סיכום אימונולוגיה - דנה צייטלין PDF

‫‪ – 96118‬אימונולוגיה‬ ‫פרופ' אבי‪-‬חי חובב‬ ‫(ד"ר מיכל מויאל)‬ ‫דנה צייטלין – מחזור ‪2027‬‬ ‫(ותודה לגיל על התמיכה ההשלמות וההתלהבות ולגל על ההגהה)‬...

‫‪ – 96118‬אימונולוגיה‬ ‫פרופ' אבי‪-‬חי חובב‬ ‫(ד"ר מיכל מויאל)‬ ‫דנה צייטלין – מחזור ‪2027‬‬ ‫(ותודה לגיל על התמיכה ההשלמות וההתלהבות ולגל על ההגהה)‬ ‫‪1‬‬  ‫תוכן עניינים‬ ‫מבוא ‪3.........................................................................................................................................................................................‬‬ ‫התגובה החיסונית המולדת (כללי) ‪3.................................................................................................................................................‬‬ ‫זיהוי חדירת פתוגנים לגוף ע"י מערכת החיסון ‪15...............................................................................................................................‬‬ ‫מערכת המשלים‪22.......................................................................................................................................................................‬‬ ‫תאי ‪29.................................................................................................................................................. Natural Killer cells – NK‬‬ ‫התגובה החיסונית הנרכשת – ‪ ,Acquired Immunity‬התגובה הנוגדנית ‪34.........................................................................................‬‬ ‫התפתחות והישרדות תאי ‪46............................................................................................................................................. )BCR( B‬‬ ‫רצפטורים של תאי ‪53..................................................................................................................................................................T‬‬ ‫התפתחות תאי ‪61...................................................................................................................................................................... T‬‬ ‫המערכת הלימפתית ‪70.................................................................................................................................................................‬‬ ‫הכנה למעבדת היסטולוגיה של המערכת הלימפתית ‪75.....................................................................................................................‬‬ ‫הצגת אנטיגן לתאי ‪88................................................................................................................................................................. T‬‬ ‫מערכת ה‪95............................................................................................................ Major Histocompatibility Complex – MHC-‬‬ ‫תגובה חיסונית תאית – ‪102................................................................................. Cellular Immunity – T cell mediated immunity‬‬ ‫התגובה הנוגדנית – פעילות תאי ה‪127........................................................................................................................................ B-‬‬ ‫הדינמיקה של התגובה החיסונית הנרכשת ‪146.................................................................................................................................‬‬ ‫חיסונים ‪157.................................................................................................................................................................................‬‬ ‫‪2‬‬  ‫מבוא‬ ‫על מה נלמד? מבנה ומרכיבי מערכת החיסון‪ ,‬התמודדות המערכת עם מיקרואורגניזמים‪.‬יש עוד נושאים רבים שלא נלמד ‪ -‬התחום הכללי כולל‬ ‫גם מחלות אוטואימוניות‪ ,‬אלרגיות ורגישויות‪ ,‬מחלות כשל חיסוני‪ ,‬השתלות‪ ,‬פיתוח חיסונים‪ ,‬גידולים סרטניים ואימונותרפיה‪.‬‬ ‫היסטוריה קצרה‬ ‫כבר במאה ה‪ – 11-‬יש עדויות מסין שהיו ניסיונות דומים לפיתוח חיסון לאבעבועות שחורות‪.‬‬ ‫ ‬ ‫במאה ה‪ ,19‬אדוארד ג'נר (שנחשב לאבי האימונולוגיה) פיתח את החיסון לאבעבועות שחורות (‪.)smallpox‬הוא ידע שמי שחלה‬ ‫ ‬ ‫ב‪ ,cowpox‬אבעבועות הפרות‪ ,‬שזו מחלה לא מסוכנת‪ ,‬לא היו נדבקים באבעבועות שחורות‪.‬הוא הראה שע"י חשיפה למחלה הקלה יותר‪,‬‬ ‫הוא מגן מהידבקות במחלה הקשה יותר – הבסיס לחיסון חי מוחלש‪.‬סקלפיקציה – שיטת חיסון בה השתמש ג'נר – לקח דגימה‬ ‫מהאבעבועות של חולים ב‪ ,cowpox‬עשה חתך קטן אצל אדם בריא‪ ,‬ו"זיהם" את החתך עם הדגימה (לקח מוגלה)‪.‬לאחר חשיפה לוירוס‬ ‫ה‪ ,smallpox‬האדם לא נהיה חולה – ולכן הבין שהוא "חיסן" את הילד‪.‬בסוף הצליחו לפתח חיסון של ממש לאבעבועות שחורות – כיום‬ ‫העולם "נקי" מהמחלה‪.‬‬ ‫כבר בזמנו של ג'נר החלו לקום קולות של מתנגדי חיסונים – שלא רצו להכניס חומר זר לגוף‪.‬הממשלה החליטה לחסן בכוח‪ ,‬לדוגמה‬ ‫ ‬ ‫למנוע אוכל בבתי תמחוי מנזקקים לפני החיסון‪.‬עד היום מתמודדים עם תנועות של מתנגדי חיסונים מסיבות שונות‪.‬חשוב להבין כיצד‬ ‫פועלים החיסונים ומה הם עושים כדי לנהל שיח חכם בעניין‪.‬‬ ‫תפקיד מערכת החיסון‬ ‫תפקידה – להבחין בין עצמי לבין זר‪ ,‬ולפעול נגד הזר‪.‬הזר יכול להיות חיידקים‪,‬‬ ‫וירוסים‪ ,‬פטריות‪ ,‬טפילים‪.‬אך ההבחנה הזו אינה תהליך פשוט‪.‬לדוגמה‪ ,‬יש חיידקים‬ ‫שהם חלק אינטגרלי מהגוף – מיקרוביוטה‪ ,‬והגוף צריך לא לפגוע בהם‪ ,‬אבל כן‬ ‫לפגוע בחיידקים אחרים שמגיעים למעיים‪.‬שגיאות בהבחנה זו יכולות לגרום‬ ‫למחלות‪.‬‬ ‫סדרי גודל – תאים אנימליים הם בסדר גודל של ‪ 10-100‬מיקרומטר‪ ,‬חיידקים כ‪1-‬‬ ‫מיקרומטר‪ ,‬ווירוסים קטנים בהרבה – כ‪ 100-‬ננומטר ואף פחות‪.‬‬ ‫לגוף יש מספר קווי הגנה‪ ,‬כמו לטירה‪:‬‬ ‫"חומה" – תאי האפיתל שעושים חיץ פיזי בין החוץ לפנים‪.‬‬ ‫ ‬ ‫"תעלות המים" – מוקוזה – מלאות בליזוזומים‪ ,‬אנזימים שמפרקים את הזר‪.‬‬ ‫ ‬ ‫"קשתים" – תאי ‪ ,B‬נשלחים מתוך התא החוצה ופוגעים בגורם הזר‪.‬‬ ‫ ‬ ‫"לוחם עם חרב" – תאים שהורגים באופן אקטיבי את הגורם הזר‪.‬‬ ‫ ‬ ‫"מרגל" ‪ -‬תאים דנדריטיים – יושבים בפריפריה‪ ,‬ומקבלים איתות מבחוץ על חשיפה לגורם זר‪.‬‬ ‫ ‬ ‫התגובה החיסונית‬ ‫התגובה החיסונית מחולקת לשני חלקים – תגובת המערכת החיסון המולדת‪ ,‬ותגובת מערכת החיסון הנרכשת‪.‬‬ ‫כאשר פתוגן חודר לגוף (מיקרואורגניזם יכול לגרום למחלה)‪ ,‬מערכת החיסון המולדת היא זו שפועלת ראשונה‪.‬היא יכולה להגן על הגוף ולעצור‬ ‫או למנוע את ההדבקה‪ ,‬אבל היא לא יכולה לסקור את הפתוגן – אם ניחשף שוב לאותו פתוגן‪ ,‬ההגנה לא תהיה טובה יותר‪.‬בשלב הבא‪ ,‬מערכת‬ ‫החיסון הנרכשת‪ ,‬שהיא איטית יותר (ימים) – יכולה לגרום לסילוק של הפתוגן‪ ,‬ולמנוע הדבקה ואף הדבקה חוזרת‪.‬היא כן סוקרת את הפתוגן‪.‬‬ ‫מערכות אלו לא נפרדות‪ ,‬ומתקשרות ביניהן‪.‬‬ ‫‪3‬‬  ‫התגובה החיסונית המולדת – ‪innate immunity‬‬ ‫מיידית – תוך שעות – הפתוגן מזוהה ומסולק ע"י מנגנונים‬ ‫ ‬ ‫כללים המוכנים מראש‪.‬‬ ‫מושרית – תוך שעות‪-‬ימים – קיימת לאחר החשיפה‬ ‫ ‬ ‫לפתוגן‪.‬מגינה על הגוף ע"י פיתוח תגובה דלקתית‬ ‫שמסייעת בסילוק הפתוגן‪.‬‬ ‫התגובה החיסונית המיידית‬ ‫אופני הדבקה של פתוגנים שונים‬ ‫ דרך נשימה – רסיסי רוק‪/‬עיטוש יכולים להגיע למרחק רב‬ ‫יחסית ולהגיע לדרכי הנשימה של אדם אחר‪.‬‬ ‫ דרך עיכול – בעת חשיפה למזון או למים מזוהמים‬ ‫ דרך מערכת המין – מגע פיזי בין איברי הגוף‪ ,‬ויכולה להיות‬ ‫חשיפה לחיידקים או לנגיפה‪.‬‬ ‫באזורים אלו נרצה שתהיה הגנה מיידית‪.‬‬ ‫דרך העור – משטחים חיצוניים‪.‬לדוגמה – פטריות ברגליים‪.‬‬ ‫ ‬ ‫דרך חתכים או שריטות בעור‪.‬לדוגמה – טטנוס נגרם מרעלן של‬ ‫ ‬ ‫חיידק שנמצא בקרקע‪ ,‬והוא לא מסוכן כל עוד לא חודר לגוף‪.‬‬ ‫דרך עקיצות חרקים – יתושים וכו'‪.‬היתוש מחדיר לזרם הדם את‬ ‫ ‬ ‫הפתוגן‪.‬‬ ‫ההגנות הבסיסיות מפני הפתוגנים‬ ‫‪.1‬הגנה מכנית – בעור‪ ,‬בריאות‪ ,‬במערכת העיכול‪ ,‬עיניים‪ ,‬פה‪...‬‬ ‫א‪.‬כולם מכוסים בשכבת תאי אפיתל צפופה‪ ,‬שביניהם‬ ‫יש ‪.tight junction‬הם מהווים מחסום מכני מפני‬ ‫חדירה של פתוגנים‪.‬‬ ‫ב‪.‬בכולם יש זרימה‪ ,‬שטיפה‪ ,‬של אוויר או של נוזל (רוק‪,‬‬ ‫דמעות) – שיוצרת תנועה של האיברים ודחיפה של‬ ‫החומרים החוצה‪.‬בריאות ובדרכי הנשימה –‬ ‫ה‪ ,mucus‬רירית‪ ,‬מונעים ע"י סיליה בתאים‪.‬‬ ‫‪.2‬הגנה מיקרוביולוגית – נוכחות של מיקרוביוטה‬ ‫טבעית של הגוף‪.‬חלק מגיע כבר מהאם בלידה‪ ,‬ואז‬ ‫המיקרוביוטה האישית נרכשת במהלך החודשים‬ ‫והשנים הראשונים‪.‬‬ ‫‪.3‬הגנה כימית‪:‬‬ ‫א‪.‬נוכחות מולקולות אנטי בקטריאליות‬ ‫ב‪.‬בעור – חומצות שומן – אוטמות את העור‪,‬‬ ‫והופכות אותו לחסין בפני מים‪ ,‬ובכך לחסין‬ ‫מפני חדירה של פתוגנים‪.‬‬ ‫ג‪.‬במערכת העיכול – ייצור של מוקוזה‪pH ,‬‬ ‫נמוך‪ ,‬ונוכחות אנזימים לפרק מזון וכן‬ ‫חיידקים שנכנסים לגוף‪.‬‬ ‫ד‪.‬בריאות – חומר בשם ‪ ,pulmonary surfactant‬שחיוני לשמירת מתח הפנים של הריאות‪ ,‬וכן יש לו יכולת אנטימיקרוביאלית‪.‬‬ ‫ה‪.‬דמעות ורוק – אנזימים שיכולים לפרק מיקרואורגניזמים‪.‬‬ ‫‪4‬‬  ‫חלבונים אנטי בקטריאליים שמיוצרים ע"י הגוף‬ ‫ תאי האפיתל הם קו ההגנה הראשון של הגוף‪ ,‬והם מפרישים חלבון בשם ליזוזים‪.‬מופיע בדמעות‪ ,‬ברוק‪ ,‬בתאי ‪ Paneth‬של המעי‬ ‫הדק וגם בתאי מערכת החיסון‪.‬הליזוזים יודע לפרק את הפפטידוגליקן בדופן התא של הסוכר (בחיידקים גראם חיוביים – הדופן יותר‬ ‫חשופה ולכן האנזים יעיל יותר)‪.‬‬ ‫ ‪( – Secretory phospholipase A2‬מופרש על ידי תאי ‪ )Paneth‬אנזים בסיסי שמסוגל לחדור את דופן התא של חיידקים להגיע‬ ‫לממברנה ולגרום להידרוליזה לפוספוליפידים ובכך להרג החיידק‪.‬‬ ‫פפטידים אנטיבקטריאליים‬ ‫מיוצרים ע"י תאי אפיתל‪ ,‬וכן חלק מתאי מערכת החיסון‪.‬הם מייצגים הגנה קדומה כנגד חיידקים‪.‬תאי האפיתל מפרישים את הפפטידים‬ ‫למוקוזה‪ ,‬והם עוטפים אותה (את הרירית) בגוף‪.‬התאים הבולעניים מפרישים את הפפטידים בתוך הרקמה‪ 3.‬סוגי עיקריים של פפטידים אלו‬ ‫ביונקים‪:‬‬ ‫‪ – Defensins‬פפטידים קטיוניים‪ ,AA30-40 ,‬בעלי מבנה אמפיפטי‪.‬הם יכולים לחדור לתוך‬ ‫ ‬ ‫ממברנות של מיקרואורגניזמים‪.‬מניחים שהם הורגים את היצורים בעקבות יכולתם ליצור "חור"‬ ‫בממברנה‪.‬קיימים שני סוגים – אלפא ובטא‪.‬ההבדלים ביניהם הם ברצף ובפעילות‪.‬הם מגיעים‬ ‫כפפטידים גדולים שעוברים ביקוע שחושף את האזור האקטיבי‪.‬‬ ‫‪ – Cathelicidins‬מופעלים לאחר ביקוע‪.‬נוצר פפטיד קטיוני ואמפיפטי שגם הוא פוגע בממברנת‬ ‫ ‬ ‫החיידק ויכול לגרום לנזק במגוון רחב של מיקרואורגניזמים‪.‬‬ ‫‪ – Histatins‬מופרשים באופן קבוע מתאי האפיתל‪ ,‬בעיקר בחלל הפה‪.‬גם הם קטיונים‪ ,‬ועשירים‬ ‫ ‬ ‫ב‪ AA-‬היסטידין‪.‬יעילים נגד פטריות‪.‬יש להם תפקיד בריפוי פצעים מהיר בחלל הפה‪.‬‬ ‫‪ – REGIII‬קבוצה נוספת‪ ,‬לקטין (חלבון שקושר סוכר)‪.‬יעיל כנגד חיידקים גראם‪.+‬יוצרים מבנה מרחבי‬ ‫בממברנת החיידק שפוער בה חור‪.‬‬ ‫ההגנה המיקרוביאלית‬ ‫החיידקים הטבעיים של הגוף מסייעים בסילוק ובבקרה על חדירת פתוגנים‪.‬אזורים שונים בגוף כבר‬ ‫מאוכלוסים במיקרוביוטה – מה שיגרום לתחרות על המקום הפיזי עם החיידק‪/‬הפתוגן הזר‪.‬‬ ‫גם אם הוא יצליח להתיישב‪ ,‬יש לו תחרות על המזון ועל המשאבים עם המיקרוביוטה הטבעית‪.‬‬ ‫לאחר מכן‪ ,‬המיקרוביוטה הטבעית יכולה ליצור פפטידים מיקרוביאליים שיפגעו בחיידק הזר בלבד‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬החשיפה לאחר הלידה למיקרוביוטה הטבעית גורמת להבשלה של מערכת החיסון‪ ,‬והיא חיונית להתפתחות תקינה של הגוף ושל‬ ‫מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪5‬‬  ‫מערכת החיסון המולדת ‪ -‬הגנה מושרית‬ ‫בניגוד להגנה המיידית‪ ,‬שקיימת כל הזמן‪ ,‬ההגנה המושרית נכנסת לפעולה כאשר יש חשיפה לפתוגן‪.‬לשם כך‪ ,‬נצטרך להכיר מספר סוגי‬ ‫תאים של מערכת החיסון‪.‬‬ ‫המערכת הלימפתית‬ ‫קיימת רשת של כלי לימפה ברחבי הגוף‪ ,‬שתפקידה לרכז את הנוזל החוץ תאי מהרקמות‬ ‫בחזרה למחזור הדם‪.‬באזור הראש‪ ,‬הבטן ואיברי המין‪ ,‬קיימות בלוטות לימפה (קשרי‬ ‫לימפה) – שבהן יש קשר בין מחזור הדם למערכת הלימפתית‪.‬הבלוטה היא צבר תאים‬ ‫בהן יש כניסה ויציאה של כלי דם‪ ,‬וכן של נוזל הלימפה‪.‬‬ ‫הטחול וקשרי הלימפה מוגדרים כאיברים לימפואידיים שניוניים‪ ,‬ושם מתחילה להיווצר התגובה החיסונית לאחר חדירת פתוגן‪.‬בנוסף לכך‪,‬‬ ‫בצהוב‪ ,‬בציור – מוח העצם והתימוס (מעל הלב) – איברים לימפואידיים מרכזיים‪.‬באזורים אלו נוצרים תאי מערכת החיסון‪.‬‬ ‫מח העצם‪ :‬העצם – בנויה משכבה קשיחה‪ ,‬בתוכה אזור ספוגי‪ ,‬שבתוכו מח העצם (בצהוב)‪.‬במח העצם מתפתחים תאי מערכת החיסון‪ ,‬ויש‬ ‫כלי דם שמקשרים בין מח העצם לגוף‪.‬‬ ‫מה קורה במח העצם ברמה התאית? קיימים תאי גזע‪,‬‬ ‫שמהווה מוצא לכל סוגי תאי הדם השונים – ‪hematopoietic‬‬ ‫‪.HSC – stem cells‬תאי אלו מתמיינים לתאי שמרכיבים את‬ ‫שתי זרועות מערכת החיסון – הזרוע המיאלואידית והזרוע‬ ‫הלימפואידית‪:‬‬ ‫הזרוע הלימפואידית – היא המוצא לכל הלימפוציטים‬ ‫ ‬ ‫בגוף (בכחול בתמונה) – תאי ‪.ILC ,NK ,T ,B‬הם נמצאים‬ ‫גם במערכת הלימפה ופועלים ברקמות‪.‬‬ ‫הזרוע המיאלואידית ‪ -‬תא האב לאחר ה‪ HSC‬הוא‬ ‫ ‬ ‫‪ ,common myeloid oprogenitor‬והוא נותן מוצא‬ ‫לתאים שיתמיינו בסוף לתאי הדם האדומים‪ ,‬וכן‬ ‫לאוכלוסייה שמתפתחת לתא אב שייתן מוצא לתאי דם‬ ‫אאוזינופילים‪,‬‬ ‫באזופילים‪,‬‬ ‫נויטרופילים‪,‬‬ ‫מסוג‬ ‫מונוציטים‪.‬הנויטרופילים‪ ,‬הבאזופילים והאאוזינופילים‬ ‫מכילים גרעין בצורות שונות‪ ,‬ונק' בתוך התא – גרנולות‪.‬‬ ‫שלישיית תאים זו נקראת גרנולוציטים או‬ ‫‪.polymorphonuclear‬המונוציטים נמצאים בזרם הדם וגם ברקמות‪.‬ברקמות עצמן קיימים גם מאקרופאגים וגם תאי ‪.MAST‬‬ ‫תאים דנדריטיים – יכולים להיווצר גם מהזרוע המיאלואידית וגם מהזרוע הלימפואידית‪.‬הם דמויי עץ‪.‬‬ ‫כל התאים האלו הם תאי דם לבנים – לויקוציטים (בניגוד לתאי דם אדומים)‪.‬‬ ‫‪6‬‬  ‫מרכיבים בתגובה החיסונית המושרית‬ ‫הרקמות בגוף בנויות לא רק מתאי רקמה‪ ,‬אלא גם מתאי מערכת החיסון‪ ,‬שמשובצים בין תאי הרקמה‪.‬תאים אלו יושבים בפריפריה בעור‬ ‫ובמוקוזה‪ ,‬הם הראשונים לפגוש את הפתוגן‪ ,‬וצריכים לאותת לשאר הגוף שיש צורך בהגנה‪.‬גם תאי הרקמה עצמם (עור‪ ,‬ריאה‪ )...‬הם בעלי‬ ‫יכולות אימונולוגית בסיסית שלא נתמקד בה‪.‬‬ ‫התאים שמשחקים תפקיד ראשי בפעילות מערכת החיסון המולדת הם כולם פאגוציטים‪ ,‬תאים בלעניים‪.‬אלו תאים שיכולים לבלוע חיידק או‬ ‫וירוס‪:‬‬ ‫תמונה‬ ‫תפקיד‬ ‫שם התא‬ ‫תא בלען גדול‪ ,‬מסייע באיתחול תגובה‬ ‫מאקרופאג'‬ ‫דלקתית באזור המודבק לאחר בליעת החיידק‬ ‫או הוירוס‪.‬בסוף הם "מנקים" את האזור‪.‬‬ ‫פאגוציט אחראי על סילוק הפתוגן (מעין‬ ‫נויטרופיל‬ ‫‪.)PACMAN‬מגיע במהירות ובכמות גדולה‬ ‫לאתר ההדבקה‪.‬ברגיעה נמצא בזרם הדם‬ ‫‪7‬‬  ‫תא דנדריטי ‪ -‬פאגוציט בעל יכולת להשפיע על סוג התגובה‬ ‫החיסונית הנרכשת שתתפתח בהמשך‬ ‫‪DC‬‬ ‫("מספר" לגוף מאיפה ואיזה פתוגן חדר לגוף‬ ‫כדי להתאים את התגובה הנרכשת)‪.‬הוא‬ ‫נמצא בריכוז נמוך ברקמה‪.‬עובר ללימפה כדי‬ ‫"לחנך" את תאי ‪ B‬ו‪ T-‬של התגובה הנרכשת‪.‬‬ ‫פאגוציטוזה – התהליך שבו פאגוציט בולע תכולת תא או מיקרואורגניזמים אחר‪.‬התא שולח שלוחות ועוטף‬ ‫את התא הנבלע ו"כולא" אותו בתוך התא ליצירת פאגוזום‪.‬יש חמצון של המיקרוסביבה בתוך הפאגוזום‬ ‫ולאחר מכן איחוי עם הליזוזום – לקבלת הפאגוליזוזום‪ ,‬שבו יש אנזימים שמפרק את החיידק והורסים אותו‪.‬‬ ‫פאגוציטוזה של פתוגן ע"י פאגוציט מוסרת לתא מידע – מהחוץ פנימה‪.‬הפאגוציט צריך להעביר את המידע‬ ‫הלאה (חיידקים מתרבים מהר‪ ,‬וירוסים עוברים מתא לתא‪ ,)...‬ע"י שליחת איתות וגיוס כוחות נוספים של מערכת החיסון כדי למנוע התפשטות‬ ‫של הפתוגן‪.‬כיצד עובר מידע זה? כאשר רצפטור ממברנלי נקשר בחלק החוץ תאי לליגנד שלו‪ ,‬יש שינוי מבני גם של החלק הפנימי‪ ,‬מה שיכול‬ ‫לגרום לקסקדת תהליכים תוך תאיים‪ ,‬שתביא לשינוי בביטוי גנים‪ ,‬כלומר תקנה לתא יכולת חדשה‪.‬יכולת זו תסייע לפאגוציט להעביר את המידע‬ ‫על הפתוגן הלאה‪:‬‬ ‫ע"י מגע בתא שכן – העברת המידע ע"י היצמדות פיזית‪.‬זוהי דרך לא מאוד יעילה‪.‬‬ ‫ ‬ ‫התא שקלט המידע מבטא חלבונים – ציטוקינים וכימוקינים‪ ,‬שיכולים להיות מופרשים מהתא ולהגיע לתאים שכנים ולזרם הדם‪.‬בצורה‬ ‫ ‬ ‫זו המידע יעבור לתאים רבים יותר בזמן קצר יותר‪.‬‬ ‫בשתי דרכים אלו‪ ,‬התא שיקבל את המידע יעבור הפעלה בעקבות הסיגנל שהוא קלט‪.‬‬ ‫ציטוקינים‬ ‫ציטו – תא‪ ,‬קין – קינזיס‪ ,‬כלומר חומר שמופרש מתא ופועל בצורה מסוימת‪.‬אלו חלבונים קטנים‪ ,‬בגודל ‪ 25‬קילודלתון‪.‬ייצורם והפרשתם‬ ‫מתבצעת ע"י מגוון תאים בגוף‪.‬ספציפיות הפעולה שלהם נקבעת ע"י סוג תא היעד שמבטא את הרצפטור לציטוקין הספציפי‪.‬הפעילות שלהם‬ ‫מאוד רחבה‪:‬‬ ‫אוטוקריני – על עצמו‪.‬‬ ‫ ‬ ‫פאראקריני – מקומי‪ ,‬על תאים שכנים‬ ‫ ‬ ‫אנדוקריני – סיסטמי‪ ,‬מעבר דרך זרם הדם להרבה מקומות‬ ‫ ‬ ‫אחרים בגוף‪.‬‬ ‫רצפטורים לציטוקינים (!!!) נמצאים בתאי המטרה‪ ,‬שנחלקים‬ ‫למספר משפחות על סמך המבנה‪.‬באופן כללי‪ ,‬הם בנויים משני תתי‬ ‫יחידות‪:‬‬ ‫הומודימר – שתי תתי היחידות זהות‪.‬‬ ‫ ‬ ‫הטרודימר – כל תת יחידה של הרצפטור היא שונה‪.‬‬ ‫ ‬ ‫‪ o‬הטרודימר עם שרשרת משותפת לכמה רצפטורים‬ ‫(תת יחידה אחת יכולה להופיע במספר רצפטורים‪,‬‬ ‫ותת היחידה השנייה משתנה)‪.‬‬ ‫‪ o‬הטרודימר שבה שתי תתי היחידות ייחודיות לאותו‬ ‫רצפטור‪.‬‬ ‫‪ – TNF receptor‬בנוי אחרת לגמרי‪ ,‬לא נרחיב על כך‪.‬‬ ‫ ‬ ‫‪8‬‬  ‫כימוקינים‬ ‫תת אוכלוסייה של ציטוקינים‪ ,‬ומיוחדת בגלל המבנה והפעילות שלהם‪.‬הכימוקינים‬ ‫גורמים לכימוטקסיס – גיוס‪/‬משיכה של תאים אחרים‪.‬כאשר תא‪ ,‬שסביבו ריכוז‬ ‫הכימוקינים נמוך‪ ,‬מרגיש שקיים אזור אחר בו ריכוז הכימוקינים גבוה‪ ,‬הוא "יזחל" לעבר‬ ‫הריכוז הגבוה‪.‬‬ ‫לכימוקינים יש מבנה מיוחד – הם קטנים מציטוקינים‪ 8-10 ,‬קילודלתון‪.‬הרצפים שלהם‬ ‫דומים‪ ,‬ויוצרים מעין מבנה מפותל‪ ,‬שנוצר ע"י קשרים בין ציסטאינים שנמצאים במבנים‬ ‫שמורים בחלבון‪.‬הם מחולקים למשפחות שונות לפי מספר הקשרים ומיקום‬ ‫הציסטאינים בחלבון‪.‬לדוגמה‪ ,‬קבוצת ‪ – CC‬הציסטאינים נמצאים בעמדות סמוכות‪ ,‬ואילו‬ ‫בקבוצת ‪ – CXC‬הציסטאינים מופרדים ע"י ‪ AA‬אחת (‪.)X‬‬ ‫מבנה הרצפטור לכימוקין – חוצה את הממברנה ‪ 7‬פעמים‪ ,‬ונוצר מבנה שבתוכו שנמצא‬ ‫אתר הקישור לכימוקין‪.‬‬ ‫התגובה החיסונית המושרית – תגובה דלקתית‬ ‫כלי הדם בנויים ע"י תאי אנדותל‪.‬כאשר החיידקים חודרים את שכבת האפיתל ומגיעים לרקמה‪ ,‬המאקרופאג מתחיל להגיב‪.‬הוא בולע את‬ ‫החיידק‪ ,‬ועובר שינוי בהפעלת ביטוי גנים – שיקודדו לחלבונים‪ ,‬ביניהם כימוקינים וציטוקינים‪.‬הכימוקינים נמצאים בריכוז גבוה ליד האנדותל‪,‬‬ ‫ואף חודרים אל תוך כלי הדם‪.‬ככל שנתרחק מאזור החדירה של הפתוגן ריכוזם יפתח‪.‬הציטוקינים נקלטים ע"י תאי אנדותל (יש רצפטורים‬ ‫מתאימים)‪ ,‬והם מתחילים להגיב ולפעול – לבטא מולקולות היצמדות‪ ,‬שיצמידו לויקוציטים מזרם הדם‪ ,‬ולקשור אותן‪.‬ישנן מולקולות כאלה‬ ‫שמתטבאות באופן די מהיר‪ ,‬ומולקולות נוספות שמתבטאות בשלב מאוחר יותר (שעות)‪.‬כאשר לויקוציט מגיע עם זרם הדם לאזור הדלקת‪ ,‬הוא‬ ‫נצמד למולקולה‪ ,‬נעצר‪ ,‬חודר דרך תאי האנדותל ונכנס לרקמה ומתחיל לפעול נגד הפתוגן‪.‬‬ ‫התהליך הנ"ל הוא התחלה של תגובה דלקתית‪ ,‬שהיא תגובה חיונית‪ ,‬והיא המהות של הפעלת מערכת החיסון‪.‬את התגובה שמתרחשת באזור‬ ‫חדירת הפתוגן‪ ,‬ניתן לחלק למספר שלבים‪:‬‬ ‫התרחבות כלי דם מקומית –דבר זה גורם להאטה מקומית בזרימת הדם – שגורמת לאדמומיות ולחום (כי דם מסיע חום)‪.‬‬ ‫ ‬ ‫ביטוי מולקולות היצמדות בתאי אנדותל – שנחוצות לכך שלויקוציטים יגיעו עם זרם הדם ויחדרו את הרקמה‪.‬‬ ‫ ‬ ‫כניסת נוטרופילים (פאגוציטים)‪ ,‬מונוציטים מהדם לרקמה – הם נמצאים בריכוז גבוה בדם ולכן זמינים לתגובה באופן מיידי‪.‬כניסתם‬ ‫ ‬ ‫לרקמה‪ ,‬יחד עם יציאת פלסמה וחלבונים נוספים מזרם הדם‪ ,‬תביא לנפיחות ברקמה‪ ,‬שתלחץ על עצבים באזור ולכן גם לכאב‪.‬‬ ‫קרישת כלי הדם – כדי שהחיידק שחדר לתוך הרקמה לא יגיע לזרם הדם ומשם לאיברים אחרים‪.‬הקרישה עצמה לא מסוכנת‪ ,‬מכיוון‬ ‫ ‬ ‫שהיא מתרחשת באזור ספציפי ולא בכל הגוף‪.‬‬ ‫‪9‬‬  ‫אילו ציטוקינים וכימוקינים מפריש המאקרופאג לאחר‬ ‫חשיפה לפתוגן? אינטרלאוקין – ‪ – IL‬סוג של ציטוקין‪,‬‬ ‫הסוגים ממוספרים (‪TNF – tumor.)IL-12, IL-6‬‬ ‫‪ – necrosis factor‬סוג אחר של ציטוקין‪ ,‬השם‬ ‫היסטורי – יכול לגרום לנקרוזיס בסוגי גידולים‬ ‫מסוימים‪.‬‬ ‫התגובה נקרית מושרית מכיוון שהם מופרשים ע"י‬ ‫המאקרופאג לאחר שהוא הופעל ע"י החיידקים‪.‬‬ ‫הכימוקין בטבלה הוא ‪.CXCL8‬שני הציטוקינים‬ ‫המודגשים משפיעים מיד על תאי האנדותל – שיבטאו‬ ‫את מולקולות ההיצמדות – ‪ TNF-α‬וגם ‪.IL-1β‬‬ ‫פעולות נוספות – הפעלת לימפוציטים‪ ,‬הגברת‬ ‫הזרימה לקשרי הלימפה‪ ,‬הגברת ייצור אנטיגנים ועוד‪.‬‬ ‫לכל החומרים האלו יש תכונות שמשפיעות כבר‬ ‫בשלב הראשוני על התגובה החיסונית הנרכשת‪.‬‬ ‫התגובה המולדת המושרית פועלת גם על התהליכים‬ ‫העכשויים‪ ,‬וגם על אתחול התגובה של המערכת‬ ‫הנרכשת – כלומר יש תקשורת בין שתי המערכות‪.‬‬ ‫כניסת תאים מזרם הדם אל תוך הרקמה‬ ‫המונוציט נמצא באינטרקציה עם האנדותל‪ ,‬וחודר לתוך הרקמה‬ ‫בין שני תאי אנדותל‪ ,‬ללא פגיעה בכלי ובתא הדם עצמו‪.‬‬ ‫הלויקוציטים בזרם הדם נעים הרבה יותר לאט מאשר כלי הדם‬ ‫האדומים ולכן יכולים "להיתפס"‪ ,‬להאט ולהיצמד למולקולות‬ ‫ההיצמדות‪ ,‬ואז לעבור בין תאי האנדותל‪.‬‬ ‫מולקולות היצמדות‬ ‫ ‪ – Selectin‬המולקולה הראשונה שמתבטאת על פני תאי‬ ‫האנדותל לאחר הפעלתם‪.‬הקשר בין הסלקטין למונוציט הוא‬ ‫קשר בין חלבון (‪ )p-selectin‬לבין שייר סוכרי‪.‬כלומר‪,‬‬ ‫סלקטין הוא סוג של לקטין – חלבון שיודע לקשור סוכר‪.‬קיימים שני סוגים‪ ,‬ששניהם מתבטאים על תאי האנדותל‪ ,‬בשני גלים‪:‬‬ ‫‪ – P-selectin o‬בתאי האנדותל קיימות גרנולות מוכנות מראש שמלאות ב‪.p-selectin-‬לכן‪ ,‬כבר תוך מספר דקות מהחשיפה יהיה‬ ‫ביטוי של סלקטין על פני האנדותל‪ ,P-pre-formed.‬מוכנות מראש‪.‬כמותן אינן גדולה‪ ,‬ומספקת רק לגיוס מיידי‪.SOS ,‬‬ ‫‪ – E-selectin o‬תוך דקות‪-‬שעות לאחר החשיפה‪ ,‬יבוטאו על פני האנדותל חלבוני )‪ ,e-selectin (expressed‬שביטויים יתחיל רק‬ ‫לאחר החשיפה לפתוגן – שכן יש שינוי בביטוי גנים והם לא מוכנים מראש‪.‬‬ ‫‪10‬‬  ‫‪ – ICAM‬בניגוד לסלקטין שיודעים לקשור סוכר‬ ‫ ‬ ‫בקישור חלש יחסית‪ ,‬חלבוני ‪ ICAM‬קושרים‬ ‫חלבונים שנמצאים על פני הלויקוציט‪ ,‬והקישור‬ ‫חזק יותר‪.‬נמצאים קרוב יותר לאזור הכניסה‬ ‫מאשר הסלקטינים‪.‬‬ ‫‪( ICAM-1 o‬וגם ‪ – )VCAM-1‬החלבונים‬ ‫שעוברים ביטוי מוגבר לאחר הפעלת‬ ‫האנדותל ע"י הציטוקינים‪.‬מאפשרים את הכניסה המוגברת של תאים מכלי הדם לתוך הרקמה‪ ,‬בעיקר תאי דלקת – נויטרופילים‬ ‫ומונוציטים‪.‬‬ ‫‪ – ICAM-2 o‬מתבטא על תאי האנדותל בדרך קבע‪ ,‬וזה מאפשר כניסת תאים לתוך הרקמה במצב רגיל‪ ,‬כדי לשמור על הפעילות‬ ‫הטבעית של הגוף‪.‬‬ ‫רצפטור על פני המונוציט שיתקשר למולקולות – ‪.LFA‬‬ ‫החלבון ש‪ ICAM-‬קושר הוא אינטגרין – משפחה גדולה של‬ ‫מולקולות היצמדות שמתבטאות על ממברנת הלויקוציטים‪.‬‬ ‫נתמקד ב‪ ,LFA1-‬שמתבטא בין היתר על מונוציטים ונויטרופילים‪.‬‬ ‫בין ‪ LFA1‬ל‪ ICAM‬נוצר קשר חזק של חלבון‪-‬חלבון‪ ,‬והלויקוציט‬ ‫"נתקע" על דופן כלי הדם ויכול לחדור לתוך הרקמה‪.‬‬ ‫תהליך הכניסה של לויקוציטים לרקמה‪:‬‬ ‫‪.1‬גלגול של לויקוציטים על דופן כלי הדם לאזור הדלקת ‪ -‬הקשר‬ ‫הראשוני בין הלויקוציט לאנדותל הוא קשר חלש‪ ,‬שמבוסס על קשר‬ ‫בין שייר סוכרי על הלויקוציט (‪ )sialyl-Lewis X, s-lex‬לסלקטין על פני‬ ‫האנדותל‪.‬מכיוון שהקשר חלש‪ ,‬הלויקוציט נקשר ומתנתק‬ ‫מהסלקטינים כל הזמן ולכן "מתגלגל" לאורך כלי הדם‪.‬התאים‬ ‫הראשונים שנכנסים מזרם הדם לרקמה המודלקת הם נויטרופילים‪,‬‬ ‫שנמצאים באופן טבעי בריכוז גבוה בדם‪.‬הם פאגוציטים‪ ,‬ולכן הם‬ ‫"כוח ראשון" ברקמה‪ ,‬ומתחילים לטפל בפתוגן‪.‬הם נמשכים לאזור‬ ‫המודלק בגלל ריכוזם הגבוה של הכימוקינים באזור‪.‬‬ ‫‪.2‬קישור חזק בין ‪ ICAM-1‬באזור המודלק לרצפטור ‪ LFA1‬מאפשר‬ ‫לתא להיקשר בצורה טובה לאנדותל‪.‬בנוסף לכך‪ ,‬כימוקין (‪ )CXCL8‬באזור המודלק נקשר לרצפטור על הלויקוציט – ‪.CXCL8R‬קישור זה‬ ‫יגרום לסיגנל בתוך הלויקוציט‪ ,‬שיגרום לשינוי מבני ב‪ ,LFA-‬שיחזק את הקשר בין ‪ LFA‬ל‪ ,ICAM-‬והתא ייתקע על דופן כלי הדם‪.‬‬ ‫‪.3‬הלויקוציט חודר לתוך הרקמה באופן "מושלם" בין תאי‬ ‫האנדותל בצורה שלא פוגעת בתאי האנדותל ולא נותנת‬ ‫לדם לצאת מכלי הדם‪.‬‬ ‫‪.4‬הלויקוציט צריך להגיע למקור הדלקת‪ ,‬ע"י קישור‬ ‫כימוקין רצפטור לכימוקין‪ ,‬ותנועה לעבר מקור הריכוז‬ ‫הגבוה של הכימוקין‪ ,‬ובסוף הוא יגיע לאתר המאקרופאג‬ ‫שהחל את התהליך והפריש את הכימוקינים‪.‬‬ ‫‪11‬‬  ‫תפקיד הנויטרופילים ברקמה המודלקת הוא לבלוע את‬ ‫הפתוגנים שחדרו לאזור‪.‬אחת מדרכי הפעולה שלהם היא מוות‬ ‫תאי ייחודי בשם ‪.NETosis‬נטוזיס הוא תהליך בו הנויטרופיל‬ ‫מת‪ ,‬ומוציא החוצה את תוכן ה‪ DNA-‬וההיסטונים‪ ,‬שהם‬ ‫דביקים‪ ,‬ויכולים לכלוא את החיידקים שנמצאים באזור‪.‬‬ ‫להיסטונים יש תכונות אנטיבקטריאליות‪.‬‬ ‫בנוסף לנויטרופילים שמגיעים לרקמה באופן ראשוני‪ ,‬אחריהם‬ ‫מגיעים מונוציטים‪.‬המונוציטים הם תאים שיודעים להתמיין‬ ‫ברקמה למאקרופאגים‪.‬בצורה זו‪ ,‬פעילות המאקרופאגים‬ ‫מתחזקת‪ ,‬והדלקת מועצמת‪ ,‬וכן הם יוכלו לדגום ולחסל את הפתוגן‪.‬המונוציטים יכולים להתמיין גם לתאים דנדריטיים (פאגוציטים שמשפיעים‬ ‫על התגובה הנרכשת)‪.‬הם נחשבים כחלק מהתגובה המולדת‪ ,‬אך הם משפיעים באופן חזק מאוד על התגובה הנרכשת – החוליה המקשרת‬ ‫בין התגובה המולדת לנרכשת‪.‬‬ ‫השפעה סיסטמית של ציטוקינים‬ ‫לציטוקינים שמופרשים ע"י המאקרופאגים באזור המודלק אין השפעה מקומית בלבד‪ ,‬אלא הם מפעילים באופן אנדוקריני גם תהליכים אחרים‬ ‫(מדובר בעיקר על ‪:)IL-1β, IL-6, TNF-α‬‬ ‫‪ – Shock‬הפרשה של ציטוקינים ע"י מאקרופאג יכולה לגרום לשוק ולמוות‪ ,‬כתלות בכמות ובמיקום הדלקת‪.‬כאשר נחשפים לפתוגן‬ ‫ ‬ ‫בפריפריה (עור‪ ,‬קצות הגפיים)‪ ,‬התהליך שהוזכר‪ ,‬יגרום לקרישה מקומית של כלי הדם כדי למנוע כניסת חיידקים לזרם הדם‪.‬במקרה אחר‪,‬‬ ‫כאשר החיידקים ייכנסו לזרם הדם‪ ,‬הם יגיעו לטחול ולכבד‪ ,‬ושם יש הרבה מאקרופאגים‪ ,‬שיתחילו לפעול – ויפרישו באופן מסיבי ‪,TNF-α‬‬ ‫שיגרמו לכל התהליכים שהוזכרו קודם בפריפריה בגוף‪ ,‬אך יהיה להם אפקט סיסטמי‪.‬התגובה הדלקתית‪ ,‬שגורמת להרחבת כלי הדם‬ ‫ויציאת חומרים מזרם הדם לרקמה תקטין את נפח הדם ולקריסה של כלי הדם‪.‬‬ ‫קריסת כלי הדם מונעת מזרימת דם לאיברים חיוניים‪ ,‬וכן לקרישה בכלי דם חשובים‪ ,‬זה יביא לקריסת איברים‪ ,‬כישלון של הלב ושל הריאות‪,‬‬ ‫ובסופו של דבר למוות‪.‬‬ ‫‪12‬‬  ‫‪ – Acute phase response‬כאשר המאקרופאג מפריש ציטוקינים‪,‬‬ ‫ ‬ ‫ציטוקין מסוג ‪ IL-6‬יכול להגיע בזרם הדם לכבד‪.‬שם‪ ,‬הוא יפגוש תאי‬ ‫כבד – הפטוציטים‪ ,‬ויגרום להם להפריש באופן מיידי חלבונים‬ ‫שחיוניים למלחמה בפתוגן – חלקם עוזרים להרס הפתוגן‪ ,‬חלקם‬ ‫לקרישת דם מקומית באזור הדלקת‪ ,‬וכן קיימת קבוצה שתפעל לדיכוי‬ ‫ולוויסות התגובה הדלקתית – בקרה שלילית על הדלקת (דלקת טובה‬ ‫כאשר היא מדויקת בזמן ובמיקום)‪.‬החלבונים ‪serum amyloid‬‬ ‫‪ protein‬ו‪ c-reactive protein-‬הם דומים‪ ,‬ומשמשים כאופסונינים‬ ‫(מתבלים) – יש להם תפקיד בבליעת החיידק‪.‬הם נקשרים לחיידק‬ ‫ו"מתבלים" אותו – מגבירים את בליעתו ע"י הפאגוציט‪.‬‬ ‫השפעה על מח העצם וניוד של נויטרופילים לדם ולאזור הדלקת‬ ‫ ‬ ‫היפותלמוס – העלאת חום הגוף כדי להפריע ליכולת ההישרדות של‬ ‫ ‬ ‫החיידק‪.‬‬ ‫הסטה של אנרגיה מייצור שריר ושמן לייצור חום‪.‬‬ ‫ ‬ ‫הפעלת תאים דנדריטיים – משלימים את התגובה בין המערכת‬ ‫ ‬ ‫המולדת לנרכשת‪ ,‬וגם הם מופעלים ע"י ‪.TNF-α‬‬ ‫מטרות עיקריות של התגובה הדלקתית‪:‬‬ ‫‪.1‬גיוס תאים (נויטרופילים ומונוציטים) ומולקולות (כמו ‪ )c-reactive protein‬שתפקידם לפגוע בפתוגנים שנכנסו לתוך הרקמה‪.‬‬ ‫‪.2‬קרישת דם מקומית שמהווה מחסום פיסיקאלי להמשך חדירת הפתוגן לזרם הדם‬ ‫‪.3‬אפשור תיקון הרקמה – בסוף התהליך‪ ,‬לא נתמקד בכך בקורס‪.‬‬ ‫‪13‬‬  ‫חזרה על החומר עד כה‬ ‫חלוקת סוגי התאים במערכת החיסון לפי הזרועות השונות של מערכת החיסון‪:‬‬ ‫במערכת החיסון הנרכשת‪ ,‬ההיכרות של תא מערכת החיסון עם הפתוגן היא מאוד ספציפית‪ ,‬ברמת חומצה אמינית אחת בחיידק ובוירוס‪.‬מצד‬ ‫אחד זה טוב כי זה מקנה ספציפיות ויעילות בתגובה‪ ,‬אבל מצד שני זה מוריד את יכולת ההתמודדות של מערכת החיסון עם מוטציות ושינויים‬ ‫שונים‪.‬‬ ‫ה‪ adaptive-‬היא תגובה איטית יותר (מספר ימים)‪ ,‬אך היא יוצרת זיכרון – והפתוגן ייזכר לעתיד‪ ,‬בצורה ספציפית עבור תגובה מסוימת‪.‬חיסונים‬ ‫מפעילים תגובה זו‪.‬‬ ‫‪ Innate‬יעבוד בצורה מהירה (מספר שעות)‪ ,‬אך בצורה לא ספציפית עבור הפתוגן‪.‬‬ ‫תאי ‪ NK‬ו‪ T γδ-‬שייכים לשתי הזרועות‪.‬תאים דנדריטיים (‪ )DC‬ילכו ללימפה מזרם הדם‪ ,‬יחנכו את תאי ‪ B‬ו‪ T-‬לפעול נגד הפתוגן‪ ,‬אך הם נחשבים‬ ‫כחלק מהתגובה המולדת‪ ,‬ואחראיים להפעלת התגובה הנרכשת‪(.‬לדוגמה – החלמה משפעת תיקח כשבוע‪ ,‬בגלל תהליך "חינוך" זה)‪.‬‬ ‫הם עוברים מבלוטות הלימפה לזרם הדם ו"מחנכים" את תאי ‪ B‬ו‪ T-‬כדי שיוכלו לחזור למקום ההדבקה ולהילחם בפתוגן‪.‬‬ ‫‪ – Adaptive cells‬תאי ‪ B‬ו‪( T-‬לימפוציטים)‪.‬תאים אלו בעלי יכולת להכיר באופן ספציפי חיידקים ווירוסים שתוקפים את הגוף‪.‬הם מזהים מבנים‬ ‫וחומצות אמיניות ספציפיות שמאפיינות חיידקים ווירוסים מסוימים‪ ,‬וכך הם יודעים לפגוע באופן ספציפי בחיידקים אלו‪.‬החיסרון בכך הוא‬ ‫שהספציפיות הגדולה גורמת לכך שתאי ה‪ B-‬וה‪ T-‬לא יודעים לפעול כנגד חיידק תוקף שעבר מוטציה והשתנה מעט (היות שהם ספציפיים‬ ‫ביותר ומזהים את החיידק לפני שעבר את המוטציה)‪.‬‬ ‫‪ – Innate immunity‬שאר תאי הדם הלבנים‪.‬‬ ‫כאשר חודר פתוגן‪ ,‬קודם פועלת מערכת החיסון המולדת‪.‬באופן מיידי‪ ,‬יש מנגנונים פשוטים יחסית שפועלים באופן קבוע – הגנה מכאנית‪,‬‬ ‫כימית ומיקרוביאלית‪.‬לאחר שהפתוגן חודר את אלו‪ ,‬מתחילים לפעול המנגנונים המושרים‪ ,‬שפועלים זמן קצר לאחר החשיפה לפתוגן –‬ ‫תהליכים שמערבים מנגנוני חישה‪ ,‬העברת מידע והתחלת תהליך דלקתי המתווך ע"י ציטוקינים וכימוקינים‪.‬‬ ‫‪14‬‬  ‫זיהוי חדירת פתוגנים לגוף ע"י מערכת החיסון‬ ‫מבנה כללי של חיידקים‬ ‫חיידק הוא יצור חי – מתרבה‪ ,‬אוכל ומתפתח‪.‬וירוס –‬ ‫לא חי‪ ,‬טפיל‪ ,‬כדי לקיים את מאפייני החיים זקוק לתא‬ ‫המארח‪.‬‬ ‫הבדלים במבנה התא של החיידקים‪:‬‬ ‫קפסולה שלא קיימת בבני אדם‬ ‫ ‬ ‫פלג'לה – שוטון‪ ,‬ששונה מהשוטון בתאי זרע‬ ‫ ‬ ‫אין מתילציה על ‪DNA‬‬ ‫ ‬ ‫יש דופן תא – ‪cell wall‬‬ ‫ ‬ ‫תכונות אלו משמשות כדי להבחין בין תאים חיידקיים‬ ‫לבין תאים הומניים‪.‬‬ ‫האנס כריסיטאן גראם פיתח את צביעת גראם‪ ,‬שאפשרה לחלק את החיידקים לשתי משפחות גדולות – גראם חיובי‪ ,‬שנצבע בצביעה‪ ,‬וגראם‬ ‫שלילי‪.‬בצביעת גראם צובעים את החיידקים בצבעים שונים‪.‬חיידקים גראם חיוביים יהיו סגולים לאחר הצביעה‪.‬‬ ‫לחיידקים גראם שליליים יש ממברנה פנימית וחיצונית‪ ,‬וביניהן דופן תא דקה‪.‬בחיידקים גראם חיוביים יש ממברנה אחת‪ ,‬ומחוצה לה דופן תא‬ ‫עבה מאוד‪.‬דופן התא היא זו שנבצעת בסגול בצביעה‪.‬‬ ‫גוף האדם יתמודד בצורה שונה עם חיידקים גראם חיוביים וגראם שליליים‪.‬‬ ‫‪15‬‬  ‫מבנה כללי של וירוסים‬ ‫לוירוסים יכול להיות מטען גנטי של ‪ RNA‬או ‪.DNA‬‬ ‫לוירוס השפעת‪ ,‬לדוגמה‪ ,‬יש מעטפת‪ ,‬ויש ‪ fusion‬עם המעטפת של התאים שלנו‪ ,‬וכך מוחדר המטען הגנטי שלו לתא המאכסן‪.‬המטען‬ ‫ ‬ ‫הגנטי הויראלי משתמש במשאבי התא כדי ליצור חלבונים ולהתרבות‪.‬‬ ‫אדנווירוס הוא וירוס חסר מעטפת‪ ,‬ויש לו רק ‪.capsid‬‬ ‫ ‬ ‫בקורונה ‪ -‬חלבון ה‪ spike-‬נקשר למעטפת התא‪ ,‬ו"מחדיר" פנימה את התוכן הויראלי‪ ,‬ומשעבד את התא לטובתו‪.‬‬ ‫ ‬ ‫(החיסון – מחקה את התוכן של וירוס הקורונה‪.‬יש מעטפת ליפידית‪ ,‬ובתוכה יש חומרים שונים‪ ,‬בין היתר ‪ ,mRNA‬שיתורגם לחלבון – ‪,spike‬‬ ‫והגוף יפעל כנגד ה‪ spike-‬וכך תירכש תגובה חיסונית אם יחדור הוירוס האמיתי)‪.‬‬ ‫במה נבדל המטען הגנטי מהאדם? גם בוירוסי ‪ DNA‬אין מתילציה‪ ,‬בוירוסי ‪ RNA‬יש לפעמים דו‪-‬גדיל‪.‬בתאי אדם יש ‪ CAP‬ב‪ RNA-‬ואילו ב‪RNA-‬‬ ‫ויראלי אין‪.‬‬ ‫לתאי מערכת החיסון וגם לתאים אחרים בגוף (כמו תאי אפיתל) יש מערכות חישה מגוונות המסוגלות לזהות אלמנטים פתוגניים שונים‪.‬‬ ‫חיישנים אלו צריכים להיות יעילים‪ ,‬ולזהות באופן ודאי שיש פתוגן‪.‬איתות דרך רצפטורים שונים מספק יותר מידע לגבי הפתוגן ומייצר פעולה‬ ‫בהתאם‪.‬חשוב שהגוף יכיר מספר אלמנטים שונים של הגוף הזר‪ ,‬כדי לתת לגוף את המידע על מה חדר וכיצד צריך להגיב אליו‪.‬‬ ‫זיהוי פתוגנים‬ ‫בגופנו‪ ,‬כמעט בכל תא יש יכולת לחוש את הסביבה‪ ,‬בדרכים שונות‪.‬במקרה זה‪ ,‬נתמקד בחישה של גוף זר‪.‬תאי מערכת החיסון ותאי האפיתל‬ ‫(שנמצאים בשכבה הראשונה) הם בעלי מערכות חישה מגוונות שיכולות לזהות אלמנטים פתוגניים שונים‪.‬בשכבת האפיתל גם יושבים תאים‬ ‫דנדריטיים ומאקרופאגים שידעו לחוש את הגוף הזר‪ ,‬אך יש יכולת כזו גם לתאי האפיתל עצמם‪.‬יכולת החישה תהיה גם בחלק העליון של‬ ‫השכבה (אפיקלי) וגם בחלק התחתון (הבזאלי)‪ ,‬אך יותר בחלק התחתון כדי לאותת על הגוף הזר שכבר הצליח לחדור‪.‬‬ ‫רצפטורים‬ ‫החישה נעשית ע"י רצפטורים‪ ,‬על פני שטח התא‪ ,‬שמופרשים החוצה או כאלו שנמצאים בתוך התא – כדי לכסות את כל אפשרויות החדירה‬ ‫הקיימות‪.‬רצפטורים אלו קיימים כל הזמן‪ ,‬ליתר ביטחון‪.‬כלומר יש ייצור חלבונים והשקעת אנרגיה רבה רק לשעת חירום‪ ,‬להגנה מיידית‪.‬‬ ‫תכונות הרצפטורים האלו‪:‬‬ ‫מעוררים תגובה מיידית – ברגע שהרצפטור נקשר לליגנד‪ ,‬נרצה שתהיה תגובה‪.‬‬ ‫‪.1‬‬ ‫מזהים מגוון רחב של מיקרואורגניזמים – קיים מגוון עצום של חיידקים ווירוסים‪ ,‬וההיכרות של תאי מערכת החיסון המולדת אינה‬ ‫‪.2‬‬ ‫ספציפית כמו תאי ‪ B‬ו‪ ,T-‬ולכן נרצה שתהיה הכרה של מגוון כמה שיותר רחב‪.‬‬ ‫מזהים תבניות מולקולאריות בעלי מבנים חוזרים – ‪ DNA‬ו‪ ,RNA-‬פולי סוכרים‪ ,‬ליפידים מסוימים‪.‬החיסרון הוא שהכרת התבניות‬ ‫‪.3‬‬ ‫הכלליות מונעת את ההכרה הספציפית‪.‬זה כן טוב לעצירת החדירה עד הגעת תאי ‪ B‬ו‪.T-‬‬ ‫לא מסוגלים להבחין בין תבניות מולקולריות דומות‬ ‫‪.4‬‬ ‫תא מסוים מבטא מגוון קבוע של רצפטורים – כלומר‪ ,‬בכל תא יש רצפטורים מסוימים והם קבועים עבור סוג התא‪.‬‬ ‫‪.5‬‬ ‫הספציפיות שלהם מורשת בגנום – לכל תא ‪ B‬ו‪ T-‬אחד יש רצפטור ייחודי משל עצמו עבור סוג אחר של פתוגן או תבנית אחרת‬ ‫‪.6‬‬ ‫(שנרכשים עם הזמן)‪ ,‬בניגוד לתאי המערכת המולדת‪ ,‬שהרצפטורים שלהם רחבים יותר ומורשים בגנום‪.‬‬ ‫‪.a‬בתאי ‪ B‬ו‪ , T-‬לאחר סיום התגובה וחיסול הפתוגן באופן סופי‪ ,‬כמות התאים שהייתה עצומה מצטמצמת‪ ,‬ובסוף נשארים‬ ‫תאים בודדים יחסית‪ ,‬שהם ה‪.memory cells-‬בפעם הבאה שאותו פתוגן יחדור‪ ,‬התגובה החיסונית תהיה חזקה יותר‪.‬‬ ‫‪.b‬בתאי המערכת הנרכשת – הרצפטורים מגיעים מגנום ההורים‪ ,‬ואילו תאי ‪ B‬ו‪ T-‬נרכשים במהלך החיים‪.‬‬ ‫לא ייתכן חיידק שלא יהיה תא ‪ B‬או ‪ T‬כלשהו שלא בו אלמנט כלשהו שיופעל ע"י ‪.DC‬‬ ‫‪16‬‬  ‫תבניות מולקולריות שחוזרות על עצמן בחיידקים – ‪PAMP/PRR‬‬ ‫גראם חיוביים וגראם שליליים‬ ‫בחיידקים גראם שליליים יש ‪ ,LPS – lipopolysaccharide‬והוא נמצא בצד החיצוני – אותו יזהה ה‪.DC-‬בחיידקים גראם חיוביים‪ ,‬יש הרבה‬ ‫יותר פפטידוגליקן‪ ,‬והוא נמצא בשכבה החיצונית‪ ,‬אותו יזהה ה‪.DC-‬‬ ‫שוטון‬ ‫מורכב מהרבה יחידות בשם ‪.flagellin‬בגוף יש חלבון שמכיר את הפלגלין‪.‬פלגלה קיימת רק אצל גורמים זרים‪ ,‬ולכן זה הגיוני שהגוף ישתמש‬ ‫בכך כדי לזהות גורם זר‪.‬‬ ‫מתילציה של ‪DNA‬‬ ‫‪ DNA‬חיידקי לא ממותל‪.‬מיתול – הוספת מתיל על רצף ‪.CG‬מחלה אוטואימונית יכולה להיגרם כאשר יש אפופטוזיס לא נכון של תאים‪ ,‬ויש‬ ‫חשיפה של ה‪ DNA‬האנושי החוצה‪.‬‬ ‫רנ"א חד גדילי ויראלי‬ ‫לרנ"א ויראלי אין ‪.CAP‬כאשר אין ‪ – CAP‬מדובר ב‪ RNA‬זר‪ ,‬וצריך לפעול ולהתחיל את התגובה הדלקתית‪.‬‬ ‫רנ"א דו גדילי‬ ‫דו‪-‬גדיל של ‪ RNA‬לא קיים בגוף‪.‬‬ ‫לכל אחד מהמאפיינים הנ"ל יש חלבון בגוף האדם שמכיר אותם באופן בלעדי‪.‬אלו אלמנטים שחוזרים על עצמם בהרבה פתוגנים‪ ,‬ולכן‬ ‫"משתלם" לגוף להשקיע אנרגיה בלבטא את כל החלבונים והרצפטורים האלו שיזהו את החדירה לכשתגיע‪.‬‬ ‫כל המולקולות האלו נקראות ‪.PAMP – pathogen associated molecular patterns‬הרצפטורים שמזהים את ה‪ PAMP‬נקראים ‪pattern‬‬ ‫‪.recognition receptors – PRRs‬רצפטורים אלו אחראיים על האטת ההדבקה ואפילו עצירתה בחלק מהמקרים‪ ,‬כחלק מה‪maintenance-‬‬ ‫של הגוף‪ ,‬והם קיימים כל הזמן על אף השקעת האנרגיה ביצירתם‪.‬‬ ‫‪ PRR‬קיימים באזורים שונים בתא‪:‬‬ ‫סנסורים ממברנליים – אחראיים על זיהוי סוכרים שונים‪:‬‬ ‫ ‬ ‫‪TLR – toll like receptors o‬‬ ‫‪.c-type lectin receptors – CLR o‬‬ ‫סנסורים ציטופלסמטיים – אחראים על זיהוי מגוון אלמנטים פתוגניים המגיעים לתוך התא‬ ‫ ‬ ‫‪NOD-like receptors (NLR) o‬‬ ‫‪RIG-I-like receptors (RLR) o‬‬ ‫סנסורים מופרשים‬ ‫ ‬ ‫‪Complement receptors o‬‬ ‫‪17‬‬  ‫‪toll like receptors – TLR‬‬ ‫ההגנה האימונית היא בחלקה אבולוציונית‪ TLR.‬הוא סוג כזה של הגנה קבועה‪.‬הוא נמצא לראשונה בזבוב הפירות‪ ,‬שמתרבה בצורה מהירה‬ ‫ולכן גם מוטציות מתפתחות מהר‪.‬ראו שזבוב אחד פיתח מוטציה שגורמת לו להיות מאוד רגיש לפטרייה ‪.aspergillus fumigatus‬בדקו‪ ,‬וראו‬ ‫שיש מוטציה בחלבון שנקרא ‪.toll‬כך הבינו שהחלבון קשור לתפקוד אימוני‪.‬‬ ‫לאחר מכן‪ ,‬מצאו חלבונים דומים גם ביונקים‪ ,‬כולל בני אדם‪ ,‬ומכאן מקור השם – ‪toll like‬‬ ‫‪.receptor‬כיום קיימים ‪ 13‬סוגים של רצפטורים כאלו‪.‬‬ ‫מבנה‬ ‫חלבון טרנס ממברנאלי‪.‬החלק החוץ תאי מכיל ‪ 18-25‬עותקים של רצפים עשירים בחומצה‬ ‫האמינית לאוצין (‪.)LRR – leucine rich repeat‬החלק התוך תאי מעביר את האיתות מהחוץ‬ ‫פנימה‪.‬‬ ‫‪ TLR‬עובדים כדימרים‪ ,‬לרוב כהומודימרים‪ ,‬או כהטרודימרים (‪.)TLR1,2,6‬כל אחד מהם מכיר‬ ‫אלמנט מסוים בחוץ התא‪.‬‬ ‫‪-TLR‬ים מכירים מבנים שונים‪.‬לדוגמה‪:‬‬ ‫‪ 5TLR‬מכיר את הפלג'לין‪ ,‬שמרכיבים את השוטון של החיידק‪.‬‬ ‫ ‬ ‫‪ – 3TLR‬מזהה ‪ ,dsRNA‬שנמצא רק בוירוסים מסוימים‪.‬‬ ‫ ‬ ‫‪ – 2,1,6TLR‬מזהים ליפופפטידים (דיאציל או טריאציל)‬ ‫ ‬ ‫‪ – 4TLR‬מזהה ‪ ,LPS‬ליפופוליסכרידים‪.‬‬ ‫ ‬ ‫חלק מהרצפטורים נמצאים בתוך האנדוזום‪/‬פאגוזום – אלו‬ ‫ ‬ ‫ה‪TLR‬ים שמזהים את החומר התורשתי ‪ ,RNA/DNA‬כי זה לאחר‬ ‫פירוק החיידק או הוירוס‪.‬‬ ‫הרצפטורים שיושבים על פני הממברנה עצמה – ייקשרו‬ ‫ ‬ ‫לאלמנטים שנמצאים על פני הפתוגן מבחוץ‪ ,‬ולא מבפנים‪.‬‬ ‫דוגמא להפעלת ‪TLR1/2‬‬ ‫מזהים באופן ישיר טריאציל ליפופפטיד חיידקי‪.‬קישור הליגנד יגרום לדימריזציה של הרצפטורים‪ ,‬וזה יאפשר מעבר אות מתאים לתוך התא‪.‬‬ ‫הטבע מדהים – אותו מבנה‪ ,‬מאוד דומה‪ ,‬מאפשר לקשור אלמנטים פתוגניים שונים לגמרי‪.‬המבנים האלו שמורים מאוד לאורך האבולוציה‪.‬‬ ‫‪18‬‬  ‫ביונקים קיימת מערכת לזיהוי ‪LPS‬‬ ‫‪ LPS‬מיוצר ומופרש מחיידקים גרם שליליים‪.‬רעיל למאכסן ויכול לגרום לכשל רב מערכתי‪ ,shock ,‬עקב הפרשה‬ ‫עצומה של ‪.TNF-α‬לכן‪ ,‬הגוף חייב להיות מוכן למקרה של חשיפה ל‪.LPS-‬‬ ‫מבנה ה‪ LPS-‬חוזר על עצמו בין חיידקים שונים‪ ,‬כאשר ‪ O‬אנטיגן הוא האלמנט שמשתנה בין החיידקים‪.‬‬ ‫‪ 4-TLR‬הוא הומודימר שמכיר את ה‪.LPS-‬הקשר בין ‪ LPS‬ל‪ 4TLR-‬הוא לא ישיר‪.‬המבנה ‪ MD2‬הוא זה שיוצר‬ ‫את הקשר בין ה‪ TLR‬ל‪.LPS-‬‬ ‫בזרם הדם‪ ,‬קיים חלבון בשם ‪ ,LBP‬שתפקידו לקשור את ה‪ LPS-‬החופשי‪.‬הוא יסיע אותו ל‪ CD-14‬שנמצא‬ ‫על הפאגוציט‪/‬תא דנדריטי‪/‬נויטרופיל‪ CD14.‬יגיע לאזור הרצפטור‪ ,‬ויאפשר ל‪ MD2-‬לקשור את החומר‬ ‫הטוקסי ל‪ TLR‬עצמו‪.‬‬ ‫לאחר קישור הליגנד החלק הציטופלסמטי של ה ‪ TLR‬נקשר על ידי חלבונים הגורמים לאיתות תוך תאי‪.‬התוצאה היא הפעלת התא והפרשת‬ ‫ציטוקינים פרו‪-‬דלקתיים‪.‬‬ ‫‪19‬‬  ‫‪ MYD88‬הוא חלבון שמעורב באתחול האיתות התוך תאי של רוב ה‪ ,TLR-‬משמש כאדפטור‪.‬‬ ‫‪ TRIF‬הוא סוג נוסף של אדפטור‪.‬האיתות התוך תאי עשוי להתבצע גם על ידי חלבונים אחרים‬ ‫שיובילו לפעילות נוספת‪ /‬שונה‪.‬‬ ‫חיישנים תוך תאיים‬ ‫‪NLR‬‬ ‫מזהים אלמנטים חידקים בציטופלסמה‪ ,‬כמו הדבקה עם פתוגן חיידקי תוך תאי‪.‬המבנה של ה‪-‬‬ ‫‪ NLR‬דומה מעט ל‪.TLR-‬ברגע שהוא נקשר לליגנד (חומר שמופרש מהפתוגן)‪ ,‬הוא יעבור‬ ‫דימריזציה בתוך התא‪ ,‬והחלק הפעיל – ‪ ,RIP2‬ייפתח ויקשור אלמנטים נוספים‪ ,‬מה שיוביל‬ ‫לקסקדת אותות שתסנתז חלבונים‪.‬החלבונים האלו יתנו לתא יכולת לקשור אלמנטים של‬ ‫הפתוגן התוך תאי ולהפעיל אותו מבפנים‪.‬‬ ‫‪ – RIG-I-like receptors – RLR‬מזהה חומר תורשתי ויראלי‬ ‫מזהים וירוסים – ‪.MDA-5 – dsRNA ,RIG-1-ssRNA‬כל עוד אין וירוס‪ ,‬הם נמצאים במבנה אינאקטיבי‪.‬כשמגיע וירוס‪/‬פתוגן אחר‪ ,‬הוא יגרום‬ ‫לפתיחת המבנה‪ ,‬וייצור איתות בתוך התאים לביטוי גנים מתאימים‪.‬התוצאה‪ :‬הפרשת ציטוקינים פרו‪-‬דלקתיים וציטוקינים שמעכבים את‬ ‫שגשוג הוירוס (אינטרפרונים)‪.‬‬ ‫‪20‬‬ ‫‪ DNA‬שנמצא בציטוזול עקב הדבקה ויראלית או חיידקית מזוהה גם כן וגורם להפעלת התא‪ ,‬הזיהוי הוא כי ‪ DNA‬לא אמור להיות מחוץ לגרעין‬ ‫באופן נורמלי‪ ,‬ואם הוא בחוץ זה כי יש פתוגן או שהתא מת‪.‬הפעלת התא מערבת היכרות על ידי החלבון ‪STING (Stimulator of interferon‬‬ ‫)‪ cGAS.genes‬הופך את ה‪ dsDNA-‬ל‪ ,cGAMP-‬מה שמתחיל שרשרת ביטוי גנים לתגובת התא למשהו זר‪.‬‬ ‫כיצד זיהוי הפתוגן על ידי תאי מערכת החיסון המולדת מוביל להפעלת מערכת החיסון הנרכשת?‬ ‫תא דנדריטי‪ ,DC ,‬יושב בפריפריה של הרקמה (גבול העור לדוגמה)‪.‬הוא מבטא ‪.TLR‬הוא ייקשר לגורם של‬ ‫חיידקים‪ ,‬לדוגמה ‪( LPS‬אם מדובר ב‪.)TLR4-‬הוא לא יישאר בתוך הרקמה‪ ,‬ועובר דרך הלימפה לתוך‬ ‫הבלוטות‪ ,‬שם הוא מכיר תאי ‪ ,T‬ויגרום להפעלתם באופן ספציפי – בסדר גודל זמן של שעות‪-‬ימים‪.‬תא ‪T‬‬ ‫יפגוש תא ‪ B‬ויפעיל אותו‪.‬‬ ‫‪21‬‬  ‫מערכת המשלים‬ ‫מספר רב של חלבונים שנמצאים בדם או ברקמות השונות המגיבים זה עם זה כדי‬ ‫להרוג או לתבל את הפתוגן ולגייס תאים דלקתיים‪.‬התא מפריש אותם החוצה והם‬ ‫עובדים רחוק מהתא‪.‬הפעלת המשלים מתרחשת עקב תגובת דלקת חזקה‪.‬‬ ‫פעילות המשלים מתרחשת על שטח פני הפתוגן‪.‬‬ ‫ניתן לחלק את המשלים לשלושה חלקים – הקלאסי‪ ,‬הלקטיני והחלופי‪.‬‬ ‫המסלול הקלאסי‬ ‫התגלה ראשון‪.‬זהו המסלול הכי יעיל כנגד חיידקים‪ ,‬ולא כנגד וירוסים‪.‬וירוסים הם‬ ‫בתוך התאים‪ ,‬ואילו החיידקים בחוץ‪.‬‬ ‫במסלול הקלאסי‪ ,‬הקומפלקס שמתחיל אותו הוא ‪ – C1‬שבנוי מ‪ 6 C1q-‬יחידות‪ 2 ,‬יחידות ‪ ,C1r‬ושתי יחידות‬ ‫‪.C1s‬יחד נוצרת יחידה שתפקידה לעצור את החיידק‪ ,‬דרך מרכיב על החיידק באופן ישיר או דרך נוגדן‪.‬‬ ‫נוגדן – בנוי בצורת האות ‪.Y‬כאשר הנוגדן נקשר לחיידק‪ c1q ,‬יכול להיקשר לראש הנוגדן וכך לחיידק באופן‬ ‫מתווך‪.‬או ש‪ C1‬נקשר ישירות לחיידקים‪ ,‬בצורה לא מתווכת‪.‬‬ ‫הראש‪ c1q ,‬יקשור את הנוגדן או את הפתוגן‪.‬זה יגרום לשינוי מבני של ‪ ,c1r‬וזה יהפוך את ‪ C1s‬לאקטיבי‪ ,‬כלומר‬ ‫הזימוגן יופעל (במקרה זה מדובר בסרין פרוטאז) ו‪ C1s-‬יהיה אנזים ולא חלבון לא פעיל‪.‬הקישור יפעיל את‬ ‫התהליך הארוך שיגרום בסוף לתגובה‪.‬‬ ‫תיאור התהליך‪:‬‬ ‫‪ C4‬מגיע ועובר ביקוע ל‪ c4a-‬ו‪.c4b-‬‬ ‫ ‬ ‫‪ C4b‬נקשר לפני השטח של החיידק‪.‬‬ ‫ ‬ ‫‪ C2‬מגיע ונפתח גם ל‪ A-‬ו‪ B-‬ע"י ‪ C4b2a.C1s‬נוצר‪ ,‬והחלק השני של ‪ C2‬נשאר בחוץ‪.‬‬ ‫ ‬ ‫הקומפלקס ‪ C4b2a‬נקרא גם ‪.C3 convertase‬‬ ‫ ‬ ‫‪ C3‬עובר ביקוע ע"י ‪ C4b2a‬ל‪ C3a-‬ו‪.C3b-‬‬ ‫ ‬ ‫‪ C3b‬הוא "מתבל" ‪ -‬אופסונין‪ ,‬נקשר לפני השטח של החיידק‪ ,‬ועוזר לפאגוציט לבלוע את החיידק‪.‬הרבה‬ ‫ ‬ ‫מולקולות ‪ C3‬יכולות להיות מבוקעות ע"י אותו קומפלקס ‪.c4b2a3b‬בצורה זו‪ ,‬אפשר להעצים את היכולת של תא אימוני (פאגוציט‪ ,‬שהוא‬ ‫בעל רצפטור ל‪ )C3b-‬לבלוע את החיידק‪ ,‬מעין "תי?