennen die van de toll-like receptoren (TLR) is. Bij de mens hebben we er al minstens 9 geïdentificeerd. We zien later nog aan welke structuren van de pathogenen deze receptoren gaan binden. In de figuur hiernaast zie je enkele voorbeelden van receptoren: Membraangebonden PRRs: we zien een TLR en een lectine receptor. Lectines zijn suikerbindende eiwitten, ze binden aan koolhydraatstructuren, er zijn heel veel verschillende lectines, ze horen bij de extracellulaire receptoren. Cytosolische receptoren: de NLR (NOD-like receptoren) zijn een belangrijke groep, ze herkennen enerzijds een aantal pathogeen- geassocieerde structuren en anderzijds ook producten van beschadigde gastheercellen, ze worden dus onder veel omstandigheden geactiveerd. De RLR (RIG-like receptoren) herkennen microbiële nucleïnezuren (hier viraal DNA). De CDS (cytosolische DNA sensoren) herkennen microbieel DNA. Dit zijn allen families van eiwitten. De vesikel op de afbeelding vertegenwoordigt het endosomale milieu. Hierin zien we ook TLRs die nucleïnezuren van opgenomen microben kan herkennen. Van de TLRs en hun functies, hoeven we voor de cursus niet te weten welke soorten TLRs aan welke patronen exact binden. Je moet wel een aantal voorbeelden geven: membraangebonden TLRs herkennen onder andere LPS en lipopeptiden, maar niet vanbuiten leren aan welke exacte TLR dit is. Idem voor de endosomaal gelokaliseerde TLRs: onthoud dat zij de microbiële nucleïnezuren gaan detecteren!! © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 16 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen Wat doen de TLRs als ze interageren met hun ligand? Dit wordt weergegeven in de figuur hiernaast. De TLR heeft een intracellulair domein dat we het TLR-signaliserend domein noemen en dat recruteert adaptor eiwitten. Op die manier zijn die TLR in staat om enerzijds NF-κB te activeren (= transcriptiefactor die heel belangrijk is in het aangeboren immuunsysteem! Zorgt voor een verhoogde expressie van heel wat cytokinen, adhesiemoleculen en co-stimulatoren) en anderzijds IRF (interferon regulerende factoren) aan te maken en te activeren die leiden tot de productie van type 1 interferonen (= groep van cytokinen die een bijzonder belangrijke rol spelen in de vroege verdediging tegen virussen). Dus het resultaat van toll-like receptoren: Activatie van acute inflammatie en stimulatie van de adaptieve immuniteit (dit is al meteen een link tussen de aangeboren en adaptieve immuniteit!!) Antivirale status induceren via stimulatie van type 1 interferon Naast de TLRs zijn de NLR ook een heel grote belangrijke groep, deze vinden we typisch in het cytoplasma terug. In de figuur hiernaast is één voorbeeld van NLR (NOD-like receptoren) weergegeven, nl de NLRP3. Dit is een sensor voor signalen van schade. Deze signalen van schade kunnen afkomstig zijn van bacteriën of bv kristallen (bv jicht (= hoge [urinezuur], dit is slecht oplosbaar en slaat neer in de gewrichten). De kristallen of dergelijke zijn dan in staat om de NLRP3 receptoren de activeren, een adaptor eiwit gaat zich hier dan mee associëren en dan krijg je grote intracellulaire complexen van de verschillende sensoren met adaptor moleculen en die zijn dan in staat om een caspase te activeren. De caspase- activatie zorgt dan voor een activatie van cytokines met een belangrijke rol in inflammatie, dit zijn interleukine (IL) 1 en 18. Je gaat hier dus een intracellulair complex (= inflammasoom) vormen dat in staat is een pro-enzym te activeren dat dan op zijn beurt een pro-cytokine gaat activeren. Een hoge concentratie van die interleukines vinden we bv bij kinderen met aangeboren auto-inflammatoire aandoeningen met een continue activatie van de inflammasomen. Deze kinderen hebben voortdurende koortsaanvallen en gewrichtspijn. Inflammasomen zijn dus eigenlijk triggers in een heel inflammatoir proces. Cytosolische DNA-sensoren en de sting pathway zijn andere cytosolische receptoren. De cytosolische DNA-sensoren zullen aanleiding geven tot de aanmaak van IL-1 en spelen een rol in de activatie van de antivirale status. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 17 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen COMPONENTEN VAN DE AANGEBOREN AFWEER Barrières Cellen van het aangeboren immuunsysteem (circulerende en in weefsels) o Neutrofiele (en basofiele en eosinofiele) granulocyten o Mestcellen in de weefsels o Monocyten/macrofagen o DendriTsche cellen o ‘innate’ lymfaTsche cellen (ILCs) à natural killer cellen Oplosbare componenten o AnT-microbiële pepTden o Pentraxinen o CollecTnen en ficolinen o Complementsysteem o Cytokinen BARRIÈRES Fysische barrières Intacte huid. Aangetaste huid is een verhoogd risico op infecties. Mucosa met epitheliale cellen (deze vormen het grootste lichaamsoppervlak). Het contactoppervlak met de buitenwereld tussen het GI epitheel en het respiratoir epitheel is vele malen groter dan dat van de huid! Het moet dus goed beschermd zijn. Chemisch/ biochemische componenten Speeksel met verschillende antimicrobiële eiwitten. In de mond bevinden zich al antimicrobiële substanties Lysozyme in tranen/zweet HCl in de maag: de zure pH van de maag verhindert bacteriegroei Melkzuur voor de lage pH van de vagina. Klassieke zepen hebben een alkalische pH, intieme zepen hebben een neutrale of zure pH om het microbieel evenwicht in balans te houden. Ook in de urinaire tractus. Barrières bestaan uit een brede diversiteit aan aangeboren beschermingsmechanismen, veelal aan het lichaamsoppervlak. Defensines zijn een groep van peptiden die aangemaakt worden thv het epitheel en waar men heel wat antibacteriële eigenschappen aan toekent. Het zou mogelijkheden moeten bieden voor verdediging en nieuwe therapeutische behandelingen in de toekomst. Ook proteasen die eiwitten afbreken zullen ons helpen in de verdediging tegen MO’s. Diarree helpt ook voor het snel elimineren van MO’s. Verschillende celtypes en hun producten in epidermis en dermis zorgen voor een fysische barrière en actieve verdediging tegen infecties. De slijmvliezen of mucosae vormen een grote, kwetsbare afgrenzing met de buitenwereld. Een beschadiging van de gastro-intestinale tractus zorgt voor een groot kwetsbaar oppervlak (300 m²), afhankelijk van het microbioom is er een grotere gevoeligheid aan pathogenen, diarree, infecties…. De huid bestaat uit 2m² en de longen uit 100m². Wat betreft de penetratie van partikels in de luchtwegen: deze is afhankelijk van de grootte van de partikels. Hoe kleiner de partikels, hoe dieper ze in de long kunnen geraken en hoe meer schade ze kunnen veroorzaken in het diepe longweefsel en bv inflammatie in de alveolen veroorzaken. De afweer in de luchtwegen en longen is een samenwerking tussen verschillende componenten. Ook de tonsillen, strategisch gelegen in de neuskeelholte, spelen hierin een rol. Er bevinden zich in het respiratoir epitheel slijmbekercellen als bescherming, maar ook dendritische cellen. De taak van de © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 18 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen dendritische cel is antigenen te presenteren en te draineren naar de lymfeknopen en vervolgens te presenteren aan de T-cellen. Dieper in de luchtwegen, thv de longen, zijn er verschillende types alveolaire cellen. De type 2 alveolaire cellen maken surfactant aan. Surfactant is belangrijk bij de longrijping en verdediging tegen infecties (probleem bij prematuren: onvoldoende surfactant). Naast het surfactant zie je thv de long ook alveolaire macrofagen, dit noemt men eigenlijk weefselresiduele macrofagen: ze zitten er altijd en worden niet op het moment van een infectie uit de bloedbaan getrokken, ze zitten gewoon altijd op hun plaats en spelen ook een rol in de verdediging en bescherming tegen infecties. Vele andere immuuncellen worden pas aangetrokken op het moment dat er al een infectie is. Bij de bescherming van het maag-darmkanaal werken verschillende mechanismen samen. De aangeboren cellen werken samen met de cellen van het adaptieve immuunsysteem. De commensale bacteriën of het natuurlijk microbioom spelen een belangrijke rol in dit evenwicht. De rol van epithelen in de aangeboren afweer is meer dan een fysische barrière! Vroeger was er vnl aandacht voor de fysische intactheid van de epitheliale barrière. Nu weet men dat de epitheelcellen eigenlijk een enorm actieve rol spelen in de verdediging en dat ze peptiden aanmaken met een antibiotische werking. Deze peptiden zijn dan in staat om de MO’s te doden. Anderzijds zijn er ook in dat epitheel de intra-epitheliale lymfocyten aanwezig, hun kenmerken verschillen heel vaak van de klassieke T-cellen die we vinden in het bloed en de lymfeknopen etc. de intra-epitheliale lymfocyten worden onder andere op een andere manier geactiveerd. CELLEN VAN HET AANGEBOREN IMMUUNSYSTEEM NEUTROFIELE (BASOFIELEN EN EUSINOFIELEN) GRANULOCYTEN (HERKENNEN IS HANDIG) Een zeer belangrijke functie van oa de neutrofielen is fagocytose. Een fagocyt is een functionele benaming van de cellen, het zegt je niets over de origine van de cel. We weten dat zowel neutrofielen als monocyten en macrofagen kunnen fagocyteren. Het principe van fagocytose is het opnemen en vernietigen van microben. Op de figuur hiernaast zie je dat het MO een aantal chemo-attractieve stoffen uitscheidt die zorgen voor chemotaxis: de neutrofiel gaat door de aanwezigheid van een aantal receptoren voor de stoffen aangetrokken worden naar het MO. Er vindt dan een stap van adherentie plaats tussen MO en de neutrofiel. Daarna opname in de cel en als laatste een proces van vernietiging. Het proces van vernietiging kent wat verschillen tussen de neutrofielen, macrofagen en monocyten. De fagocytose kan ook gebeuren zonder er receptoren bij aan bod komen, maar heel vaak wordt het wel bevorderd door de aanwezigheid van een aantal moleculen van de gastheer die gaan binden op dat MO. Hiernaast zie je een eerste symbolische groep van moleculen waarvan bepaalde fragmenten op de bacterie zitten, dit zijn de complementeiwitten. Deze eiwitten kunnen binden aan de bacterie. Dit proces noemen we opsonisatie van de microbe. Opsonisatie = het bekleden met complementeiwitten van de microbe. Dit maakt dat de microbe beter herkend kan worden door de fagocyt, omdat de fagocyt receptoren heeft voor de complementeiwitten. Het wordt hiernaast aangeduid door een CR1 (complement receptor 1, de groene structuur), deze kan binden aan de complementeiwitten die de microbe bekleed heeft. Zo bekom je een betere hechting van de microbe aan de fagocyt. De CR1 is nu gekend als de CD35 (dus 2 benamingen voor deze molecule). Je ziet ook antilichamen aanwezig. Ook antilichamen kunnen binden aan een bacterie en bepaalde structuren herkennen. Het antilichaam kan dan met zijn andere niet-antigen- bindende kant binden aan receptoren. Dit is echter wel deel van het adaptief immuunsysteem! We zien wel dat adaptief en aangeboren immuunsysteem hier al © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 19 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen samenwerken, want de binding van de antilichamen aan de bacterie, gaat maken dat de bacterie beter gefagocyteerd kan worden. Ze werken dus samen ten voordele van een snellere eliminatie. 2 belangrijke groepen fagocyten zijn dus enerzijds de neutrofielen en anderzijds de monocyten/macrofagen. Beide celtypes zijn circulerend en migreren naar de plaats van infectie. Ze doen aan ingestie en het intracellulair doden van een microbe: beiden zijn dus fagocyten. Verschillen tussen neutrofielen en monocyten: PBMC is een heel belangrijke populatie van startende WBC om immunologisch onderzoek mee te doen! De neutrofielen zijn heel belangrijk als initiële verdediging bij bacteriële of fungale infecties! Hierbij zal je een neutrofilie in het bloed zien met eventueel een linksverschuiving (= meer jongere neutrofielen dan oude). Wanneer iemand met chemo behandeld wordt tegen kanker, zijn de beenmergcellen vaak een belangrijk doelwit, omdat dit sneldelende cellen zijn en zo heel gevoelig zijn aan een aantal cytostatica die interfereren met de celdeling. We zien dan dat de patiënten een plotse daling hebben van hun aantal WBC. Neutrofielen hebben een zeer korte levensduur en gaan heel snel in aantal dalen. Deze mensen gaan dan heel snel bacteriële en fungale infecties oplopen, ze krijgen koorts episoden enzovoort. Hieruit hebben we kunnen afleiden dat in vivo bij de mens de neutrofielen bijzonder belangrijk zijn bij verdediging tegen fungale en bacteriële infecties. We zien ook dat wanneer er een tekort is aan neutrofielen, de aanmaak thv het beenmerg versneld wordt en dat er meer jongere vormen van cellen in de circulatie zitten, dit noemt men een linksverschuiving. Neutrofielen hebbben tov monocyten en macrofagen een korte levensduur. De neutrofiel kan niet veel rondes van fagocytose overleven, het is onduidelijk hoeveel keer een neutrofiel een MO kan opnemen, maar het is alleszins niet veel (1, 2 of 3 keer). Het gaat zelf het proces van fagocytose niet onveranderd overleven. Etter en pus zijn heel vaak restanten van dode neutrofielen. Neutrofiele ‘respiratoire burst’: productie van ROS à Hoe gaan de neutrofielen nu de opgenomen MO’s doden? Door de productie van reactieve zuurstof intermediairen (ROS) (bv superoxide anion), NADPH oxidase speelt hier een rol. Het MO zorgt voor een activatie van de neutrofiel met een assemblage van het NADPH oxidase. Hierdoor kan er superoxide anion worden gevormd dat op zijn beurt wordt omgezet in waterstofperoxide en door tussenkomst van myeloperoxidase ontstaat er hypochloriet. Hypochloriet is heel sterk antimicrobieel en kan de bacterie doden. Dit is een heel belangrijk proces voor de vernietiging van het opgenomen MO. Neutrofiel extracellulaire ‘traps’ (NETs) à Sommige MO’s zijn te groot om te worden opgenomen (bv sommige fungi) en dan heeft de neutrofiel een aantal mechanismen ontwikkeld om een extracellulair netwerk dat fibrillen vormt te secreteren op de plaats van infectie. Deze NETs bevatten een hoge concentratie aan antimicrobiële stoffen, DNA- bindende eiwitten en ook een aantal actieve eiwitten (oa proteasen) die helpen bij het extracellulair vernietigen van het MO en zorgen voor het trappen van de MO’s. Zo voorkomen ze spreiding van de microben door ‘trapping’ in fibrillen. Basofielen maken slechts een klein percentage uit van de leukocyten. Het zijn circulerende cellen en lijken functioneel erg op de mestcellen in weefsels. Ze spelen een rol in de antimicrobiële en anti-parasitaire immuniteit. Ze kunnen ook granules secreteren met een aantal anti-microbiële stoffen in. Ze zijn ook in staat om bepaalde MO’s te binden doordat ze vele PRRs en Fc receptoren bezitten (zie later). Dus zowel de basofielen als de mestcellen kunnen heel wat © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 20 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen inflammatoire mediatoren produceren en secreteren en op die manier bijdragen tot bestrijding van infectie, maar ook tot allergische reacties (= de downside van de mestcel-activatie, want kan zo heftig reageren op een onschadelijk pathogeen). De eosinofielen kleuren rood aan met eosine. Ze werken samen met de mestcellen. Eosinofielen bezitten vele PRRs. Het zijn gespecialiseerde anti-helminthen cellen. Eosinofielen zijn gespecialiseerd in extracellulair vernietigen van parasieten. Ze bevatten een aantal granules met kationische eigenschappen die in staat zijn om ook extracellulair (want de wormen zijn te groot om in de cel opgenomen te worden) de wormen te vernietigen. De degranulatie is een belangrijk werkingsmechanisme. We zien verhoogde aantallen eosinofielen in het bloed bij worm-infecties of allergische reacties. Ze worden aangetrokken door mediatoren geproduceerd door mestcellen. Ze komen veel voor in de darm, maar bij mensen met luchtwegaandoeningen zien we ze ook veel in de luchtwegen waar ze voor inflammatie zorgen (vaak onnodige weefselschade —> belangrijk om te onthouden!) Chemokines horen natuurlijk tot de cytokines, dus het is niet helemaal correct om hier op deze afbeelding een onderscheid tussen te maken. Dit is echter om aan te tonen dat een cytokine pas een chemokine genoemd wordt als ze chemo-attractief zijn (trekken cellen aan naar de plaats waar een hoge concentratie is van dat cytokine). Als de aantrekking van cellen een belangrijke functie is van dat cytokine, spreken we van chemokinen. MESTCELLEN IN DE WEEFSELS De mestcellen spelen een belangrijke rol in de immunologie. Hiernaast zien we een aantal cellen die kunnen leiden tot mestcel degranulatie. Een mestcel wordt geactiveerd door heel veel verschillende signalen vanuit het aangeboren immuunsysteem (de PAMPs en DAMPs: neuropeptiden, adenosine, endothelines…), maar ook door signalen van het adaptief immuunsysteem (IgG en IgE)!! MONOCYTEN/ MACROFAGEN Monocyten in de bloedbaan behoren tot de perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC). Als ze uit de bloedbaan treden, kunnen ze differentiëren tot macrofagen en geactiveerd worden tot een actieve macrofaag die het MO kan fagocyteren. Dit wordt op de afbeelding hiernaast geïllustreerd. Heel recent is men tot de ontdekking gekomen dat er ook weefselresidente macrofagen zijn. Deze zijn op elk moment aanwezig in de organen. In de long zijn dit bv de alveolaire macrofagen. Hersenen: microgliacellen, lever: Kupffer cellen, enzovoort. (Dit zijn dus ook macrofagen!!) Ze zijn postnataal afkomstig van het beenmerg. In het foetale leven zijn eerst de dooierzak en daarna embryonaal ook de lever de rijpingsplaatsen en originele origine van de weefselmacrofagen. Dit mononucleair fagocyten systeem kent velen species verschillen. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 21 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen Hoe worden de macrofagen nu geactiveerd? Macrofagen hebben verschillende receptoren voor cytokines. Wanneer deze cytokines door andere cellen worden aangemaakt, kunnen ze de macrofagen beïnvloeden. Belangrijk om te onthouden dat cytokine receptoren kunnen zorgen voor extra activatie van de macrofagen. Het resultaat van de activatie van de macrofaag door de verschillende receptoren is enerzijds dat de macrofaag zelf cytokines kan aanmaken die een rol spelen in het tot stand brengen van een ontstekingsreactie en het aanzwengelen van de adaptieve immuniteit (deze cytokines gaan we later nog individueel bespreken). Het is hier dat het vaak fout loopt en er bv te veel productie is van de inflammatoire cytokinen die zorgen voor problemen. Een ander resultaat van de activatie van een macrofaag is dat fagocyt- oxidase wordt geactiveerd en de vorming van reactieve zuurstof intermediairen (ROS). Deze dragen bij tot het doden van de microben. Daarnaast wordt het induceerbaar NO-synthase aangemaakt dat ervoor zorgt dat stikstof oxide wordt aangemaakt. Stikstof oxide gaat dan op zich ook bijdragen tot het doden van de MOs. Het fagolysosoom is een samensmelting van het fagosoom (vesikel met opgenomen MOs) en het lysosoom (vesikel met enzymen). De enzymen van het lysosoom zorgen dan voor de vernietiging van de opgenomen MOs. Cruciaal hier is dat je een aantal gelijkaardige aspecten hebt als bij de neutrofiel, maar dat je hier ook een heel aparte belangrijke lijn hebt, nl dat de macrofagen in staat zijn om cytokinen aan te maken die voor heel wat inflammatie zorgen. Het mechanisme van fagocytose en intracellulair doden van MOs à zie afbeelding rechts. Wat wordt opgenomen? Pathogenen, dode cellen, stukjes weefsel… Fagocyt oxidase heeft een belangrijke rol, wanneer dit niet aanwezig is geeft dit aanleidingen tot aandoeningen waarbij de microbe niet volledig wordt opgeruimd. Macrofagen maken ook cytokine (interleukine) aan en zijn hier een belangrijke bron voor, hier wordt later nog op teruggekomen. Wanneer het opruimen van het MO, dode cellen en/of afvalmateriaal niet zo vlot gaat dan ontstaat er een verlengde weefselirritatie. Dit kan zijn door chronische infecties, hierbij kan o.a. gedacht worden aan de mycobacteriën die intracellulair in de macrofagen verder leven en een continue chronische inflammatie opwekken, maar ook aan chemische insulten (door bv asbestkristallen) en parasieten. We krijgen dan een verlengde weefselirritatie en we zien dan ook dat de macrofagen gaan veranderen van fenotype. Vroeger dacht men dat er twee typen van macrofagen waren, deze werden de M1 en M2 genoemd. Ondertussen is bekend dat dit maar de twee uiterste zijn van een groot spectrum van macrofagen, er zijn er dus zeer veel. M2 macrofagen willen aan weefselherstel doen, hierin kunnen zij ook overdrijven en bv. fibroblasten aantrekken die veel collageen gaan aanmaken. Dit kan een granuloom tot gevolg hebben = granuloomvorming. We krijgen fibreus weefsel. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 22 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen DENDRITISCHE CELLEN Ze vormen de schakel tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem. Er bestaan verschillende types dendritische cellen (zie hoofdstuk 3). Dendritische cellen kunnen MO opnemen, ze zullen deze deels verwerken en dan stukjes ervan tonen aan de T-cellen (= antigenpresentatie). Hun hoofdtaak is voornamelijk antigeentransport en presentatie. Ze zijn dus niet in staat de MO te doden. Dus als gevraagd wordt naar een cel die betrokken is bij de 2 grote vormen van afweer, dan is dit een zeer typerend voorbeeld. ‘INNATE’ LYMFATISCHE CELLEN (ILC) Dit zijn cellen die fenotypisch lijken op de lymfocyten maar ze hebben geen typische klonale receptoren. Het zijn dus lymfocyt-achtige cellen die afkomstig zijn van een gemeenschappelijke lymfatische progenitor. Ze produceren ook cytokinen. Een aantal van hun functies zijn gelijkaardig aan die van de T-lymfocyten, enkel de herkenning, de start van de activatie is anders: ze kunnen dus niet geactiveerd worden door triggering van hun B- of T-cel receptor, want deze hebben ze niet (ze brengen geen TCR of BCR tot expressie). Ze dragen bij tot de vroege verdediging tegen infecties. De NK cellen zijn de eerst beschreven ILCs. NK cellen zijn gericht tegen veranderde lichaamscellen. Ze worden gestimuleerd door IL-12, ze zijn slechts een kleine fractie van de WBC bij de mens en de meeste mammalia (1-5% bij de mens). Ze hebben cytotoxische eigenschappen, ze kunnen dus andere cellen doden. Op de NK cellen zitten inhiberende receptoren. NK cellen functies: spelen een rol in de eliminatie van geïnfecteerde of beschadigde cellen (bv door stress) én dragen bij tot de inflammatoire respons via INF-γ secretie. Ze zijn in staat een virus geïnfecteerde cel te doden. Ze kunnen niet alleen virus geïnfecteerde cellen maar ook tumorcellen doden wanneer zij deze als vreemd gaan herkennen, omdat er vreemde elementen op hun membraan zitten. Hoe worden de NK cellen geactiveerd? IL-12 is één van de cytokinen die door macrofagen kan worden aangemaakt en de NK cellen gaat stimuleren. De NK cellen gaan dan op hun beurt interferon gamma (IFN-γ) aanmaken. Door het IFN-γ gaat de macrofaag de opgenomen MO veel efficiënter kunnen fagocyteren en doden. De NK cellen zijn dus een zeer belangrijke bron voor IFN-γ!! Het is belangrijk om dit te onthouden. Er zijn ook cellen van de adaptieve afweer die IFN-γ kunnen maken, hier zien we dus weer een samenwerking tussen de 2. De NK cellen hebben geen T en B cel receptoren en moeten dus op een andere manier geactiveerd worden. De activatie van de NK cellen is het resultaat van een balans tussen stimulatie van inhiberende en stimulerende receptoren: het geheel van interacties aan het celoppervlak maakt of de NK cel uiteindelijk overgaat tot al dan niet activatie en dus het doden van de doelwitcel. De inhiberende receptor is een MHC complex: zonder MHC interactie gaat de NK cel over tot activatie, bij veel interactie van MHC wordt de NK cel niet geactiveerd. De celdood die uitgevoerd wordt door de NK cellen is een celdood die géén inflammatie veroorzaakt. Het is een apoptotische vorm van celdood. NK cellen hebben zeer veel functies. De belangrijkste functies om te onthouden zijn de destructie van tumorcellen en het vernietigen van virus geïnfecteerde cellen. Klinisch heel erg belangrijk begrip voor NK cellen is ADCC à zie hoofdstuk 8!! © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 23 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen OPLOSBARE COMPONENTEN Belangrijke oplosbare componenten zijn de antimicrobiële peptiden, pentraxinen, collectinen en ficolinen, het complementsysteem en de cytokinen. Het is een hele brede waaier die enerzijds zorgt voor initiatie van inflammatoire reacties en anderzijds voor een antivirale status. Ze worden afgegeven aan de huid, slijmvliezen en de secreten (speeksel, tranen, slijm, zweet en moedermelk). Een aantal van de oplosbare componenten doden rechtstreeks MO, andere vertragen hun groei of ondersteunen de immuunrespons. De cytokinen (oa interferonen) en het complement hebben ook indirecte antimicrobiële effecten. ANTIMICROBIËLE PEPTIDEN – DEFENSINEN De eerste groep zijn de antimicrobiële peptiden. Er zijn er meerdere, maar wij zien één voorbeeld: de defensinen. De rol van defensinen is redelijk goed gekend. Het zijn kleine kationische peptiden, ze zijn rechtstreeks antimicrobieel. Ze worden daarom ook wel eens natuurlijke antibiotica genoemd. Naast deze antimicrobiële eigenschappen hebben ze ook immuunregulerende eigenschappen. Ze worden geproduceerd door granulocyten en speciale epitheelcellen. PENTRAXINEN – CRP Een tweede groep van oplosbare eiwitten met belang voor het aangeboren immuunsysteem zijn de pentraxinen. Pentraxinen zijn pentamere plasma-eiwitten. Een belangrijke pentraxine is het C-reactief proteïne (CRP). Dit wordt aangemaakt t.h.v. de lever door IL-1 en IL-6 (à belangrijke rol cytokinen!). En het herkent fosforylcholine, het is dus eigenlijk een oplsobare PRR (patroon herkenningsreceptor). Buiten dat het een belangrijke functie heeft is het ook een biomerker van inflammatie/infectie. Bij een infectie stijgt de CRP concentratie bij de mens tot 1000x, het is een bijzonder gevoelige merker. Dit komt ook nog terug bij de bespreking van de acute fase respons (einde H2). COLLECTINEN EN FICOLINEN De collectinen zijn eiwitten met een collageen-achtig deel en een lectine-domein. Een voorbeeld hiervan is het MBL (mannose-bindend lectine): een lectine dat mannose herkent en hieraan bindt. Ook de surfactanten A en D (SP-a en SP- D) zijn voorbeelden van eiwitten belangrijk in de aangeboren afweer met een collectine structuur. De ficolinen zijn eiwitten met een collageen-achtig deel en een fibrinogeen-domein. COMPLEMENTSYSTEEM Het complementsysteem kan op verschillende manieren worden geactiveerd en het leidt tot lysis en versnelde fagocytose van MO’s. Het complementsysteem bestaat uit een aantal plasma-eiwitten, de belangrijke eiwitten zijn van C1-C9 benoemd. Wanneer er achter het cijfer nog een letter staat, dan is dat een fragment van het C-eiwit. C5 kan zo bijvoorbeeld gesplitst worden in C5a en C5b. Om het complementsysteem te activeren zijn er verschillende manieren: Via de alternatieve pathway. Deze wordt gestart wanneer een microbe aanwezig en als er een C3 eiwit bindt met deze microbe om het lichtjes te activeren, C3 wordt dan omgezet in C3a en C3b. Het C3b gaat dan covalent gebonden blijven aan het MO. C3a wordt vrijgezet en gaat diffunderen, wat zorgt voor de opwekking van inflammatie. Eens dat C3b op de microbe zit, worden andere factoren geactiveerd, dit complex aan het oppervlak van de microbe is dan in staat om het eiwit C5 te splitsen in C5a en C5b. De aanwezigheid van C5b, ook aan het oppervlak van de © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 24 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen microbe, zorgt ervoor dat er nog meer complementeiwitten worden aangetrokken. Er ontstaat vervolgens een grote porie, het MAC (membrane attack complex). Dit MAC gaat zorgen voor een destabilisatie en voor de lyse van de microbe. Deze pathway is zeer belangrijk in de aangeboren afweer. Lectine pathway. MO worden gekenmerkt door veel mannose residuen. De pathway wordt geïnitieerd wanneer mannose bindend lectine bindt aan het oppervlak van een microbe op deze residuen. Dit gaat ook een cascade in gang zetten wat zorgt voor activatie van C3b en de vorming van een MAC. Belangrijke functies van het complementsysteem: het complementsysteem is belangrijk bij de verdediging tegen infecties: Inflammatie: kleine afgesplitste elementen zorgen voor inflammatie (C5a en C3a zijn hierin de sterkste). Opsonisatie en fagocytose bevorderen: rechtstreekse effecten zijn door C3b, het bekleedt een microbe (= opsonisatie) wat ze beter herkenbaar maakt voor fagocyten. Lyse van de microbe: het MAC is in staat om de microbe te lyseren. Het complementsysteem kan dus geactiveerd worden zonder dat er antilichamen aanwezig zijn! Het kan gewoon door de aanwezigheid van MO’s. CYTOKINEN Alle cytokinen zijn eiwitten! De meeste zijn kortlevend. Er zijn verschillende structurele families van cytokinen en ook structureel verschillende families van receptoren. Cytokinen kunnen lokaal of systemisch werken: autocrien (effect op dezelfde cel door welke ze zijn aangemaakt), paracrien (werken op cellen in de nabijheid) of endocrien (via de bloedbaan verspreid en effect hebben op een totaal andere plaats dan hun aanmaak). Een belangrijke eigenschap van cytokinen is dat ze pleiotroop zijn: ze kunnen op veel verschillende cellen een effect hebben, hun functies zijn dus heel breed. Op elke cel die een receptor heeft voor een welbepaald cytokine kan een effect uitgevoerd worden. Naast hun pleiotrope eigenschappen, zien we ook dat ze redundant zijn, ze hebben overlappende biologische functies: toen men cytokinen had ontdekt en genetisch ging uitschakelen hoopte men dat bij uitschakeling van een belangrijk cytokine heel wat dierlijke functies zouden uitvallen (bv ineens heel infectiegevoelig), maar heel vaak viel dit tegen, want de functies werden grotendeels overgenomen door andere cytokinen. Dit is dus de reduntantie. Ze zijn zorgvuldig gereguleerd, dwz ze gaan maar op bepaalde momenten worden aangemaakt. Als we cytokinen exogeen toedienen als bv therapie in hoge concentraties kunnen ze toxisch zijn. Ook als ze endogeen worden aangemaakt in hoge concentraties kunnen ze toxisch zijn. In dit hoofdstuk hebben we het vnl over de cytokinen die een belangrijke rol spelen in het aangeboren immuunsysteem of aangemaakt worden door cellen van het aangeboren immuunsysteem. Belangrijke pro-inflammatoire cytokinen zijn TNFα (tumor necrosis factor α), IL-1, IL-6 en vele chemokinen. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 25 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen Deze figuur hierboven illustreert al een basisgegeven van de cytokinen. Je ziet dat de NK cel geactiveerd wordt door IL- 12, dat komt van de macrofagen en dendritische cellen, en dat de NK cel zelf IFN-γ aanmaakt om dezelfde cellen te activeren om Tumor Necrose Factor (TNF), IL-1 en chemokinen aan te maken. Deze pro-inflammatoire cytokinen gaan dan zorgen voor inflammatie. Dit is een overzicht van de belangrijkste cytokinen van het aangeboren immuunsysteem met hun belangrijkste cellulaire bron en doelwitten. Dit is een mooie, belangrijke samenvatting van de cytokinen die we gaan zien! Tumor necrosis factor α Als je één cytokine van het aangeboren immuunsysteem nooit mag vergeten en goed moet kennen is het TNFα. Het speel een heel belangrijke rol in de fysiologie, maar ook in de pathologie! We zien dat bij veel inflammatoire aandoeningen er teveel TNFα wordt aangemaakt en dat de werking ervan echt zorgt voor gewrichtsdestructie etc. Het is ook een doelwit van therapie, bij bv. Reumatische aandoeningen wordt TNFα geblokkeerd! De belangrijkste bronnen van TNFα zijn de macrofagen, monocyten, mestcellen en ook de T-cellen van het aangeboren immuunsysteem. De effecten van TNFα zijn zeer breed. Ze activeren zeer veer verschillende cellen! Het is een zeer pleiotroop cytokine met receptoren op heel veel verschillende cellen. Het promoot inflammatie door eerst en vooral een activatie van het endotheel waar meer adhesiemoleculen op zullen komen zodat heel dat inflammatoir proces op gang kan komen. Adhesiemoleculen stimuleren leukocytmigratie etc. TNFα is ook een vroeg cytokine: het kan de aanmaak van de volgende cytokinen stimuleren. Het induceert de IL-1, IL-6 productie en nog heel wat anderen. Het wordt dus snel na een infectie aangemaakt. Het gaat ook fibroblasten en collageensynthese beïnvloeden en botresorptie veroorzaken. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 26 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen Een belangrijk aspect van TNFα dat niet bij alle cytokinen is, is de toxiciteit bij hoge concentraties! Het zal bij hoge concentraties goed tumorcellen kunnen doden, maar dan kan het ook zorgen voor een septische shock door de schade die het berokkent. Het draagt ook bij tot het ziek zijn, bv algemene malaise, spierpijn, etc. Interleukine-1 IL-1 is eveneens een belangrijk cytokine. Het wordt aangemaakt door macrofagen en vele andere cellen. Is ook een typerend cytokine van de aangeboren afweer. Een aantal effecten zijn gelijklopend met TNFα, maar het is niet zo toxisch in hoge concentraties. Het kan wel ook de basis van een probleem zijn bij inflammatoire aandoeningen, dus wordt ook als doelwit gebruikt bij bepaalde therapieën. Het gaat ook de biologie van de WBC over het algemeen beïnvloeden. Een typerend aspect van IL-1 is het effect op de hersenen. IL-1 is typisch het cytokine dat de T°-setpoint gaat veranderen en koorts veroorzaakt. Het kan ook zorgen bij het bijhorend ziektegevoel. Interleukine-6 IL-6 wordt aangemaakt door een brede waaier aan cellen: macrofagen, T- en B-cellen, dendritische cellen, basofielen… IL-6 heeft ook weer een invloed op verschillende cellen alsook de B- cellen! Hier zie je dus weer een link tussen het aangeboren en adaptief immuunsysteem. Het gaat B-cellen activeren om meer immunoglobuline te maken en ook zeker naar IgA. Het beïnvloed ook de T-cellen. Een ander belangrijk doelwit van IL-6 zijn de hepatocyten: de lever. Het is een heel belangrijke activator van de acute fase respons. Dit is de respons op ziekte en schade die systemisch is. IL-6 zet de hepatocyten aan tot onder andere de aanmaak van CRP! Het heeft ook invloed op de hersenen waar het ook bijdraagt tot het verhogen van de T°-setpoint. Chemokinen Dit is een hele familie van cytokinen. Er zijn meer dan 50 sterke chemo-attractieve kleine peptiden (chemokinen) voor cellen. Bij het ophelderen van de structuur van deze kleine peptiden heeft men gezien dat die grote familie uiteenvalt in een aantal subfamilies: De CXCL (L= liganden) chemokines: deze hebben dicht bij hun amino-terminus 2 cysteïnes op een afstand van 1 ander aminozuur. De cysteïnes zijn betrokken in de sulfidebindingen en geven het geheel een zekere structuur De CCL chemokines: hebben in de buurt van hun amino-terminus 2 cysteïnes vlak naast elkaar staan De CXXXL: hebben in de buurt van hun amino-terminus 3 cysteïnes naast elkaar staan De XCL chemokines © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 27 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen De receptoren van deze moleculen noemt men dan de CCR-*cijfer*. De receptoren voor CCL chemokinen noemt men CCR. Die van CXCL chemokinen zijn de CXCR, enzovoort. Het onderzoek naar de chemokinen heeft een enorme boost gekend: op een bepaald moment heeft men ontdekt dat een receptor voor een chemokine, nl de CCR5, een co-receptor was voor het HIV-virus. Dit heeft veel onderzoeksopties gegeven richting therapie etc tegen HIV. Men heeft gezien dat de CC liganden vnl interageren met receptoren van dezelfde familie en dat CX liganden interageren met receptoren uit een andere familie, er is dus niet teveel crosslink. Voor ons is het nu heel belangrijk dat we weten dat chemokinen cellen (met hun receptor) doen migreren naar bepaalde plaatsen waar een hoge concentratie van dat chemokine is. Dit is heel belangrijk voor inflammatie! Type 1 interferonen Belangrijke antivirale cytokinen zijn de type 1 interferonen. Dit zijn cytokinen die al zeer lang gekend zijn. Het zijn de eerst ontdekte cytokines. Hun naam is er gekomen, omdat ze interfereren met virale aandoeningen. Hiernaast zie je een met virus geïnfecteerde cel en een dendritische cel (van het type plasmacytoïde dendritische cellen: circuleert in het plasma, is een zeer belangrijke bron voor type 1 interferonen). De type 1 interferonen afkomstig van de dendritische cel kunnen inwerken op een IFNγ-receptor die aanwezig is op vele cellen (zowel op geïnfecteerde als niet-geïnfecteerde). Ze beschermen dus ook cellen die nog niet geïnfecteerd zijn. Bij de inwerking zal hij een aantal verschillende effecten veroorzaken. Effecten type 1 interferonen Fosforylatie van translatie-initiatiefactoren Inhibitie van de synthese van bepaalde eiwitten Degradatie van viraal RNA Inhibitie van virale genexpressie Belangrijk om samen te vatten: het zijn verschillende moleculaire pathways die leiden tot degradatie van virale componenten en die de cel in een antivirale status brengen! FUNCTIES VAN DE AANGEBOREN IMMUUNRESPONS 1. Bij infectie met extracellulaire bacteriën en fungi moet er: o Een acute inflammatoire respons opgewekt worden: vroege lokale reactie met aantrekken van de neutrofielen en monocyten naar de infectieplaats o Complement geactiveerd worden à !! soms weefselschade !! (door overactivatie) 2. Verdediging tegen virussen via type 1 IFN en de NK cellen 3. Stimulatie van de adaptieve immuunrespons © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 28 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen De acute inflammatoire respons: We hebben hier rechts een schade-probleem. Er zit een geïnfecteerde wonde in de huid. In het onderliggende weefsel zijn een aantal cellen aanwezig van het aangeboren immuunsysteem: mestcellen, macrofagen en dendritische cellen. Deze grote familie van cellen die de microbe kunnen herkennen, worden de sentinel-cellen genoemd. De sentinel-cellen gaan een aantal inflammatoire mediatoren (cytokines, histamines, prostaglandines…) uitscheiden die een invloed hebben op het endotheel van de capillairen in de buurt en zorgen voor een verhoogde vasculaire permeabiliteit. De WBC gaan dan interageren met het endotheel, ze gaan de signalen van de chemokinen voelen en de bloedbaan verlaten. Er gaan ook plasmacomponenten en vloeistof naar buiten (vandaar zwelling). Volgende figuur geeft de migratie van leukocyten naar de plaats van infectie weer: de macrofaag linksonder heeft de microbe opgenomen en produceert veel cytokines. De cytokines (TNF en IL-1) zorgen voor de vasculaire permeabiliteit en maken dat er meer adhesie-moleculen (selectine en integrine) kunnen komen die zorgen voor interactie tussen cellen, want voor die adhesiemoleculen zijn er liganden op de circulerende WBC. De macrofaag maakt ook chemokines aan die een concentratie-gradiënt kunnen vormen door hun binding met proteoglycanen. Hier ontstaat dan een heel geactiveerd endotheel dat gaat maken dat de WBC worden vertraagd (rollen). Het rollen van de WBC over het epitheel gebeurt door de binding van de adhesiemoleculen aan hun receptoren. Niet alleen het aantal moleculen dat hier tot expressie komt is hier belangrijk (hoe meer liganden, hoe meer de interactie tot expressie komt), maar dat ook bepaalde moleculen actief worden doordat ze van conformatie gaan veranderen (lage affiniteitsmodus naar hoge affiniteitsmodus). Er is ook een aanpassing van het cytoskelet (vormverandering) zodat de bloedbaan verlaten kan worden. Als er teveel TNF is dat niet enkel lokaal maar ook systemisch werkt en thv de hele bloedbaan de verhoogde permeabiliteit voorziet dan zal je een verminderd circulerend bloedvolume (het vocht gaat naar buiten) krijgen wat resulteert in shock. TNF is daarom in hoge concentraties toxisch. De aangeboren afweer stimuleert de adaptieve immuunrespons. Het adaptieve immuunsysteem wordt geactiveerd via de T- of B-cel receptor. Er zijn echter ook nog extra signalen nodig. Alles wat we hier gezien hebben in het aangeboren immuunsysteem verhaal, kan ervoor zorgen dat een naïeve lymfocyt voldoende signalen krijgt om over de drempel van activatie te geraken. Al deze signalen van het aangeboren immuunsysteem noemen we onder één term het ‘signaal 2’. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 29 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen ONTSNAPPEN VAN MICRO-ORGANISMEN AAN AANGEBOREN REPSONS Dit zijn mechanismen hoe MO’s kunnen ontsnappen aan het aangeboren immuunsysteem. ONTSTEKING= INFLAMMATIE DEFINITIE EN KENMERKEN VAN ONTSTEKING Een ontstekingsreactie is een reactie van gevasculariseerd weefsel op een beschadigende prikkel waarbij mediatoren van verdediging – zowel circulerende cellen en eiwitten – naar de plaats van infectie of schade worden gebracht. In principe is het een goedaardige gastheerreactie, maar kan ook weefselschade veroorzaken. Een ontstekingsreactie kan acuut of chronische van aard zijn. INITIATIE EN VERLOOP – OVERZICHT Dit is de initiatie en het verloop van de ontstekingsreactie. Het start met de PAMPs en de DAMPs. Deze gaan de PRR activeren en een signaal genereren. Het zal cytokine vrijstelling geven, een aantal vasoactieve factoren (voor de vasculaire permeabiliteit) en ook antimicrobiële moleculen. Uiteindelijk is het dan de bedoeling dat de indringer of de schade opgeruimd wordt. Hoe verloopt dan de acute ontsteking? De respons op verschillende stimuli kan sterk verschillen. De ontstekingsmediatoren ter plekke bepalen de klinische aspecten. Algemeen verloop: Fase 1: hyperemie: versterkte doorbloeding van het weefsel Fase 2: exsudatie: het buiten de bloedbaan treden van vocht met plasma- eiwitten Fase 3: infiltratie: migratie van leukocyten uit de circulatie (= diapedese) Fase 4: herstel van het weefsel: soms met complete resolutie, soms met fibrosering, soms met ontstaan van chronische ontsteking ONTSTEKING: KLINISCHE KENMERKEN Zowel een infectie als trauma kunnen aanleiding geven tot ontstekingen. Het hoeft dus niet perse infectieus te zijn! Klinisch is een ontstekingsreactie al vele eeuwen bekend. De plaats van een infectie gaat warm aanvoelen, rood door verhoogde doorbloeding, zwelling doordat er vocht uit de bloedbaan treedt. Dat gaat gepaard met triggering van pijnreceptoren en vaak ook met functieverlies. Een infectie en een trauma kunnen beide aanleiding tot een ontstekingsreactie. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 30 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen Vasoactieve moleculen worden aangemaakt, zij kunnen ook zorgen voor pijn. Leukocytose: aanmaak van meer WBC door het beenmerg. Marginatie: het hechten van de leukocyten aan de vaatwand (eerder besproken: cellen gaan rollen en hechten voordat ze naar buiten treden = diapedese). Pus is ontstekingsexsudaat dat rijk is aan dode neutrofielen en resten van necrotische weefselcellen (debris). Om de heling te bevorderen moet de pus verwijderd worden. De bloedstolling is een krachtig systeem om schade in te perken, dit wordt ook getriggerd door de aanwezigheid van schade. Het zal mee de compartimentalisering van het probleem bevorderen. CHEMISCHE MEDIATOREN Chemische mediatoren zijn vaak (inactief) aanwezig als precursoren in het plasma. Sommige mediatoren worden niet vrijgegeven maar blijven opgeslagen in de cel, bv. in granula en pas gesecreteerd na stimulatie. Een voorbeeld hiervan is histamine uit de mestcellen en serotonine uit mestcellen en bloedplaatjes. Er zijn ook een aantal mediatoren die de novo aangemaakt worden, zoals de prostaglandinen en cytokinen. Andere ontstekingsmediatoren worden thv de lever aangemaakt en in de circulatie uitgescheiden. Er bestaan ook gasvormige ontstekingsmediatoren zoals NO dat intracellulair reageert met superoxideanionen (ONOO-). De chemische mediatoren zorgen voor vaatwerwijding en een verhoogde vasculaire permeabiliteit. LEUKOTRIËNEN EN PROSTAGLANDINES Leukotriënen en prostaglandines zijn belangrijke mediatoren die pro-inflammatoir zijn en ze zijn afgeleid van celmembraan fosfolipiden. Celmembraan fosfolipiden worden door fosfolipase A2 omgezet in arachidonzuur. Arachidonzuur is de progenitor van leukotriënen, prostaglandines, tromboxanen en prostacycline. De omzetting gebeurt enerzijds door de lipoxygenases en anderzijds door de cyclooxygenases. De cyclooxygenases zijn een belangrijk doelwit voor ontstekingsremmende geneesmiddelen die de werking/vorming van de mediatoren tegengaan. De meeste van deze mediatoren hebben diverse biologische effecten die voornamelijk pro-inflammatoir zijn. INTERACTIEVE PATHWAYS De chemische mediatoren activeren verschillende pathways. In het aangeboren immuunsysteem hebben we dus een belangrijke complement-cascade. Deze produceert een aantal pro-inflammatoire chemo-attractieve eiwitfragmenten (C3a, C5a). Naast de complement cascade wordt ook de stollingscascade en de fibrinolytische cascade geactiveerd. En als laatste belangrijke ook de kinine cascade. De kinine cascade is een cascade van grote eiwitten die opeenvolgend worden geknipt door een aantal proteasen. Het starteiwit is hier kallikreïne dat door een aantal proteasen omgezet wordt in een relatief klein peptidefragment, het bradykinine. Bradykinine is een zeer belangrijke vasodilatator die een vergroting geeft van de vasculaire permeabiliteit en ook pijn veroorzaakt en dus een algemeen pro-inflammatoire molecule is. Dit is het eindproduct van de kinine cascade. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 31 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?  Stuvia - Koop en Verkoop de Beste Samenvattingen ACUTE FASE RESPONS In de acute fase respons hebben 3 cytokinen een belangrijke rol: IL-1, IL-6 en het TNFα. In de eerste plaats gaan deze 3 cytokinen paracrien werken, dus in de omgeving van de schade. Als de schade groter is en er meer van deze cytokinen worden aangemaakt dan gaan zij ook systemische effecten hebben. Als de concentraties hoog genoeg zijn en IL-1 en TNFα bereiken de hersenen, dan zal er koorts ontstaan, het dier zal geen honger meer hebben en zich algemeen ziek voelen. IL-6 heeft belangrijke receptoren thv de lever, deze gaan zorgen voor de acute fase eiwitten (heel belangrijk dit begrip te kennen!!). De lever maakt dus een aantal eiwitten aan op aangeven van de inflammatoire respons, in verschillende species zijn dit eiwitten die een teken zijn van een infectie. IL-1, IL-6 en TNFα kunnen alledrie het beenmerg aanzetten tot de productie van meer leukocyten met de evolutie naar een leucocytose, trombocytose en een anemie. Dit zijn dus een aantal systemische effecten van de cytokinen en noemen we samen de acute fase respons met in de lever nog de aanmaak van de acute fase eiwitten. De koorts heeft een aantal gevolgen op fysiologische processen. Bij het aangeboren immuunsysteem gaat dit zorgen dat de neutrofielen makkelijker uit het beenmerg worden vrijgesteld. Zie voor de rest de afbeelding. Koorts gaat dus het immuunsysteem helpen, maar een te hoge T°-stijging gaat schade veroorzaken. Wanneer we bij de mens, het varken en de hond kijken is het c-reactief proteïne (CRP) een zeer reactief eiwit (één van de pentraxinen). De concentratie kan tot 1000x stijgen. We kunnen het gebruiken als biomerker voor infecties. CRP bindt fosforylcholine op bacteriën, schimmels en parasieten en bevordert ook de fagocytose. CRP stijgt veel sterker bij bacteriën dan bij een virale infectie. CRP bepaling in het bloed is een snelle, gevoelige en betrouwbare methode om systemische ontsteking op te sporen. Het serum amyloid A (SAA) bij de mens en vele species verhoogt ook bij de acute fase respons. Fibrinogeen kan ook tot 5x stijgen, wat leidt tot aggregatie en een verhoogde sedimentatie van RBC, maar deze stijging is veel minder hoog dan die van CRP. © Katrien Markey & Tanisha Mikkers 32 Gedownload door: ellenindekeu | [email protected] Wil jij €76 per Dit document is auteursrechtelijk beschermd, het verspreiden van dit document is strafbaar. maand verdienen?