Segnalazione Cellulare PDF

Segnalazione cellulare LA SEGNALAZIONE CELLULARE Tutte le cellule hanno bisogno di comunicare con il loro ambiente (ricevere informazione dei dintorni) e con altre cellule. In organismi pluricellulari la complessità di questa comunicazione è ancora più elevata....

Segnalazione cellulare LA SEGNALAZIONE CELLULARE Tutte le cellule hanno bisogno di comunicare con il loro ambiente (ricevere informazione dei dintorni) e con altre cellule. In organismi pluricellulari la complessità di questa comunicazione è ancora più elevata. Recettore nella cellula bersaglio Come il telefono, la cellula pure ha meccanismi per comunicare tramite segnali chimici, e meccanismi per capire i segnali: la trasduzione del segnale, una serie di interazioni tra molecole che portano a un cambiamento nella cellula. Segnalazione cellulare Segnalazione cellulare lungo raggio corto raggio diverse/tante cellule una cellula Segnalazione cellulare Segnali autocrini Si legano ai recettori presenti sulla cellula che li secerne Segnali paracrini Si legano e stimolano recettori presenti su cellule adiacenti Segnali endocrini Le cellule producono molecole segnale che vengono secrete nel sangue Segnalazione cellulare Di cosa sono fatti i segnali? Proteine ormoni proteici Peptidi neurotrasmettitori Amminoacidi mediatori locali Nucleotidi Gas disciolti ormoni (steroidei, tiroidei) Steroidi mediatori locali (ossido nitrico) Derivati degli acidi grassi Segnalazione cellulare ormoni Segnalazione cellulare mediatori locali neurotrasmettitori molecole di segnalazione a contatto  PROTEINE RECETTORE MOL. SEGNALATRICI SEGNALE EFFETTRICI PROTEICO INTRACELLULARI Una cellula risponde solo a un gruppo di segnali, a seconda dei recettori che possiede. La risposta a un segnale determinato, mediata dal recettore specifico, può essere diversa in tipi cellulari diversi, e in diverse cellule dello stesso tipo. La risposta dipende dallo stato della cellula: del percorso che la cellula ha fatto per arrivare al momento attuale, e dalla situazione attuale. Dipende dallo stato delle molecole segnalatrici intracellulari e delle proteine effettrici. Se lo stato cellulare cambia, cambia pure la risposta. L’ effetto di un segnale può essere modificato d’altri segnali che arrivano contemporaneamente. Una cellula che non riceve nessun segnale generalmente si suicida (apoptosi). Un esempio: diversi effetti dell’acetilcolina La risposta della cellula può essere lenta o veloce, o tutte e due in contemporanea. Segnalazione cellulare MECCANISMI DE SEGNALAZIONE Molecole idrofiliche: non attraversano la membrana → recettore di membrana Proteine Peptidi ormoni proteici Amminoacidi neurotrasmettitori Nucleotidi mediatori locali Molecole idrofobiche: attraversano la membrana → recettore intracellulare Steroidi Derivati degli acidi grassi ormoni (steroidei, Gas disciolti tiroidei) mediatori locali (ossido nitrico) Segnalazione cellulare - Recettori nucleari I segnali idrofobici possono attraversare la membrana plasmatica e legare recettori nel citosol che poi passano al nucleo, o direttamente nel nucleo, dove esercitano il loro effetto, modificando la espressione genica. Agiscono così: - Ormoni steroidei: cortisolo, estradiolo, testosterone. - Ormoni tiroidei: tirosina. Segnalazione cellulare - Segnalazione da molecole extracellulari su recettori di membrana Per la maggior parte, le molecole di segnalazione sono molto idrofile e non possono passare la membrana plasmatica: proteine, peptidi, nucleotidi, amminoacidi… Portano il segnale fino a un recettore di membrana, che fa scattare la segnalazione intracellulare. Segnalazione cellulare Recettori di membrana  TRASDUZIONE PRIMARIA TRASMISSIONE TRASDUZIONE E AMPLIFICAZIONE Piccole molecole messaggeri intracellulari INTEGRAZIONE DIFFUSIONE Segnalazione cellulare Interruttori molecolari Trasmettono il segnale mediante cicli di attivazione e disattivazione, tutti e due importanti per la segnalazione. - Interruttori a fosforilazione: Modificati da proteine chinasi (usano energia: ATP per fosforilare) e proteine fosfatasi. Alcune molecole di segnalazione hanno attività di autofosforilazione. In molti casi fanno parte di cascate di fosforilazione (fosforilazione di più proteine in sequenza). Si fosforilano in: - serina o treonina (serina/treonina chinasi) - tirosina (tirosina chinasi). Segnalazione cellulare - Interruttori che legano GTP: Cambiano stato a seconda se legati a GTP (attivi) o GDP (inattivi). Si autodisattivano idrolizando il GTP: hanno attività GTPasi intrinseca. In questa classe si trovano le proteine trimeriche che legano GTP: proteine G. Segnalazione cellulare GDP EXCHANGE FACTOR Fattore che scambia il GDP GTPase ACTIVATING FACTOR Fattore che attiva la GTPasi Tipi di recettori di membrana Ci sono tre tipi di recettori di membrana. La stessa molecola di segnalazione può legare recettori di tipo diverso in cellule differenti, e produrre effetti variati. Questi recettori sono pure il bersaglio di farmaci e sostanze stimolanti o velenose, che possono attivare, rinforzare o bloccare il recettore, a seconda del legame al recettore. Segnalazione cellulare - Tipo 1: recettori accoppiati a canali ionici (o canali ionici controllati dal trasmettitore = ligando) Il segnale provoca l’apertura del canale, un flusso d’ioni e un segnale elettrico: trasducono un segnale chimico in uno elettrico. Agiscono così i neurotrasmettitori nelle sinapsi. Segnalazione cellulare - Tipo 2: recettori accoppiati a proteina G (GPCR: G protein coupled receptors) La più grande famiglia di recettori di membrana (>700 nel uomo), legano segnali di diversi tipi (ormoni, mediatori locali, neurotrasmettitori…), sono il bersaglio di più della metà dei farmaci conosciuti. Sia l’attivazione che l’inattivazione della proteina G sono importanti per la segnalazione, e le alterazioni de l’una o l’altra possono avere conseguenze molto gravi. Struttura conservata: una proteina che attraversa sette volte la membrana, con un dominio extracellulare e uno intracellulare, che interagisce con la proteina G: Segnalazione cellulare Ci sono diversi tipi di proteine G, che possono interagire con: a) Canali ionici, producendo un effetto immediato nel flusso d’ioni e così un segnale elettrico. Il segnale si spegne per idrolisi del GTP a GDP. Segnalazione cellulare b) Enzimi: Quando si attivano, la loro azione amplifica il segnale tramite la produzione di piccole molecole segnalatrici intracellulari, dette pure secondi messaggeri, in grado di far diffondere il segnale iniziato dal recettore. b.1) Un enzima che agisce così: adenilato ciclasi: produce AMP ciclico usando ATP. Amplificazione del segnale Segnalazione cellulare Formazione e idrolisi del AMP ciclico. La concentrazione di cAMP aumenta di 20 volte in pochi secondi e torna al livello iniziale in tempi simili. Via dell’adenilato ciclasi nel muscolo scheletrico Proteina chinasi AMP ciclico dipendente del AMP fosfodiesterasi ciclico, o PKA (Ser/Thr kinasi) cafeina b.2) Un’altra enzima attivata da proteina G: fosfolipasi C, che taglia il fosfoinositide (fosfatidilinositolo fosforilato) di membrana e produce inositolo trifosfato e diacilglicerolo (altre due piccole molecole segnalatrici intracellulari o secondi messaggeri). Segnalazione cellulare Un piccolo messaggero intracellulare molto importante: lo ione Ca2+ La concentrazione di calcio nel citosol è bassissima (10-7 M, tenuta così da pompe di membrana), in contrasto con quella extracellulare e all’interno del reticolo endoplasmatico (magazzino di calcio intracellulare): forte gradiente elettrochimico. Così un aumento del calcio intracellulare è un forte segnale che innesca tante risposte, in diversi tipi cellulari: - L’inizio dello sviluppo dopo la fecondazione: - La contrazione muscolare dopo lo stimolo nervoso. - Il rilascio di vescicole dalle cellule secretorie in generale e nervose in particolare. Segnalazione cellulare Tanti segnali sensoriali vengono trasdotti da recettori accoppiati a proteina G: vista, gusto, olfatto, sembra che abbiano un origine comune: il bisogno di sentire l’ambiente. Nei fotorecettori bastoncelli (luce senza colore), la molecola stimolata dai fotoni è la rodopsina (proteina di membrana), che agisce da recettore e si accoppia a proteina G. La sua attivazione modifica la segnalazione occhio-cervello: visione. Segnalazione cellulare Con l’esempio della visione si possono illustrare tre proprietà importanti della trasduzione del segnale: - La cascata di trasduzione è velocissima: risposta veloce allo stimolo (reazione a un lampo di luce). - L’amplificazione del segnale fa sì che la percezione del segnale sia molto sensibile (visione nel buio). - La trasduzione del segnale si può adattare alla intensità del segnale, grazie a meccanismi molecolari che modificano l’amplificazione del segnale durante la trasduzione (i bastoncelli possono percepire dal singolo raggio di Luna alla piena luce del Sole). Segnalazione cellulare - Tipo 3: recettori accoppiati a enzimi Sono molecole transmembrana, con un dominio extracellulare in grado di legare un segnale, e un dominio citoplasmatico che ha una funzione enzimatica o interagisce con un enzima. A questo tipo appartengono i recettori dei fattori di sopravvivenza, crescita, proliferazione e differenziamento, fra altri. In genere il segnale innesca una lunga cascata intracellulare con effetti lenti a livello genico. Sono recettori importanti per il cancro. RECETTORI ACCOPPIATI A ENZIMI Piante e animali si sono evoluti indipendentemente da un eucariote unicellulare comune: i geni eucariotici di partenza sono comuni, ma il percorso si è separato più di un miliardo di anni fa. Riguardo le strategie di comunicazione tra cellule, piante e animali hanno qualcosa in comune, ma pure delle differenze: le piante hanno recettori transmembrana, pero sopratutto quelli accoppiati a enzimi, del tipo Ser/Thr chinasi, e pochi recettori accoppiati a proteina G. La segnalazione intracellulare è molto complessa, le vie di segnalazione sono tante e interagiscono fra di loro, modulandosi a vicenda. Un meccanismo importante di cross-talk è l’attività di proteine chinasi su proteine di altre vie di segnalazione, non solo su quelle della propria via. La complessità della segnalazione intracellulare è immensa e siamo ancora lontani dal conoscere tutti i giocatori e ancora di più tutte le interazione fra di loro, che determinano il funzionamento della cellula in un ambiente complesso. Più che vie ci sono reti di segnalazione!