Síndrome Nefrótico: Mecanismos Fisiopatológicos Implicados (PDF)

38 Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados ARTÍCULO DE REVISIÓN Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados Bertoldi y Cuevas, Patricia.1*; Angerosa, Margarita.2,3 1Hospital Mariano y Luciano de la Vega, Moreno, Pro...

38 ARTÍCULO DE REVISIÓN Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados Bertoldi y Cuevas, Patricia.1*; Angerosa, Margarita.2,3 1Hospital Mariano y Luciano de la Vega, Moreno, 2Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de 3Hospital de Clinicas “José de San Martín”, Contacto: Patricia Bertoldi y Cuevas. e-mail: [email protected] por proteinuria masiva seguida de hipoproteinemia, hiper- edema. La barrera de filtración glomerular (BFG) está formada por células la membrana basal glomerular (MBG) y los podocitos con sus proce- diafragma entre ellos. La función coordinada de la BFG ha sido considerada contra la filtración de proteínas del plasma a la orina. El daño a cualquiera lugar a proteinuria. Diversos estudios de investigación clínica y ex- factores que pueden alterar la permeabilidad a las proteínas de la un mayor entendimiento sobre los mecanismos que intervienen en de este síndrome. Las recientes investigaciones sobre la biología de mutaciones en los genes expresados por los podocitos, han de la BFG y de los mecanismos que conducen al desarrollo de pro- a la albúmina es perjudicial para los podocitos y puede contribuir podocitos en la enfermedad renal proteinúrica. La endocitosis de albúmina inflamatoria e induce a la muerte celular por apoptosis. Como como in vitro, la proteinuria severa, tal como la que se observa en el SN, de inflamasomas en los túbulos renales, con la consecuente lesión tubular túbulo-intersticial progresiva. Los continuos avances en el conocimiento enfermedades causantes de SN, sumados al progresivo desarrollo de y urinaria, han permitido la identificación de un número creciente la patogénesis y las complicaciones del SN, además de ser útiles para el y el tratamiento de los pacientes con SN. La identificación de biomarcadores o a mecanismos patogénicos del SN, permitirán esta- sin dudas, constituye un gran desafío al que debe enfrentarse la nefrología una visión general y actualizada sobre la estructura y la función de y la patogenia de la proteinuria en el síndrome nefrótico, y destaca el contexto. fisiopatología, barrera de filtración glomerular, Proteinuria, edema. by massive proteinuria followed hypoproteinemia, and edema. Glomerular filtration barrier (BFG) is formed by (GEC), the glomerular basement membrane (GBM) and podocyte foot between them. The BFG coordinated function has been considered plasma leakage of protein into the urine. Damage to any of these Studies of clinical and experimental research has revealed multiple to proteins in the BFG in the SN, as well as providing a greater involved in the pathogenesis and complications of this syndrome. Recent research on the biology of the podocyte, as well as the identification of mutations in genes allowed a better understanding of the BFG and the mechanisms leading The prolonged exposure to albumin is detrimental to podocytes loss of podocytes in proteinuric renal disease. Endocytosis ByPC 2014;78(1):38-53. nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados 39 an inflammatory response and induces cell death by apoptosis. Has been and in vitro, severe proteinuria, such as that seen in NS, it may induce activation tubules, with subsequent tubular injury and the development of progressive fibrosis. The continuing advances in the understanding of the pathogenesis of SN, together with the progressive development of techniques for plasma have enabled them to identify an increasing number of molecules to explain complications of SN, besides being useful for the diagnosis, prognosis and with SN. The identification of biomarkers that are associated with pathological mechanisms, to establish the causes of the SN, and, no doubt is a major in modern nephrology. The identification of biomarkers that are associated with or SN pathogenic mechanisms, to establish the causes of the SN, and, no doubt that faces in modern nephrology. This article provides an overview and update on of the glomerular filtration barrier and the pathogenesis of proteinuria in the highlighting the role of the podocyte in this setting. syndrome, patophysiology, glomerular filtration barrier, proteinuria, edema. de sodio en los túbulos renales4-6. En algunas tipos de SN se eliminan otras sustancias además de la albúmina, como la transferrina, las gammaglobulinas, la eritropoyetina, la antitrombina III, entre otras. Consecuentemente, se obser- va anemia hipocrómica microcítica, trombosis y tromboem- bolismo, aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular (CV), riesgo aumentado de padecer infecciones, deficiencia de vitamina D e hipocalcemia. El síndrome nefrótico puede ser primario (idiopático) (Tabla 1)7, o secundario a una enfermedad sistémica7,8 (Tabla 2)7. En niños, el 90% de los casos son SN primarios y el resto son secundarios. El término SN primario, comúnmente utilizado, es aquel que compromete primariamente al riñón; son aquellos casos en los que que no es posible hallar una enfermedad sistémica responsable de la lesión renal. La clasificación del SN prima- rio se basa, principalmente, en la histopatología. De acuerdo con la edad de aparición de la enfermedad, si lo hace durante el primer año de vida, se llama SN de inicio temprano. Se des- Tabla 1. Causas primarias de síndrome nefrótico. causa de blanca, la lo cons- selectividad que permite La proteinu- que por retención ByPC 2014;78(1):38-53. nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados a un proceso de la enfermedad subyacente más claramente definido, e incluye lesiones renales que aparecen como con- secuencia de otras enfermedades que presentan, habitual- mente, signos y síntomas extrarrenales, como SN secundario a la DM9. Los pacientes con ND presentan un riesgo significa- tivamente mayor de las enfermedades CV y de progresión a la enfermedad renal10. Clásicamente, la ND se define como un aumento en la excreción de albúmina urinaria, acompañada por aumento de la presión arterial y disminución del IFG. La estadificación clásica en cinco etapas de ND en los pacientes con DM tipo 1 fue descripta por Mogensen et al.11. Una de las características importantes de la ND incipiente es la albumi- nuria elevada como consecuencia de una serie de alteracio- nes hemodinámicas, que producen hipertensión capilar glo- merular, y no hemodinámicas, que producen expansión me- sangial y alteración de la estructura y función de la BFG, ade- más de alteraciones estructurales a nivel tubular, intersticial y en las arteriolas renales. La proteinuria de margen nefrótico se presenta en el periodo clínico de la ND. Otras glomerulopa- tías que pueden estar asociadas con el SN incluyen también a la nefritis lúpica (NL) asociada con el lupus eritematoso sis- témico (LES), y a la nefropatía con inmunoglobulina A (nefro- patía-IgA)7. En el LES, la accíón de factores patogénicos (ge- néticos, ambientales, hormonales o epigenéticos), resulta en la generación de autoanticuerpos, inmunocomplejos, células T inflamatorias, y citokinas inflamtorias que pueden iniciar y amplificar la inflamación y el daño de varios órganos (riñón, piel, pulmón, cerebro y corazón)12. En la patogénesis de la nefropatía con IgA intervienen diversos mecanismos: 1) gli- cosilación aberrante de la IgA1; 2) formación de anticuerpos antiglicano dirigidos contra IgA1 deficiente en galactosa; 3) formación de inmunocomplejos circulantes; 4) depósitos de inmunocomplejos en el mesangio y lesión glomerular13. En la NL predominan los hallazgos nefríticos (hematuria, hiperten- sión, disminución de la función renal), en la nefropatía-IgA se observa hematuria microscópica con episodios de hematuria macroscópica7. De acuerdo con la respuesta al tratamiento con corticoides (CC) se puede clasificar el SN en corticosensible (CS) o cor- ticorresistente (CR). La frecuencia de los SN CS es 78,1% y de CR 21,9%, aunque el porcentaje varía según la etnia9. Los SN CS pueden presentar un solo episodio, recaídas espacia- das, recaídas frecuentes (RF) o ser córticodependientes (CD). Entre los SN CS el 70%-90% tienen una o más recaídas, 10%-20% tienen recaídas espaciadas, 35%-60% evolucionan como RF o CD9. El 80% de los pacientes no presentan más recaídas a los 8 años de evolución. A menor edad al inicio de la enfermedad, mayores son las posibilidades de recaí- das. La introducción de nuevos fármacos y pautas de tra- tamiento han modificado la evolución de estos pacientes con enfermedad crónica, con lo que debe evaluarse la res- puesta a ellos, fundamentalmente en los pacientes con RF y en pacientes CD y CR, que son los que presentan mayores dificultades terapéuticas9. ByPC 2014;78(1):38-53. mecanismos fisiopatológicos implicados 41 tadas presentan proteinuria masiva, inclusive en el útero, y el SN se desarrolla poco después del nacimiento. El CNF presenta hipoalbuminemia, hiperlipemia y edema. La ME muestra borramiento de los podocitos y ausencia de la hen- didura de diafragma15. A pesar de la rareza de los síndromes de proteinuria here- ditarios, estudios genéticos de estas enfermedades han contribuido a un mayor entendimiento de la función de fil- tración glomerular (FG), y los mecanismos de proteinuria. En los últimos años se ha avanzado considerablemente en la determinación de las causas genéticas de estas enfer- medades. La tabla 3 resume la clasificación de las formas hereditarias de proteinuria que han sido genéticamente Modificado de Karl Tryggvason et al. N Engl J Med 2006; 354: 1387-401. ByPC 2014;78(1):38-53. mecanismos fisiopatológicos implicados cópica de la BFG está constituida por tres capas diferentes: la MBG, las CEG y las células epiteliales viscerales o podo- citos15,16. Aunque todas estas estructuras son importantes para preservar la función glomerular normal, el podocito es el tipo de célula más diferenciada en el glomérulo y consti- tuye una parte esencial de la unidad de filtración. La Figura 116 muestra los componentes de la BFG. Células endoteliales glomerulares o endotelio capilar fenes- trado El endotelio vascular está ubicado en la interfase entre la sangre y los tejidos. Al igual que otros endotelios, el que re- viste a los capilares glomerulares interviene en el control de la cascada de la coagulación y regula procesos inflamato- rios e inmunológicos. La función hemodinámica está dada por la secreción de sustancias vasoactivas, tales como la endotelina, y de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, moléculas que esti- mulan la contracción del músculo liso vascular. Además, el endotelio capilar secreta óxido nítrico, que estimula la rela- jación del músculo liso vascular. En el proceso de adhesión entre las células endoteliales y los leucocitos intervienen moléculas de la familia de las selectinas y de las integrinas o la superfamilia de las in- munoglobulinas. Las CEG cumplen un papel central en la enfermedad glomerular a través de diversas funciones, lo cual sugiere que podrían afectar o ser afectadas por pro- cesos de enfermedad en diversas maneras. Observaciones realizadas en el endotelio vascular fenestrado de capilares glomerulares revelaron estructuras filamentosas o filtro tapón (del término en inglés, sieve plugs) que cubren la fe- nestra capilar, y una capa de superficie filamentosa que cu- bre los dominios interfenestrales de las CEG17. La CEG tiene una capa superficial llamada glicocálix, que en condiciones normales, impide el escape de albúmina libre, así como de otras proteínas. El glicocálix de las CEG se compone princi- palmente de proteoglicanos y sialoproteínas, que aportan cargas negativas, y constituyen una importante barrera de carga en la FG18. Modelos biofísicos indican que el glicocalix fenestrado contribuye a la resistencia hidráulica de la BFG y que los cambios en su composición dentro de las fenestras podrían tener efectos sobre el IFG. Estudios experimentales han documentado que los defectos en el glicocálix de las CEG se asocian con proteinuria, lo cual destaca la importan- cia de esta compleja estructura19,20. Una proteína crítica entre los componentes de la BFG es el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), que es sintetizado principalmente por los podocitos y, es ne- cesario para la función normal de la CEG21. Sin embargo, la función y/o interacción del VEGF derivado del podocito en glomérulos sanos y enfermos todavía permanece como un debate abierto. Recientemente, estudios in vitro revelaron la existencia de una nueva adipocitoquina, la apelina, que se expresa en va- rios tejidos, incluso en el riñón. Bao-hai Zhang et al.22, estu- ByPC 2014;78(1):38-53. mecanismos fisiopatológicos implicados 43 de la BFG. Estructuras moleculares del ACTN4: α-actinin-4; CD2AP: CD2-asociado a integrina-ligada a kinasa; ZO-1: Proteína ZO-1 de unión transiente potencial cation canal 6; NCK: proteina J Nephrol 2012; 1-13. tes principales son el colágeno tipo IV, los proteoglicanos, la laminina y la nidogenina23-27. Durante la vida fetal el co- lágeno tipo IV es sintetizado por las CEG y está constituido por cadenas alfa 1(IV) y alfa 2 (IV) en una relación 2:1. Esta forma de colágeno es reemplazado por moléculas que con- tienen cadenas alfa 3 (IV), alfa 4 (IV) y alfa 5 (IV) en una relación 1:1:1, secretadas por el podocito23. Estudios de ME han identificado sitios aniónicos en la MBG, que contienen heparán sulfato y condroitin sulfato con cadenas laterales de perlecan y agrina24-27. Las cargas aniónicas son impor- tantes en la FG, ya que la eliminación o la disminución en el número de cargas aniónicas resulta en proteinuria. Células epiteliales viscerales (podocitos) Los podocitos son células grandes y muy diferenciadas, con extensiones citoplasmáticas denominadas procesos de pie de los podocitos. En condiciones normales, la distancia en- tre los procesos de pie de los podocitos adyacentes cerca de la MBG varía desde 25nm a 60 nm. Este espacio o “gap” se conecta por una membrana delgada denominada hendi- dura de diafragma15,16,23,24. En los podocitos se pueden re- conocer tres grandes grupos de proteínas que contribuyen a su función: a) proteínas que mantienen la arquitectura del ByPC 2014;78(1):38-53. nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados En pacientes diabéticos con ND, el grado de podocitopenia predice el progreso de la enfermedad renal23. 2. Borramiento de los procesos de pie de los podocitos En el SN, la ME permite visualizar el aplastamiento de los procesos de pie de los podocitos, alterando significativa- mente su integridad. El proceso activo es inducido por cam- bios en el citoesqueleto de actina23. 3. Alteración de la integridad de la hendidura de diafragma y proteinuria La combinación de las CEG que producen un glicocálix con cargas negativas que repele a las proteínas, una MBG con es- pacio limitado para el pasaje de las proteínas, y los podocitos que cubren la superficie de la MBG y sellan la BFG, forman un filtro perfecto, altamente dinámico pero estable. La nefrina no es la única proteína que puede estar mutada en la enferme- dad renal con albuminuria. En los últimos años, se han identi- ficado mutaciones en diversos genes que pueden causar pro- teinuria y progresión de la enfermedad renal. Curiosamente, casi todos estos genes codifican para proteínas en los po- docitos, lo que remarca la importancia de estas células en el desarrollo de la albuminuria. Estos descubrimientos han contribuido a un cambio radical en la visión de la BFG y de la lesión en los podocitos en el desarrollo de albuminuria y de enfermedad renal progresiva. Se demostró que la lesión de podocitos es una causa importante de albuminuria en el SN, y que la indemnidad de los podocitos es importante para el mantenimiento de la función intacta de la BFG23. Los podocitos muestran un patrón bastante uniforme de res- puesta al daño, con alteración de las uniones intercelulares y la estructura del citoesqueleto de los procesos del pie de los podocitos. Estas alteraciones dan lugar a la desaparición de las típicas estructuras de hendidura del diafragma, el borra- miento de los procesos de pie de los podocitos, el despren- dimiento o la apoptosis de podocitos (Figura 2)16. La consi- guiente pérdida de la integridad de la hendidura de diafragma conduce al desarrollo de proteinuria. Aunque el desprendi- miento de podocitos es un sello distintivo del SN, es impor- tante tener en cuenta que este proceso se puede presentar como cambios muy sutiles, difíciles de cuantificar. En los últimos años, fueron identificados diversos mecanis- mos de lesión en los podocitos. Los insultos subyacentes pueden incluir injuria mediada por procesos inmune, daños mediados por el complemento, virus o toxinas, y alteracio- nes genéticas. Se reportó que la nefrina está estrechamen- te relacionada con la proteinuria y ésta fue encontrada en orina de pacientes y animales con ND. Li LL et al., investi- garon en un modelo de rata diabética por estreptozotocina (STZ), los cambios dinámicos de nefrina urinaria (nefrina-U) y el análisis de la correlación de nefrina-U con la excreción de albúmina urinaria (EAU). El estudio mostró que existe una correlación lineal positiva entre la excreción nefrina-U y la tasa de EAU, lo que sugiere que el inicio de la albuminuria en la ND tiene una estrecha relación con la pérdida de nefri- na en orina28. En pacientes con DM, las células de todos los ByPC 2014;78(1):38-53. mecanismos fisiopatológicos implicados 45 normal y patológica. Panel A. Sección transversal de un capilar procesos de pie interconectando las hendiduras de diafragma. Panel con SN. Nótese el desprendimiento de los procesos de pie de los podo- (flechas), lo cual resulta en la alteración de la estructura de la función de pie de los podocitos; MBG: membrana basal glomerular; P: podocito; urinario. [Microscopía electrónica de transmisión. Magnificaciónx40,000]. 1-13. cales oxidativos, proteasas, eicosanoides y quimokinas) y factores de crecimiento que pueden amplificar el daño inicial del podocito23. La nefrosis por aminoglucósido pu- romicina (PAN) en el modelo de rata con NCM reveló la ac- tivación de una respuesta conocida como “respuesta a las proteínas mal plegadas” o UPR (del inglés: Unfolded Protein Response), en podocitos glomerulares como causa de la proteinuria4. - Nutrientes transportados en podocitos En las células, varios nutrientes incluyendo glucosa, ami- noácidos, nucleósidos y ácidos grasos, pueden ser me- tabolizados para producir energía en forma de ATP. Estos nutrientes requieren o no de transportadores específicos en la superficie celular para ser importados. Los podocitos son células con dificultad para revelar la localización en la membrana de los transportadores, incluso mediante el uso de técnicas avanzadas como microscopía confocal. Por esta razón hay pocos estudios que evidencien transportadores nutricionales en el glomérulo4. - La respuesta a las proteínas mal plegadas o UPR, conduce al SN La homeostasis de la expresión de proteínas en las células es indispensable para las funciones biológicas del organismo y está fuertemente regulado por un equilibrio dinámico entre los sistemas de síntesis y de degradación. Después de su síntesis en RE asociado a ribosomas, sólo las proteínas plegadas con precisión pueden ser transportadas hacia el aparato de Golgi. Mientras que las proteínas mal plegadas son retenidas en el RE asociadas a chaperonas moleculares, o bien son degradadas mediante un proceso conocido como degradación asociada al RE. Estas proteínas pueden producir un desequilibrio o estrés en el RE, desencadenando la respuesta UPR que detiene la tra- ducción de proteínas4. El estrés del RE se ha convertido en una ByPC 2014;78(1):38-53. nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados glomerulonefritis. La albuminuria selectiva asociada al borra- miento de procesos de pie de los podocitos y a la alteración en la unión en la hendidura de diafragma se observa en pa- cientes con SNC. Por otra parte, la disfunción tubular puede ser uno de los mecanismos de excreción aumentada de albú- mina urinaria en la etapa temprana de la diabetes. Además, se postula que la verdadera cantidad de albuminuria puede ser más grande que la detectada en orina por medición de albúmina intacta, porque la albúmina es degradada en frag- mentos por enzimas que están en el borde en cepillo en los TP38. Estudios experimentales realizados en ratas diabéticas han demostrado la capacidad de los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) para restaurar la expresión de megalina, mejorar la disfunción tubular en la reabsorción de albúmina y disminuir la albuminuria. La albúmina es reabsor- bida por endocitosis mediante un receptor hacia el interior de endosomas, donde la disociación del ligando-receptor podría ocurrir en el reciclaje de receptores unidos a la albúmina. La acidificación vesicular por H+–ATPasa, ClC5, NHE3, es fun- cionalmente importante para la disociación pH-dependiente entre albúmina y megalina, y una reabsorción efectiva de al- búmina38. El posible mecanismo de albuminuria en el SN en la NCM se muestra en la figura 338. La albúmina se filtra a través de las fenestras endoteliales, la MBG, y finalmente, a través de la hen- didura de diafragma alterada. La albúmina también se filtra a través de la pared capilar glomerular en sitios de MBG desnuda por el desprendimiento de los podocitos, generando proteinu- ria no selectiva. Un mecanismo de transporte mediado por el receptor de albúmina FcRn, a través de los podocitos puede explicar la albuminuria selectiva en la NCM. El bloqueo del re- ceptor FcRn con un anticuerpo para FcRn reduce la proteinuria, lo que sugiere que el transporte de albúmina en el podocito es, al menos, parcialmente mediada por el receptor FcRn40. Actualmente se discute un modelo tubular de proteinuria. La filtración glomerular normal de proteínas y su posterior reabsorción tubular, son mecanismos que funcionan en concierto entre el endotelio capilar glomerular, la MBG, los podocitos y las células del TP. Cualquier alteración que in- terrumpe este proceso coordinado puede resultar en pro- teinuria. La proteinuria nefrótica puede ser causada por un manejo anormal de proteínas en el TP, principalmente por daño en la transcitosis de proteínas. La transcitosis o trans- porte transcelular es un conjunto de procesos que permiten el paso de macromoléculas desde un espacio extracelular a otro, es decir, desde un dominio de membrana a otro dis- tinto, mediante la formación de vesículas. Estas vesículas llevan una carga determinada en su interior, así como trans- portan proteínas de membrana con ellas. La transcitosis implica una combinación entre los procesos de endocitosis y exocitosis. En los procesos de endocitosis mediadas por receptores, la célula tiene la capacidad de recuperarlos o no selectivamente, una vez que éstos están en los endo- somas. En el caso de que no se recuperen, los receptores ByPC 2014;78(1):38-53. mecanismos fisiopatológicos implicados 47 la NCM. Abreviaturas: MBG: membrana basal glomerular. Modificado Infecciones Los pacientes con SN son propensos a la infección bacte- riana grave, en particular neumonía, sepsis y peritonitis secundaria a bacterias tales como Streptococcus pneumo- niae, Escherichia coli y Haemophilus. Esta predisposición a las infecciones en pacientes con SN ha sido asociada con las pérdidas urinarias de inmunoglobulinas que conducen a bajos niveles de inmunoglobulina G en suero1. la albúmina, Hipercoagulabilidad Los pacientes con SN tienen un mayor riesgo de eventos tromboembólicos, asociados con un aumento de procoa- gulantes (fibrinógeno, factor VIII y Factor-1 activador de plasminógeno), y a la disminución de anticoagulantes de- bido a las pérdidas urinarias de la antitrombina III y plasmi- nógeno1. Debido al aumento del potencial procoagulatorio y antifibrinolítico y, la reducción de potencial anticoagulante, las alteraciones multifactoriales del equilibrio hemostático ByPC 2014;78(1):38-53. nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados del TP. (1) A partir de la luz tubular, la albúmina, IgG y otras proteínas TP a través del complejo cubilin/megalina. (2 y 3) La acidificación de los en- del complejo cubilin/megalina. A un pH de 5-6, la albúmina y la IgG se unen no. (4 a) El complejo cubilin/megalina se recicla de nuevo a la membrana FcRn unidos a proteínas se ordenan en la membrana basolateral de la proteínas restantes se destinan a la degradación lisosomal. Modificado Edema y la La fisiopatología del edema en el SN ha sido un área de in- tenso debate durante décadas. La hipótesis clásica, o tam- bién llamada hipótesis del underfill, postula que la retención de sodio en el SN es un fenómeno secundario a la disminu- ción del volumen arterial efectivo (por ende el término un- derfill), a lo que seguiría la siguiente secuencia de eventos: la pérdida urinaria de proteínas propia del SN, principalmen- te albúmina, produciría hipoalbuminemia, que a su vez cau- saría una disminución de la presión oncótica plasmática. Esto ocasionaría un desbalance en las fuerzas de Starling, y produciría la translocación de fluido del espacio intra- vascular hacia el espacio intersticial, causando una dismi- nución en el volumen arterial efectivo y, por consiguiente, hipovolemia relativa. Esto a su vez produciría la activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y del Sistema Nervioso Simpático (SNS), aumento de la libera- ción de hormona antidiurética arginina vasopresina (AVP) y la inhibición de la liberación del PNA. La activación de estos mecanismos produce la retención de sodio y agua por parte ByPC 2014;78(1):38-53. mecanismos fisiopatológicos implicados 49 formación de edema44. La activación proteolítica del ENaC es un medio importante en la regulación de la actividad del ENaC bajo condiciones fisiopatológicas54,55. El ENaC se compone de tres subunidades denominadas α, β y γ, cada una contie- ne grupos amino y carboxi terminal, intracelulares, dos domi- nios transmembrana y un gran dominio extracelular. La subu- nidad αENaC contiene dos sitios de escisión de furina, y la subunidad γENaC contiene un sitio de escisión de furina en el dominio extracelular. Además, la subunidad γENaC contiene un sitio de escisión para serina proteasas extracelulares, que son distales al sitio de escisión de furina. Durante la biosínte- sis del ENaC, las moléculas de furina puedan clivar a las subu- nidades α y γ del ENaC antes de la inserción en la membrana plasmática. En la membrana plasmática, las serina proteasas extracelulares, por ejemplo, plasmina y prostasina, escinden la subunidad γENaC en un sitio distal al sitio de escisión de furina, llevando a la liberación de un péptido inhibidor55. escindien- Hiperlipemia Las anormalidades lipídicas que se observan en el SN in- cluyen: 1) aumento del colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) debido a una disminución de captación hepática de colesterol asociada con deficiencia adquirida de receptor LDL; 2) aumento de la concentración de lipoproteína (a) de- bido a un aumento en la tasa de síntesis; 3) hiperlipidemia secundaria a la incapacidad del clearance de lipoproteína de muy baja densidad, quilomicrones, y partículas rema- nentes. El efecto en el clearance de triglicéridos (TG), invo- lucra disminución de la lipoproteína lipasa endotelial (LPL) y disminución de la capacidad de las lipoproteínas a unirse a la LPL1. el SN es la Eritropoyetina y transferrina en el SN En pacientes con SN, tanto la transferrina como la eritro- poyetina (EPO) pueden perderse por orina. Dado que la transferrina transporta hierro hacia los glóbulos rojos, la disminución severa de los niveles de transferrina puede producir anemia microcítica con una respuesta pobre a los suplementos de hierro1. SN y es luego Vitamina D en el SN Los pacientes con SN pueden presentar una disminución en los niveles de la 25-hidroxi-vitamina D secundaria a la pér- dida urinaria de la vitamina D unida a proteínas, generando hipocalcemia y, posiblemente, conduciendo a hiperparati- roidismo secundario1. renal Activación de inflamasomas en enfermedad renal proteinúrica La inflamación es una respuesta inmune frente a los agen- tes infecciosos y las señales moleculares de peligro, de es- trés celular o que son producto del daño tisular. Así, la infla- mación es un proceso fisiológico del sistema inmune para el control de las infecciones y la posterior reparación de los tejidos56. En estados de albuminuria, la participación del es- ByPC 2014;78(1):38-53. nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados del edema. Modificado de H. Rondon-Berrios. Nefrología Recientemente, Kayo Okamura et al58 demostraron que la presencia de albuminuria está fuertemente asociada con la progresión de la enfermedad renal crónica. Los podocitos son células diferenciadas con capacidad regenerativa limi- tada. La exposición prolongada a albúmina es perjudicial para los podocitos y puede contribuir a la pérdida progresiva del podocito en la enfermedad renal proteinúrica. La endoci- tosis de albúmina por los podocitos provoca una respuesta inflamatoria e induce a la muerte celular por apoptosis. Biomarcadores en el síndrome nefrótico Tal como fuera mencionado al principio, las lesiones anato- mopatológicas que con mayor frecuencia son responsables de SN son NCM, la GFS, la NM y, con menor frecuencia, la GMP entre las glomerulopatías primarias; y la ND y las nefropa- tías por depósito de inmunoglobulinas, entre las secunda- rias. En los niños, por el marcado predominio de la NCM, y en algunas formas secundarias del adulto, es posible tener un cierto grado de sospecha clínica sobre cuál es la lesión ana- tomopatológica causante del SN. Sin embargo, actualmente, en la gran mayoría de los casos de SN del adulto, es necesa- rio realizar una biopsia renal para llegar a un diagnóstico de certeza, establecer un pronóstico e instrumentar el trata- ByPC 2014;78(1):38-53. mecanismos fisiopatológicos implicados 51 Bibliografia 1. Cadnapaphornchai MA, Tkachenko O, Shchekochikhin D, Schrier RW. The nephrotic syndrome: pathogenesis and treatment of edema formation and secondary complications. Pediatr Nephrol 2013 Aug 30. [Epub ahead of print] 2. Alfonso Segarra-Medrano, Clara Carnicer-Cáceres, M. Antonia Arbós-Via, M. Teresa Quiles-Pérez, Irene Agraz- Pamplona, Elena Ostos-Roldán. Biomarcadores en el síndrome nefrótico: algunos pasos más en el largo camino. Nefrologia 2012; 32 (5):558-72. 3. Certikova-Chabova V., Tesar V. 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Síndrome Nefrótico: Mecanismos Fisiopatológicos Implicados (PDF)

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