Genómica de Mycobacterium Tuberculosis PDF

#### GENOMICA DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS (MTB) #### Genómica: estudio del genoma de la cepa más virulenta fue posteriormente rebautizada como H37Rv, donde R representa la morfología rugosa y v la virulenta. La cepa se utilizó en muchos estudios de laboratorio y se convirtió en el estándar para l...

#### GENOMICA DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS (MTB) #### Genómica: estudio del genoma de la cepa más virulenta fue posteriormente rebautizada como H37Rv, donde R representa la morfología rugosa y v la virulenta. La cepa se utilizó en muchos estudios de laboratorio y se convirtió en el estándar para la tuberculosis. Más tarde se la designó como el neotipo de la especie. +-----------------------------------+-----------------------------------+ | #### Descripción general del geno | **Codificación y Regulación | | ma *mtb* H37Rv | Genética** | +===================================+===================================+ | - #### Aproximadamente 4,000 ge | - **13 factores sigma | | nes | alternativos putativos**. | | | | | - #### Alto número de genes cod | - **Más de 100 proteínas | | ifican: | reguladoras**: | | | | | - - - Fx: variación | - Tipos: represor/activador | | antigénica durante la | transcripcional. | | infección. | | | | - Sistemas de señalización | | | de dos componentes. | | | | | | - Serina-treonina quinasas | | | (STPKs) y otros genes | | | reguladores. | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Sistemas de Transducción de | **Serina-treonina Quinasas | | Señales** | (STPKs)** | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Potencial para codificar **11 | **STPKs putativos**: Inicialmente | | sistemas completos** de | considerados patognomónicos | | transducción de señales de dos | exclusivos de células | | componentes. | eucariontes, ahora también | | | descritos en bacterias como: | | - Asociados frecuentemente con | | | patogénesis y virulencia. | - *Myxococcus xanthus*. | | | | | - Procesan estímulos | - *Streptomyces granaticolor*. | | medioambientales como: | | | | - *Yersinia | | - pH, temperatura, | pseudotuberculosis*. | | osmolaridad. | | | | - *Pseudomonas aeruginosa*. | | - Disponibilidad de | | | oxígeno, fase de | #### [Hipótesis sobre un STPKs: g | | crecimiento. | en pknB] | | | | | - Estrés oxidativo del | **pknB homólogo**: Involucrado en | | macrófago o desnutrición. | la progresión hacia el estado | | | latente o \"dormido\" de *Mtb*. | | - Esto provoca **activación o | | | represión coordinada** de | - Este estado es análogo a la | | genes bacterianos de | fase de esporulación y | | virulencia. | representa un nuevo estado de | | | crecimiento. | | **A la fecha: se han | | | caracterizado parcialmente los | - **pknB:** único gen que se | | sistemas de Dos Componentes | expresa en este momento del | | Caracterizados** | ciclo de vida. | | | | | - Ejemplos de sistemas | | | parcialmente caracterizados: | | | **MprA-MprB** (o | | | **MtrA-MtrB**), | | | **SenX3-RegX3, TrcS-TrcR,** | | | **DevR-DevS**, **PrrA-PrrB**. | | | | | | - - - | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ #### FACTORES DE VIRULENCIA DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS (MTB) +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Habilidad de los | | | | Patógenos Bacterianos | | | | para Sobrevivir en el | | | | Hospedero | | | +=======================+=======================+=======================+ | **Requerimientos de | **Expresión | | | Supervivencia** | Diferencial de Genes | | | | de Virulencia** | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | La **supervivencia** | En patógenos como: | Permite: | | de un patógeno dentro | | | | de un organismo | | | | hospedero depende de | | | | la expresión de | | | | **determinantes | | | | genéticos**. | | | | | | | | - Estos | | | | determinantes | | | | permiten la | | | | **interacción | | | | patógeno-hospeder | | | | o**. | | | | | | | | - Facilitan la | | | | **resistencia al | | | | estrés | | | | fisiológico y | | | | ambiental**. | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | | - *Salmonella | - **Inhibir la | | | typhimurium* | apoptosis del | | | | macrófago**. | | | - *Salmonella | | | | typhi* | - **Modular la | | | | producción de | | | - *Helicobacter | IL-12**. | | | pylori* | | | | | - **Disminuir las | | | - *Vibrio cholerae* | especies | | | | reactivas del | | | | nitrógeno** | | | | (RNI). | | | | | | | | - **Modular la | | | | secreción de | | | | proteínas de | | | | invasión** a | | | | través de los | | | | sistemas de | | | | secreción | | | | tipo III. | | | | | | | | **Sistemas de | | | | Secreción Tipo III: | | | | Codificados en islas | | | | de patogenicidad,** | | | | esenciales para la | | | | **patogénesis** de la | | | | bacteria., No son | | | | necesarios para el | | | | **crecimiento en | | | | medios de cultivo in | | | | vitro**. | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **DESAFORTUNADAMENTE: | SIN EMBARGO: Cepas de | ADEMÁS: La | | No hay una respuesta | M. tuberculosis | **respuesta | | concreta** sobre los | mutantes respecto de | inflamatoria** del | | factores de | su virulencia han | **hospedero** es | | virulencia | sido clasificadas | fundamental para | | específicos para la | como fenotipos: | **contener el | | progresión de la | | crecimiento** de Mtb. | | tuberculosis en |  **SGIV** (*Severe | | | humanos. | Growth In Vivo*): |  **TNF-α (Factor de | | | Crecimiento severo in | Necrosis Tumoral | | - La **virulencia** | vivo. | alfa)** es una | | puede | | **citocina esencial** | | **cuantificarse** |  **GIV** (*Growth In | para: | | estimando la | Vivo*): Crecimiento | | | **morbilidad y | in vivo. | - El **control de | | mortalidad** | | la infección**. | | usando **aislados |  **PER** | | | clínicos** o | (*Persistence | - La **formación | | **cepas | Genes*): Genes de | del granuloma**, | | mutantes** en | persistencia. | que ayuda a | | modelos animales. | | contener la | | | ASIMISMO: Se han | bacteria. | | - **Modelos | descrito | | | animales** | **diferencias en la |  Sin embargo, una | | utilizados para | expresión génica** de | **respuesta | | evaluar | *M. tuberculosis* en | inflamatoria | | virulencia: | distintos órganos y | excesiva** puede | | | contextos: | causar **daño | | | | tisular**, como la | | | - Diferencias entre | **licuefacción del | | - **Conejos** | la **expresión | granuloma**, lo que | | | génica de Mtb** | puede facilitar la | | - **Ratones** | en los | diseminación de Mtb. | | | **pulmones** y el | | | - **Primates** | **bazo** de | | | | ratones. | | | - **Bovinos**, | | | | entre otros. | - Diferencias entre | | | | la expresión de | | | | ciertos genes en | | | | el **pulmón de | | | | ratones** y el | | | | **pulmón de | | | | pacientes con | | | | tuberculosis | | | | crónica activa**. | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **Det. de Virulencia | **Diferentes | **Modelo de | | ex vivo** | Respuestas de los | Persistencia in | | | Macrófagos** | vitro** | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | La virulencia de *M. | - Se ha observado | En un **modelo de | | tuberculosis* también | que **macrófagos | persistencia in | | puede ser evaluada | aislados de | vitro**, se evaluó la | | **ex vivo** (primera | distintos | respuesta de Mtb | | etapa de la | órganos** de un | mediante: | | infección) | mismo animal | | | utilizando: | pueden responder | - **Microarrays de | | | de manera | ADN**. | | - **Macrófagos** de | diferente a la | | | ratón o humanos. | infección. | - **Estudios del | | | | proteoma**. | | - **Células | | | | dendríticas**. | | Se observó que | | | - - **Sensibles** | durante la | | - **Neumocitos**. | a la tuberculosis | **desnutrición** se | | | (I/St). | producen los | | | | siguientes cambios: | | | - **Resistentes** a | | | | la tuberculosis | - **Disminución de | | | (A/Sn). | la | | | | transcripción**. | | | Este estudio demostró | | | | diferencias en la | - **Reducción del | | | **respuesta de los | metabolismo | | | macrófagos** entre | energético**. | | | ratones sensibles y | | | | resistentes. | - **Disminución en | | | | la síntesis de | | | | lípidos**. | | | | | | | | - **Reducción de la | | | | división | | | | celular**. | | | | | | | | Además, se detectó la | | | | **inducción de genes | | | | \"desconocidos\":** | | | | involucrados en la | | | | **persistencia de | | | | Mtb**. | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **Gracias a la | **combinación de | | | combinación de | varias estrategias | | | estrategias | experimentales**, se | | | experimentales, se | han identificado | | | han identificado | **genes clave** para | | | genes clave para la | la patogenicidad de | | | patogenicidad de *Mtb | *Mtb* | | | -\> Estos genes se | | | | agrupan en función de | | | | su papel en distintos | | | | factores de | | | | virulencia*** | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **Envoltura y | **Componentes de la | | | secreción celular** | superficie celular** | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **Grupo** de | - | | | proteínas está | | | | compuesto por | | | | aquellas que **se | | | | exponen al medio | - | | | ambiente** en el que | | | | crece *Mtb*, ya sea | Entre los componentes | | | **in vitro** o dentro | clave de la pared | | | del **micofagosoma** | celular se | | | | encuentran: Erp, Mas. | | | **[Proteínas | FadD26, FadD28, | | | Filtradas del Cultivo | MmpL7, FbpA, MmaA4, | | | (CFPs)]** | PcaA, OmpA, HbhA, LAM | | | | (Lipoarabinomanano) | | | Estas proteínas | | | | incluyen las **CFPs** | Debido a la | | | (*Culture Filtrate | complejidad de la | | | Proteins*), que se | pared celular, estos | | | encuentran en: | componentes son | | | | **excelentes | | | - El **medio de | blancos** para | | | cultivo** del | **contrarrestar la | | | bacilo. | virulencia** de *M. | | | | tuberculosis*. | | | - **Asociadas a | | | | células** | **[Proteínas FbpA, B | | | infectadas. | y C | | | | (Micolil-transferasas | | | Se conocen aprox | )]** | | | **200 proteínas**, | | | | entre ellas: **KatG, | - Las **proteínas | | | SodA, HspX, | FbpA, B y C** son | | | ESAT-6**/**CFP-10, | conocidas como | | | 19-kDa, Glutamina | **micolil-transfe | | | sintasa.** Algunas de | rasas**. | | | estas proteínas son | | | | **reconocidas por el | - Estas se definen | | | suero** de pacientes | como los | | | con tuberculosis | **antígenos | | | activa, como: **HspX, | inmunodominantes* | | | ESAT-6, CFP-10, | * | | | 19-kDa** | **85A**, **85B** | | | | y **85C**. | | | **[Sistema de | | | | Secreción ESX-1 (Tipo | **Cepa atenuada | | | VII)]** | fbpA\'** | | | | | | | - **ESAT-6** y | Las cepas **fbpA\'** | | | **CFP-10** son | son **atenuadas** | | | secretadas por el | tanto en humanos como | | | **sistema de | en **macrófagos | | | secreción | murinos**, lo que las | | | ESX-1**, que es | hace menos virulentas | | | de **tipo VII**. | | | | | | | | - **ESX-1** está | | | | **codificado en | | | | la región RD-1** | | | | del cromosoma de | | | | *Mtb*. | | | | | | | | - Este sistema es | | | | **crítico para la | | | | virulencia** de | | | | *Mtb*. | | | | | | | | - La **región | | | | RD-1** también es | | | | clave en las | | | | cepas atenuadas | | | | de **M. bovis | | | | BCG**. | | | | | | | | **Función de ESX-1 en | | | | la Virulencia:** | | | | facilita la | | | | **exportación de | | | | factores de | | | | virulencia** que: | | | | | | | | - **Desarman al | | | | macrófago**, | | | | permitiendo a | | | | *Mtb* modular la | | | | **respuesta | | | | inmune innata** | | | | del hospedero. | | | | | | | | - Esto es | | | | fundamental en | | | | las **primeras | | | | etapas de la | | | | infección**. | | | | | | | | **[Rol Biológico de | | | | ESAT-6 y | | | | CFP-10]** | | | | | | | | Aunque el **rol | | | | biológico** de | | | | **ESAT-6** y | | | | **CFP-10** sigue | | | | siendo debatido, se | | | | sabe que: | | | | | | | | - Ambos son | | | | **antígenos | | | | inmunodominantes* | | | | * | | | | en pacientes con | | | | tuberculosis. | | | | | | | | - Ambos **protegen | | | | contra la | | | | tuberculosis** en | | | | **modelos | | | | animales**. | | | | | | | | Son componentes | | | | importantes en las | | | | **vacunas actualmente | | | | en prueba**. | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **Enzimas del | **Incorporación de | **Reguladores | | metabolismo celular** | metales** | transcripcionales** | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **Factores de | **Importancia de los | **Reguladores | | Virulencia y | Metales en la | Transcripcionales en | | Metabolismo Celular | Infección:** | Mtb:** | | General** | | | | | - Metales | - Son encargados de | | - ***M. | esenciales: | controlar la | | tuberculosis* | Hierro (Fe°), | transcripción de | | (Mtb) utiliza | Magnesio (Mg²+). | numerosos genes. | | preferentemente:* | | | | * | - Estos metales son | - Ejemplos | | | fundamentales | importantes: | | - - | para la vida y | | | | pueden exacerbar | - RpoS. | | - **Se han | la progresión de | | | identificado más | la tuberculosis | - Reguladores | | de 200 genes | en humanos y | de respuesta: | | relacionados con | modelos | PhoP. | | el metabolismo de | animales**.** | | | lípidos y ácidos | | - Factores | | grasos:** icl, | **Defectos en | sigma | | lipF, fadD33, | Sistemas de | alternativos: | | Fosfolipasas C, | Incorporación:** | SigA, SigB, | | panC/panD | | SigE, SigF, | | | Los defectos en los | SigH. | | - **Ejemplo | sistemas de captura | | | importante: Icl | de metales pueden | **Factor Sigma | | (isocitratoliasa) | llevar a: Atenuación | SigA:** | | :** | de los patógenos. | | | | Ejemplos de sistemas | - Esencial para la | | - - - | de incorporación: | transcripción de | | | | la mayoría de los | | **Biosíntesis de | - MgtC: Participa | genes | | Aminoácidos y | en la captura de | \"housekeeping\" | | Purinas** | Mg²+. | (mantenimiento | | | | celular). | | - *Mtb* utiliza | - MbtB: Relacionado | | | genes | con la captura de | - Su mutación | | involucrados en | hierro. | afecta la | | la **biosíntesis | | virulencia de | | de aminoácidos y | - IdeR: | forma indirecta, | | purinas**: | | ya que no | | **leuD, trpD, | - Esencial para | interactúa | | proC, purC** | la captura de | directamente con | | | hierro en | genes de | | - Se han realizado | *Mtb*. | virulencia. | | intentos para: | | | | | - Su defecto se | **Sistema de Dos | | - - | asocia con | Componentes PhoPR:** | | | una | | | - **Ejemplos | disminución | **PhoP**: | | importantes**: | en la | | | | virulencia | - - - | | | del patógeno. | | | | | **Mutantes phoP**: | | - - - | La capacidad de *M. | | | | tuberculosis* para | - - | | - | capturar metales como | | | | el hierro y el | **Mutación natural | | **Respiración | magnesio es crucial | del gen phoP:** | | Anaeróbica y Estrés | para su virulencia y | | | Oxidativo** | supervivencia en el | - - | | | hospedador. La | | | - Los estudios | investigación sobre | **Otros Sistemas de | | sugieren que: La | estos factores puede | Dos Componentes:** | | anaerobiosis y la | proporcionar | | | microaerofilia | información valiosa | - **Ejemplos**: | | son cruciales | para el desarrollo de | RegX3, TrcS, | | durante las fases | nuevas estrategias de | MprAB, PrrA | | tardías de la | tratamiento. | | | infección por | | - Solo PhoP ha | | *Mtb* (granuloma | | demostrado | | pulmonar). | | afectar la | | | | virulencia de | | - *Mtb* codifica | | *Mtb* en | | enzimas que | | macrófagos | | combaten los ROIs | | humanos**.** | | (reactivos de | | | | oxígeno | | | | intracelular) | | | | generados durante | | | | la respiración: | | | | SodA, SodC, KatG, | | | | AhpC | | | | | | | | - Estas enzimas | | | | combaten tanto | | | | los ROIs | | | | generados en la | | | | respiración | | | | aeróbica como los | | | | generados dentro | | | | del macrófago. | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ Antecedentes Históricos de la Tuberculosis +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ | **Definició | **Origen | **Hitos | **Evolución | **Día | | n** | antiguo** | Históricos* | de la TB** | mundial** | | | | * | | | +=============+=============+=============+=============+=============+ | - Es una | - La | **1865 - | - El | - - | | **enfer | tubercu | Villemin**: | secuenc | | | medad | losis | Demostró | iamiento | | | infecci | (TB) es | **naturalez | de los | | | osa | una | a | genomas | | | crónica | enferme | infecciosa* | de M. | | | ** | dad | * | tubercu | | | que | que | de | losis | | | afecta | existe | tuberculosi | y M. | | | tanto a | desde | s. | bovis | | | los | tiempos | | reveló | | | pulmone | antiguo | **1882 - | que la | | | s | s, | Robert | evoluci | | | (pulmon | probabl | Koch**: | ón | | | ar) | emente | | de | | | como a | tan | - El **24 | estos | | | otros | antigua | de | microor | | | órganos | como el | marzo** | ganismos | | | (extrap | ser | de | no era | | | ulmonar). | humano. | 1882, | como se | | | | | Koch | creía. | | | - Se | - Evidenc | descubr | | | | adquier | ias | ió | - Antes | | | e | indican | el | se | | | por | que el | **agent | pensaba | | | inhalac | *Mycoba | e | que M. | | | ión | cterium | causal* | bovis | | | de | tubercu | * | había | | | núcleos | losis* | de la | evoluci | | | de | moderno | tubercu | onado | | | gotitas | infectó | losis | hacia M | | | que | a | (*Mycob |. | | | contien | humanos | acterium | tubercu | | | en | hace | tubercu | losis, | | | el | aproxim | losis*). | pero en | | | bacilo | adamente | | realida | | | de la | **9,000 | - Logros: | d, M. | | | TB | años** | | tubercu | | | (*Mycob | en el | - - | losis | | | acterium | **Medit | - - | es más | | | tubercu | erráneo | | antiguo | | | losis*). | Orienta | - En | que M. | | | | l** | **1905* | bovis. | | | **Caracterí | (*Atlit | *, | | | | sticas**: | -Yam*). | Koch | - Sin | | | | | recibió | embargo | | | - Infecci | - Estudio | el | , | | | ón | de | **Nobel | la | | | tempran | Hershko | de | escala | | | a, | vitz | Fisiolo | tempora | | | muchas | et | gía | l | | | veces | al. (20 | o | y el | | | asintom | 08) | Medicin | origen | | | ática. | | a** | geográf | | | | | por su | ico | | | - Fase de | | contrib | de la | | | latenci | | ución | evoluci | | | a. | | al | ón | | | | | estudio | de la | | | - Riesgo | | de la | bacteri | | | de | | tubercu | a | | | recurre | | losis. | aún no | | | ncia. | | | están | | | | | | complet | | | | | | amente | | | | | | claros. | | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ **Epidemiología de la Tuberculosis** +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | **Generalidades | **Situación | | | | ** | actual (2022)** | | | +=================+=================+=================+=================+ | **Impacto | **Muertes**: | **Progreso | **Eficacia de | | histórico**: | | global**: Las | la Vacuna BCG** | | Desde **1882**, | - - | actividades | | | *Mycobacterium | | mundiales desde | - La **BCG** | | tuberculosis* | **Casos | el año **2000** | proporciona | | ha causado (+) | globales**: En | han salvado la | un **50% de | | 300M **s** de | **2022**, | vida de **75 | protección | | muertes. | enfermaron | millones** de | global** | | | **10.6 | personas. | frente a la | | - Más de **2 | millones** de | | tuberculosi | | millones** | personas: | **Financiación | s. | | de muertes | | y Objetivos** | | | anuales. | - **5.8 | | - Protección | | | millones** | Se necesitan | de | | - Cada año, | de hombres. | **US\$ 13,000 | **65-85%** | | **9 | | millones | frente a | | millones** | - **3.5 | anuales** para | formas | | de personas | millones** | la prevención, | diseminadas | | contraen | de mujeres. | diagnóstico, | y graves | | tuberculosi | | tratamiento y | (miliar y | | s | - **1.3 | atención de la | meníngea) y | | (TBC). | millones** | tuberculosis, | **50%** de | | | de niños. | para cumplir | protección | | - **1 persona | | las metas | para la | | se infecta | **Tuberculosis | mundiales. | enfermedad | | cada s** en | multirresistent | | pulmonar | | el mundo. | e**: | **Meta 2030**: | (*Rubel & | | | | | Garro*).Pre | | - E**nf. | - - | - Acabar con | viene | | Infec. de | | la epidemia | principalme | | mayor | | de | nte | | prevalencia | | tuberculosi | la | | ** | | s | **meningiti | | mundial. | | es una de | s | | | | las metas | tuberculosa | | - Infecta | | de los | ** | | **1% de la | | **Objetivos | en niños. | | población | | de | | | mundial | | Desarrollo | - En Perú | | cada año**. | | Sostenible | (1999-2000) | | | | (ODS)** en | , | | - Sin | | salud. | niños | | tratamiento | | | vacunados | | , | | - **Objetivo | con BCG y | | una persona | | 3: Salud y | diagnostica | | con TBC | | Bienestar** | dos | | puede | | : | con TB | | infectar | | Poner fin a | tuvieron un | | entre **10 | | las | **94% menos | | a 15 | | epidemias | de riesgo** | | personas al | | de **SIDA, | de | | año** | | TB, | desarrollar | | (OMS). | | Malaria** y | TB grave | | | | enfermedade | (*TB miliar | | - El **80%** | | s | o | | de los | | tropicales | meningoence | | casos se | | desatendida | falitis | | concentran | | s | por TB*) en | | en **22 | | para 2030. | comparación | | países**. | | | con niños | | | | | no | | **Limitaciones* | | | vacunados. | | * | | | | | | | | **Factores que | | - **Terapia | | | afectan la | | anti-tuberc | | | eficacia de la | | ulosa** | | | BCG:** | | tiene | | | | | limitacione | | | - Diferencias | | s. | | | en las | | | | | **cepas de | | - **Eficacia | | | la | | limitada de | | | vacuna**. | | la BCG**. | | | | | | | | - **Factores | | | | | genéticos y | | | | | ambientales | | | | | **. | | | | | | | | | | - **Alta | | | | | carga | | | | | infecciosa* | | | | | * | | | | | por | | | | | contacto. | | | | | | | | | | - **Desnutric | | | | | ión** | | | | | y | | | | | deficiencia | | | | | inmunológic | | | | | a. | | | | | | | | | | - Exposición | | | | | a | | | | | **micobacte | | | | | rias | | | | | ambientales | | | | | ** | | | | | y otras | | | | | infecciones | | | | |. | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ **TAXONOMÍA:** Existen aproximadamente 100 especies (sp) descritas, pero científicamente son reconocidas 50 +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Micobacterias de Importancia | **Orden**: actinomycetales | | Clínica** | | +===================================+===================================+ | - **Complejo Tuberculosis**: | **Suborden**: corynebacterineae | | *Mycobacterium tuberculosis*, | | | *Mycobacterium bovis*. | | | | | | - **M. tuberculosis**: | | | **1822, Robert Koch**. | | | Principal causante de | | | **tuberculosis (TBC)** en | | | el mundo. | | | | | | - **M. bovis**: Se | | | transmite a través de la | | | **leche**. | | | | | | - **M. africanum**: Común | | | en el **Oeste de | | | África**. Hospedador | | | exclusivamente | | | **humano.** Infección por | | | **vía aérea**. Asociado | | | con el **VIH**. | | | | | | - **M. microti**: | | | Hospedador principal: | | | **roedores**. | | | | | | - **M. canettii**: | | | Hospedador exclusivamente | | | **humano**. | | | | | | - **Complejo Avium**: | | | *Mycobacterium avium*, | | | *Mycobacterium | | | intracellulare*. | | | | | | - **Complejo Lepra**: | | | *Mycobacterium leprae*. | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | | **Familias**: Corynebacteriaceae, | | | Nocardiaceae, Mycobacteriaceae. | +-----------------------------------+-----------------------------------+ **CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS DE MYCOBACTERIUM** +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | **Forma** | Bacilo delgado, | **Growth | - *M. | | | recto o | speed** | tuberculosi | | | ligeramente | | s*: | | | curvo, con | | 20-22 | | | extremos | | horas, | | | redondeados. | | cultivo en | | | | | 3-6 | | | | | semanas. | | | | | | | | | | - *Micobacter | | | | | ias | | | | | no | | | | | tuberculosa | | | | | s*: | | | | | Cultivo en | | | | | menos de 7 | | | | | días. | +=================+=================+=================+=================+ | **Tamaño** | Ancho: 0.3 -- | | | | | 0.6 µm, Largo: | | | | | 1 -- 4 µm. | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | No formadores | **Tinción** | Ziehl-Neelsen | | | de esporas. No | | (color fucsia). | | | encapsulados. | | | | | Inmóviles | | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | **Gram** | Débilmente Gram | | | | | positivos (poco | | | | | útil para | | | | | identificación | | | | | o dx). | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | | | **Resistencia a | - Pared | | | | ácidos** | celular | | | | | rica en | | | | | lípidos -\> | | | | | actúa como | | | | | una barrera | | | | | hidrofóbica | | | | |. | | | | | | | | | | - Colorante | | | | | forma | | | | | complejos | | | | | con ácidos | | | | | micólicos = | | | | | Impide | | | | | salida de | | | | | carbolfucsi | | | | | na | | | | | "atrapada". | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | **Apariencia | Presencia de | | | | interna** | vacuolas y alto | | | | | contenido de | | | | | fosfatos | | | | | (rosario) | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | **Composición | Alto contenido | | | | de la pared | lipídico (60%) | | | | celular** | compuesto | | | | | principalmente | | | | | de ácidos | | | | | micólicos. La | | | | | alta | | | | | concentración | | | | | de lípidos en | | | | | la pared | | | | | celular de M. | | | | | tuberculosis ha | | | | | estado asociado | | | | | a: | | | | | | | | | | - Impermeabil | | | | | idad | | | | | de la PC a | | | | | los | | | | | colorantes. | | | | | | | | | | - Resistencia | | | | | a morir por | | | | | compuestos | | | | | ácidos y | | | | | alcalinos. | | | | | | | | | | - Resistencia | | | | | a | | | | | oxidaciones | | | | | letales y | | | | | sobrevivir | | | | | dentro | | | | | macrófagos. | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ ### ESTRUCTURA BACTERIANA +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **MEMBRANA | | | | PLASMÁTICA: | | | | Fosfolípidos** | | | | Altamente | | | | **glicosilados** -\> | | | | Forman moléculas como | | | | la | | | | **lipoarabinomanana** | | | +=======================+=======================+=======================+ | **Cápsula** | **Pared celular** | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | - **Ácidos | - Esqueleto: | | | micólicos**: | polímeros de | | | Principales | peptidoglucano + | | | componentes de la | arabinogalactano | | | cápsula. | + | | | | otros materiales | | | - **Ácido micólico | | | | y glicolípidos**: | - **Ubicación**: | | | Junto con ciertas | Debajo de la | | | **proteínas**, | cápsula, separada | | | son responsables | por un **espacio | | | de las | periplásmico**. | | | **características | | | | antigénicas** de | - **Composición** | | | la bacteria. | **-\> 50-60% | | | | lípidos**: | | | - **Función**: | | | | Proporciona | - Le da un | | | resistencia e | carácter | | | hidrofobicidad. | **hidrofóbico | | | | **. | | | #### **Ácidos micólic | | | | os** | - La hace | | | | **refractaria | | | - **Componente | ** | | | principal: 60% | al ataque por | | | del peso seco** | **hidrólisis | | | de la pared | enzimática**. | | | celular. | | | | | ### **PEPTIDOGLICANO | | | - Ácido graso my | (PG)** | | | **hidrofóbicos** | | | | y forman la | - Similar a otras | | | **cubierta | bacterias: | | | lipídica**. | **NAM + NAG** con | | | | **puentes | | | - De **54-63 | peptídicos**. | | | carbonos y una | | | | c**adena lateral | - **Unión al | | | de **22-24 | arabinogalactano | | | carbonos**. | (AG)**: Mediante | | | | un **puente | | | - **Unión covalente | diglicosil-fosfor | | | tipo éster** a | il**, | | | una **arabinosa** | Contiene | | | en el extremo del | **ramnosa** y | | | **arabinogalactan | **N-acetilglucosa | | | o | mina**. | | | ramificado**. | | | | | #### **ARABINOGALACTA | | | - **Funciones en la | NO (AG)** | | | virulencia**: | | | | | - **Disacárido** | | | | | | | | - **Antígeno** | | | - Previenen el | presente en | | | ataque por | **varias | | | **proteínas | macromoléculas** | | | catiónicas**, | de los | | | **lisozima** y | actinomicetales, | | | **radicales de | incluidas las | | | oxígeno** en la | micobacterias. | | | vesícula | | | | fagocítica. | - Representa el | | | | **35% de la | | | - Causan | composición** de | | | **agregación | la pared celular. | | | bacteriana**. | | | | | - Compuesto por los | | | - Contribuyen al | azúcares | | | **crecimiento | **D-galactofurano | | | lento**. | sa** | | | | y | | | - Proveen | **D-arabinofurano | | | **protección | sa**, | | | contra el | que son raros en | | | complemento**. | la naturaleza. | | | | | | | | #### **LIPOARABINOMAN | | | | ANO** | | | - **Relevancia | | | | clínica**: | - **Glicolípido** | | | | al final de la | | | | envoltura, | | | | anclado | | | - El proceso de | profundamente en | | | síntesis de | el | | | ácidos micólicos | **peptidoglicano* | | | son el **blanco | *. | | | metabólico** | | | | principal de las | | | | **drogas de | | | | primera línea**. | - Un núcleo de | | | | **manosas** | | | - Poseen **tres | unidas a | | | estructuras | múltiples cadenas | | | distintas** de | laterales de | | | ácidos micólicos. | **arabinofuranosi | | | | l-manosa**. | | | | | | | | - Una **unidad de | | | | fosfatidilinosito | | | | l** | | | | que puede actuar | | | | como puente de | | | | uniónpara otros | | | | elementos de la | | | | envoltura | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **Otros lípidos de | | | | superficie: | | | | micósidos** | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Cera D | Fosfolípidos | Sulfolípidos | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | - **Composición**: | **Componentes | - Glicolípidos | | Ácido micólico + | principales:** | sulfatados: | | arabinogalactano | | ácidos grasos + | | unido a **4 | - - - | trealosa (ej., | | NAG/NAM**, a | | **Sulfolípido | | estos se unen 2 | **Fx:** Implicados en | I**). | | cadenas de | la formación de | | | tetrapéptidos. | granulomas. | - Contribuyen a la | | | | **virulencia** de | | - **Falsa cera** | | la micobacteria. | | | | | | - **Propiedades | | - Previenen la | | adyuvantes**: | | fusión entre el | | Estimula la | | fagosoma y el | | respuesta inmune. | | lisosoma, lo que | | | | impide que los | | | | bacilos sean | | | | expuestos a las | | | | enzimas | | | | lisosómicas. | | | | | | | | - Esto es | | | | fundamental para | | | | la | | | | **supervivencia** | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Factor cordón | (Superóxido dismutasa | Aminoácidos, | | | | lipo/glicoproteínas | | | | algunos esenciales en | | | | act. tuberculínica | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | - **Composición**: | - **Función:** | #### **Glutámico** | | **Glicolípido | Neutraliza la | | | (trealosa 6\',6\' | capacidad | - - | | dimicolato)**. | oxidante de los | | | | iones superóxido, | **Importancia** | | - Responsable del | lo que protege a | | | **crecimiento | la micobacteria | - - - | | serpenteante** | del daño | | | (en forma de | oxidativo. | | | cordón o | | | | filamento) en la | **Composición:** | | | que los bacilos | | | | crecen de forma | - Contiene un gran | | | cerrada y | número de | | | ordenada | aminoácidos. | | | | | | | - Molécula mixta en | - Presenta | | | capa periférica | proteínas | | | de envoltura | asociadas, como | | | | **lipoproteínas** | | | - Naturaleza | o | | | química: Favorece | **glicoproteínas* | | | la **inflamación | *, | | | crónica** y la | esenciales en la | | | formación de | **actividad | | | **granulomas | tuberculínica**. | | | pulmonares**. | | | | | | | | - Es tóxico para | | | | los | | | | **leucocitos**. | | | | | | | | - **Antiquimiotácti | | | | co**: | | | | Inhibe la | | | | capacidad de los | | | | leucocitos de | | | | moverse hacia las | | | | zonas de | | | | infección. | | | | | | | | - Interfiere con la | | | | **función | | | | mitocondrial** | | | | (causa | | | | hinchamiento). | | | | | | | | - Promueve la | | | | **separación de | | | | ribosomas del | | | | RER**. | | | | | | | | - Juega un papel | | | | crucial en el | | | | **desarrollo de | | | | lesiones | | | | granulomatosas** | | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ **FISIOLOGÍA DE LAS MICOBACTERIAS** - - - - - - **Catalasa y Peroxidasa:** eliminan EROs - C**recimiento:** lento, óptimo **37°C**, colonias **pequeñas, secas** y con un **aspecto escamoso**, **pH óptimo:** **7** (rango de **6 a 7,6**). - **Fases Clínicas: estados fisiológicos ligados a adaptaciones que sufre bacteria al ser blanco de Sistema inmune** - **Estado activo:** Rápido crecimiento. - **Estado de latencia:** baja replicación por ataque del S.I. **REQUERIMIENTOS** +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **NUTRICIONALES** | **ASIMILACIÓN DE | | | | HIERRO (Deficiencia | | | | Fe:** Disminuye el | | | | crecimiento, afecta | | | | las estructuras y el | | | | metabolismo) | | +=======================+=======================+=======================+ | - | **Sistema de | | | | Transporte de | | | | Hierro:** Debido a | | | | insoluble hierro -\> | | | - **Carbono:** | sistema de transporte | | | Glicerol. | eficiente a través de | | | | la pared celular con | | | - **Asparagina:** | **2 componentes | | | Fuente preferida | quelantes**: | | | de nitrógeno. | | | | | - **Exoquelina:** | | | | Extrae hierro de | | | | la ferritina. | | | | | | | | - **Micobactina:** | | | | Molécula | | | | lipofílica | | | | ubicada en la | | | | envoltura | | | | celular. | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | **OXÍGENO (critico in | **CARBONO (Fuente | | | vivo e in vitro -\> | preferida es | | | menos oxigeno = menos | glicerol, Vías de | | | crecimiento)** | Embden-Meyerhof, TCA | | | | y shunt de | | | | glioxilato)** | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | - | - - | **Variaciones en | | | | Ciclo TCA (ligadas a | | **Anaerobiosis (in | | fuente de C)** | | vitro):** Sobreviven | | | | gracias a: | | - **Lípidos** o | | | | productos | | - **Desvío del | | derivados de la | | glioxilato | | **β-oxidación**: | | anaplerótico** | | activan el ciclo | | cuando hay | | del metilcitrato, | | limitación de | | el shunt de | | oxígeno. | | glioxilato y el | | | | ciclo TCA. | | - **Glicina | | | | deshidrogenasa** | | - **Carbohidratos** | | que realiza la | | : | | desaminación | | nuevas | | reductora en *M. | | variaciones en el | | tuberculosis*. | | ciclo TCA. | | | | | | | | - **Glicerol**: | | | | activa el shunt | | | | de glioxilato y | | | | las rutas de | | | | oxidación de | | | | piruvato, | | | | permitiendo el | | | | crecimiento de | | | | *M. tuberculosis* | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ **Mutaciones y Morfología de las Mycobacterias** 1. **Mutaciones:** Ocurren con **frecuencia muy baja**. Pueden provocar **alteración en la morfología** de las colonias: **Lisas (S)**, **Rugosas (R)**. 2. **Virulencia:** Los **virulentos** son mayormente de la variante **Rugosa** - Ejemplo: *M. tuberculosis* cepa **H37** con dos variantes: - **Rv (Rugosa Virulenta)**. - **Ra (Rugosa Avirulenta)**. **Complejo *Mycobacterium tuberculosis*** 1. **Similitud Genética:** - Las especies del complejo *M. tuberculosis* son **similares en un 99.9%** a nivel de nucleótidos. - Tienen **secuencias idénticas** de 16S RNAr. 2. **Estudios Evolutivos Iniciales:** - El complejo *Mycobacterium tuberculosis* está relacionado con la zoonosis: **Coevolución de *M. bovis* con *M. tuberculosis***. 3. **Estudios Evolutivos Actuales:** - **Brosh et al.** estudiaron eventos de inserción-deleción en 100 cadenas del complejo *M. tuberculosis*, enfocándose en 20 regiones variables. - Brosh propuso que el complejo *M. tuberculosis* tiene un **antecesor común**, y delineó una ruta evolutiva basada en la **presencia o ausencia de regiones de deleción**. - La **ausencia de deleciones** en *M. canettii* sugiere que es una **cepa ancestral** del complejo. 4. **Tres Linajes Evolutivos:** - **M. canettii**: sin deleción en RD (considerada la más ancestral). - **M. tuberculosis**: - Linaje **Ancestral TbD1**. - Linaje **Moderno**: epidemias como Beijing, Haarlem y grupos africanos de *M. tuberculosis*. - **M. africanum**, **M. microti**, y **M. bovis**: los tres tienen deleción RD9. **Ruta Evolutiva del Bacilo de la Tuberculosis** 1. - - 2. - ### Resistencia de *Mycobacterium tuberculosis* 1. 2. 3. - - 4. 5. ### Factores Predisponentes para la Tuberculosis (TBC) 1. **Factores relacionados con el bacilo:** - **Virulencia** del bacilo. - **Cantidad inoculada**. 2. **Factores ambientales: Hacinamiento** 3. **Factores relacionados con el huésped:** - **Fármacos inmunosupresores**: **Ciclofosfamida**, **Prednisona**. - **Infecciones virales**:: **VIH**. - **Otras condiciones**: DM, **Linfomas**. - **Desnutrición**: **proteica**, **Alcoholismo**. - **Edad**: (niños y ancianos). - **Raza**: - **Menor riesgo** en europeos. - **Mayor riesgo** en personas de raza negra y **mapuches**. ### Patogenia de la Tuberculosis (TBC) #### Primoinfección: Transmisión **M. tuberculosis (M.t.)** → Organismo virgen. - **Más del 90% de la infección** → Vía aerógena. - **Microgotitas de Pflügge** → Diámetro de 5 µm. - Cada núcleo desecado = 1-2 bacilos. - Toser, estornudar, reír, llorar, gritar o hablar → Depositan en los alvéolos. - **Bacilífero** → \> 10\^5 bacilos/mL → 5-10 millones de bacilos diarios. #### Ingreso a Macrófagos - **Al alcanzar los alvéolos**, los bacilos son ingeridos por **macrófagos alveolares**. - **Bacilo Koch** → Resistente a respuestas humoral y celular. #### Equilibrio de Virulencia**: Equilibrio** entre la actividad bactericida del macrófago y la virulencia del bacilo. #### Factores de Virulencia: **Número de bacilos** → Dosis mínima infecciosa: +/- 1000 viables. - **Factores genéticos**: - Actividad catalasa-peroxidasa. - Factor colonizador de macrófago. - **Factor sigma (sigA)** → Esencial para la transcripción de la mayoría de los genes \"housekeeping\". - **Composición de la pared bacteriana**: - Rica en lípidos, glucolípidos y polisacáridos. - **Antígenos proteicos**: - Moléculas de 30 y 32 kDa median la adhesión e invasión de los bacilos. #### Dinámica en Macrófagos - **Multiplicación de bacilos en macrófagos** → Macrófago se lisa. - Bacilos liberados son ingeridos por otros macrófagos y monocitos atraídos desde el torrente sanguíneo. - Los bacilos son transportados a **ganglios linfáticos regionales**, desde donde se diseminan a otras zonas del cuerpo. #### Respuesta Inmune - **2-4 semanas postinfección** → Respuesta inmune celular e hipersensibilidad retardada. - **Respuesta eficaz requiere**: - **Linfocitos CD8 citotóxicos**. - **Linfocitos CD4** con respuesta de tipo **Th1**. #### Estados de la Infección por M. tuberculosis 1. **Aguda**: - Contacto inicial con el bacilo. - Participan los Mɸ alveolares, CD y Mo periféricos reclutados. - El M.t. cuenta con estrategias para evadir la respuesta inmune. 2. **Latente**: - Multiplicación lenta en el Mɸ. 3. **Reactivación de la fase latente o reinfección**: - Factores desencadenantes: infección por VIH, terapia esteroidea, edad, malnutrición, inhibición del FNTα, entre otros. #### Respuesta Th1 - **Producción de**: - **IF-δ** y **GM-CSF** → Potentes activadores de los Mɸs. - **TNF-α** e **IL-2** → Aumentan la actividad microbactericida del Mɸ. - **IL-3** → Induce la formación de células gigantes. #### Daño Tisular - LT CD8 citotóxicos y linfocitos con respuesta Th producen: - Destrucción de los Mɸ no activados. - Daño tisular. - Estos tipos de respuesta determinan la forma de tuberculosis que aparecerá posteriormente. #### Procesamiento de Antígenos - El Mɸ y los CD son los principales procesadores de antígenos (Ags). - Los LT CD4 son los principales organizadores y mantenedores del granuloma. - Activación de la respuesta mediada por **IL--2, IL--12, IL--8, FNTα e IFNγ** lleva a la presentación de un patrón inmunológico predominantemente **TH1**.