Organización Genómica. Aberraciones cromosómicas SEMANA 9. PDF

Organización Genómica. Aberraciones cromosómicas aberraciones - 이상 Mecanismo para mantener y heredar el estado diferenciado 1. El producto del gen puede regular su propia expresión POR CAMBIOS EPIGENÉTICOS (Cambios no genéticos que alteran la lectura del ADN sin alterar...

Organización Genómica. Aberraciones cromosómicas aberraciones - 이상 Mecanismo para mantener y heredar el estado diferenciado 1. El producto del gen puede regular su propia expresión POR CAMBIOS EPIGENÉTICOS (Cambios no genéticos que alteran la lectura del ADN sin alterar la secuencia de nucleótidos) 2. La metilación del ADN puede modificar la actividad de genes 3. El estado de empaquetamiento de la cromatina puede mantener inactivo un gen por un periodo largo de tiempo (Acetilación) Cuando el gen A es expresado, su producto la proteína A es a su vez el factor de transcripción del mismo gen, de manera que después de su traducción ingresa al núcleo y se une a la región control del gen A, produciéndose una retroalimentación positiva. Cuando se produzca la mitosis los cromosomas se compactan y ya no habrá transcripción y no se expresará el gen A y ningún otro gen las células hijas también heredaron el contenido citoplasmático de la célula madre, entre ese contenido hay proteínas A que ingresarán al núcleo de las células hijas y restablecer así el mismo patrón de expresión de genes uniéndose y activando solo al gen A y al gen C. POR CAMBIOS EPIGENÉTICOS 2)La metilación del ADN puede modificar la actividad de genes ISLAS CpG - Los cambios epigenéticos es que podrían heredarse de una generación a otra, de padres a hijos o de abuelos a nietos sin alterar la secuencia de nucleótidos y pueden modificarse por factores ambientales. - Uno de estos cambios epigenéticos es la metilación del ADN en regiones llamadas “Islas CpG” que son secuencias de nucleótidos con alta densidad de Citosinas y Guaninas en regiones promotoras de genes. Estas secuencias pueden ser metiladas para “apagar” genes. (se inhibe la transcripción del gen). Estas metilaciones de una células se pueden heredar a las células hijas cuando ésta se divide. (semiconservativa->la hebra nueva no metilada es nuevamente metilada por el grupo metilo y se mantiene el patrón de metilación original) POR CAMBIOS EPIGENÉTICOS 3)El estado de empaquetamiento de la cromatina Si la cromatina está compactada los factores de transcripción y la ARN polimerasa no podrán acceder al promotor de un gen y por lo tanto se mantiene el gen inactivo. El gen podrá activarse cuando las colas de las histonas son acetiladas Variación en el tamaño del genoma por especies Paradoja -> La genoma humana no es el que tiene mayor cantidad pero es la más compleja Genoma: ADN o ARN El genoma viral puede ser ADN o ARN de doble o simple cadena Algunas bacterias puede tener plásmidos que le hace más resistente Genoma: ADN o ARN Ejemplos de virus de ARN: - Virus HIV: Cada partícula viral tiene 2 copias de ARN de simple cadena (ssARN) - Rotavirus: 11 fragmentos lineales de ARN de doble cadena (dsARN) Algunas cantidades ejemplos Genoma Bacteriano Una sóla molécula Cromosoma circular Cerrado covalentemente - Pueden contener plásmidos -> más resistencia Se duplica a partir de un único origen Unidades de transcripción policistrónica (un promotor transcribe varios genes) Procesos de transcripción y traducción acoplados por que no existe compartimiento nuclear Genes sin intrones Genoma Eucariota Múltiples genomas - nuclear, mitocondrias, cloroplastos, kinetoplastos Nuclear - unidades de transcripción monocistrónica (1 promotor 1 gen) - regiones codificantes discontinuas (Intrones en la mayoría de los genes) Grandes cantidades de ADN no codificantes Transcripción y traducción en diferentes compartimentos ADN lineal No se evidencia condensación en organismos unicelulares Genoma nuclear humano 3200 Mb 23,XX o 23,XY pares de cromosomas (22 autosomas y un par sexual) 30-35000 genes Genes transcritos individualmente Recombinación al menos una vez por cromosoma Herencia Mendeliana COMPACTACIÓN El ADN que rodea a la médula de histonas (147 pb) + ADN une: total 200 pb El núcleo es de 8 histonas : 2 H2A, 2 H2B, 2H3, y 2H4 Una histona H1 se encuentra uniendo entre sí los nucleosomas Las histonas son proteínas básicas (Ricas en Lys, Arg que se unen al ADN)-> Carga positivo + Carga negativa del grupo fosfato del ADN CROMATINA: Material cromosómico (Complejo nucleoproteico: ADN,ARN y Proteínas) 1. Heterocromatina: regiones del cromosoma altamente condensadas (tiñe más oscuro). Centrómeros, telómeros, región transcripcional inactivas, pocos genes, secuencias repetidas de ADN 2. Eucromatina: No se tiñe tan intensamente. Regiones transcripcionalmente activas, mayor densidad de genes COMPACTACIÓN DEL ADN en cromosomas eucariontes Modificación de histonas - Acetilación La acetilación es la principal modificación covalente (es reversible) La acetilación y desacetilación es llevada a cabo por acetiltransferasas y desacetilasas de histonas Es relacionada con el proceso de activación transcripcional asociado a la eucromatina ( 꼬리에 acetil-> eu, 꼬리에 없으면 -> hetero) CENTRÓMEROS Son regiones repetitivas de ADN (150-171 pb) Constituye al sitio de unión de las fibras del huso mitótico Componen de 1% al 3% de la secuencia de un genoma Su posición varía en los distintos cromosomas Telocéntrico (no lo tienen los humanos, solo algunas peces) TELÓMEROS Se encuentran en los extremos de los cromosomas. Son secuencias repetidas de ADN - en humanos: -TTAGGG- que se repite entre 250 a 1,500 veces Se requieren para la replicación y estabilidad de los cromosomas Se acortan en cada ronda de replicación Guarda relación con el envejecimiento CARIOTIPO Patrón cromosómico de una célula Detección de anormalidades Tinción o Fish Principalmente se visualiza las cromosomas en metafase (cromosomas condensados) Organización de cromosomas por su tamaño (De más grande a más chico) Organización del genoma DENSIDAD DE GENES COMPONENTES GENÉTICOS EN EL GENOMA HUMANO TRANSPOSONES Son genes que cambian de su ubicación sin ningún beneficio aparente Descubierto en 1930 en maíz Replicarse a sí mismo No se conoce beneficio evidente para el organismo Cambian su ubicación Pueden escindirse, recombinarse  ABERRACIONES CROMOSÓMICAS 1) Cambios numéricos (cromosomas) - Euploidías - Aneuploidías - Poliploidías 1) Cambios estructurales (Genes) - Deleciones - Inversiones - Duplicaciones - Translocaciones Euploidía: Número normal de cromosomas de la especie Aneuploidía: Cambio en el número de cromosomas de la especie 1) Cambios numéricos (cromosomas) EUPLOIDÍA: Euploide: Organismo que contiene múltiplos del set cromosómico básico Poliploide: Individuos que tienen más de 2 sets cromosómico Cambios numéricos (cromosomas) Poliploidía - es muy común en plantas y raros en animales: el incremento del número de juegos de cromosomas ha sido un factor de influencia en el origen de nuevas especies Cambios numéricos (cromosomas) TIPOS DE POLIPLOIDES - Autopoliploides - Múltiples sets de cromosomas provenientes de la misma especie - Alopoliploides - Múltiples sets de cromosomas provenientes de 2 o más especies Cambios numéricos (cromosomas) Aneuploidía - Es la categoría dentro de la cual el número de cromosomas difiere en parte del set de cromosomas original - Un aneuploide puede tener más o menos cromosomas - 2n+1 TRISÓMICOEn par sexual: En Autosomas: - Síndrome Klinefelter (estériles) - Síndrome Down (trisomía 21) - XYY Supermachos (fértiles) - Síndrome Edwards (trisomía 18) - XXX Super Hembras (fértiles) - Síndrome de Patau (trisomía 13) - 2n-1 MONOSÓMICO - Monosomía: 2n-1 cromosomas somáticos muerto en útero. - en cromosoma sexual XO -> SÍNDROME DE TURNER - 2N-2 Cambios numéricos de cromosomas - ANEUPLOIDÍAS EN HUMANOS - Trisomía 21 (Síndrome de Down) 47,XX o XY,+21 - Trisomía 18 (Síndrome de Edward) 47,XX o XY,+18 - Trisomía 13 (Síndrome de Patau) 47,XX o XY,+13 Cromosomas Sexuales - Síndrome de Klinefelter 47, XXY - Super macho 47,XYY - Super hembra 47,XXX - (Monosomía)Síndrome de Turner 45, X SÍNDROME DE DOWN Causa: trisomía cromosoma 21 - Cariotipo: 27,+21 - Supervivencia: 50 años - Frecuencia: 1/800 (Cambia con la edad de madre) Características: - Retardo mental y defectos cardíacos - Cráneos anchos y planos, lenguas largas, retardo mental y físico SÍNDROME DE DOWN Trisomía 21 47,XX +21 ó 47,XY,+21 Aneuploidías en cromosomas sexuales Es más común que en autosomas. - Síndrome de Turner (45,X): Monosomía del cromosoma X - Síndrome Klinefelter (47,XXY) - Síndrome de Jacobs (47,XYY) Cambios estructurales cromosómicos Resultado ruptura Pérdida o fusión de fragmentos cromosómicos (Deleción, Duplicación o Inversión) Efectos son dependientes del tamaño y del lugar donde ocurren Causas - Superposición cromosómica - Recombinación entre regiones homólogas 1. Deleciones Pérdida de un segmento de un cromosoma Tipos - Terminal: cerca a un extremo del cromosoma - Intersticial: dentro del cromosoma Causas: - Superposición cromosómica - Recombinación entre regiones homólogas 1. Deleciones en humanos Enfermedades: Síndrome WAGR Causas: deleción terminal banda 13 brazo corto cromosoma 11 Cariotipo: 46, XX del (11)(p13) o 46,XY,del (11) (p13) Frecuencia: 8 en 1,000,000 nacimientos Tumor maligno en riñón (Tumor de Wilm), aniridia(ausencia de iris), anormalidades genitourinarias, gonadoblastoma, retardo mental 1. Deleciones en humanos Enfermedades: Síndrome Prader-Willi (PWS) Causas: deleción intersticial cromosoma 15 Cariotipo: 46, XX del (15)(q11p13) o 46,XY,del (15)(q11p13) Frecuencia: 1/10,000 y 1/15,000 nacimientos Anormalidades oculares, defectos en articulaciones, manos pequeñas, obesidad, desarrollo sexual anormal, anormalidades cardiopulmonares 2. Inversiones Rotaciones de 180° de un segmento cromosómico Ruptura, separación y posterior unión No hay pérdida de información genética, sólo reorganizaci´pon Mutaciones viables (anormalidad fenotípica) Frecuencia: 2% en cariotipos humanos 2. Inversiones Tipos: - Inversiones simples: solo fragmento - Inversiones complejas: múltiples fragmentos - Inversiones pericéntricas: región donde Incluye el centrómero (Ruptura en ambos brazos del cromosoma) - Inversiones paracéntricas: región donde no incluye el centrómero (Ruptura en un mismo brazo del cromosoma) 2. Inversiones Tipos: - Inversiones simples: solo fragmento - Inversiones complejas: múltiples fragmentos - Inversiones pericéntricas: región donde Incluye el centrómero (Ruptura en ambos brazos del cromosoma) - Inversiones paracéntricas: región donde no incluye el centrómero (Ruptura en un mismo brazo del cromosoma) 2. Inversiones: enfermedades Leucemia mieloide aguda (AML) Causas: Inversión en los cromosomas 16 entre la banda p13 y la banda q22 Cariotipo: 46,XY,inv(16)(p13q22) Frecuencia: 1 cada 20,000 personas Células mieloides inmaduras malignas, sarcoma granulocítico 3. Translocaciones Intercambio de dos fragmentos de cromosomas no homólogos(producto de la rotura de fragmentos cromosómicos) Modifican los grupos de ligamiento, longitud del cromosoma e incluso cambiar la ubicación del centrómero. 3. Translocaciones: TIPOS Tipos: - Recíproca (INTERCAMBIO equitativo entre cromosoma no homólogo) ➔ Un segmento de un cromosoma se intercambia con otro de un cromosoma no homólogo, produciendo simultáneamente dos cromosomas portadores de translocación. ➔ No hay pérdida ni ganancia de información genética ➔ Usualmente no hay efectos en el fenotipo (disrupción gen si hay efecto) Translocación RECÍPROCA 46,XX,t(2;17) (q21.3;q25.2) 3. Translocaciones: TIPOS Tipos: - NO Recíproca: (uno recibe y otro sólo pierde, intercambio no equitativo) ➔ Translocaciones Robertsonianas ➔ Traspaso de un fragmento cromosómico en una dirección sin que recíprocamente se traspase otro, también se le denomina transposición Translocación NO RECÍPROCA (Robertsonianas) 45,XX,der(13q;14q)