Scléro En Plaque 2014 PDF

Sclérose en plaque Physiopathologie et traitements innovants  plus une malade systémique I. La sclérose en plaque (SEP) au niveau des axones : transmissionn de l'information 1) Histoire naturelle...

Sclérose en plaque Physiopathologie et traitements innovants  plus une malade systémique I. La sclérose en plaque (SEP) au niveau des axones : transmissionn de l'information 1) Histoire naturelle (transmission saltatoire), trasmission très rapidement du SNC démylélisation, et donc la transmission du signal ne se fait plus, puis perte neuronale possible, perte définitive Maladie du système nerveux central la plus fréquente chez le jeune adulte  composante autoimmune: leuco-encéphalopathie Conduit à la destruction des gaines de myélines des axones  formation de plaques de sclérose disséminées dans le cerveau et moelle épinière  Formation de plaques de sclérose dissimulée dans le cerveau et moelle épinière - zone de matière blanche dépourvue de myéline et d'oligodendrocytes SEP: plaques de sclérose - infiltras périvenulaires de LT et macrophages - gliose réactionnnele (réaction des astrocytes : ils sércétent la glise, tissu de soutient entreles neurones ; astrocytres vont porléfirer, et secrètent beaucoup trop de glie) - œdème suite à la rupture de la barrière hémtoencéphalique IRM cérébral et cervicale les taches blanches = plaque de sclérose, cerveau et dans la moelle épinière 2) Prévalence et diagnostic SEP: prévalence dans le monde Prévalence par pays pour 100 000 habitants - Gradient nord-sud gradient nord-sud, les pays du nord sont plus touchés - Touche préférentiellement les femmes: 2 cas /1 (cas contraire pour le diabète de type 1) - 70% des cas chez l’adulte jeune: 20 -40 ans  les régions au sud sont les plus ensoillées, et en France aussi on constate ce gradient Nord-sud SEP: prévalence en France - vitamine D = facteur environnnemental Nombre de cas pour 100000 habitants  Lien entre ensoleillement et SEP?  - reste peu fréquent - mais quand il y a un lien de parenté, le risque augemnte SEP: risques de survenue la composante génétique est donc importante et intervient, mais pas seuleemn tla composante environnementalement intervient aussi Brassat, Presse médicale, 2010 SEP: signes cliniques (proches des ventrciules, proche du cerveux, troubles de la moelle épinière, donc complexité dans la Très variables: fonction de la localisation des lésions maladie Phase de début: généralement monosymptomatique UN seul type de symptômes - signes moteurs: 40% cas mono (para)-parésie: lourdeur, fatigabilité à l’effort, paralysie - neuropathie optique: 30% cas baissse de l'acuité visuelle - troubles sensitifs: 20% cas picotement, fourmillement, hypoesthésie, décharges Phase d’état: idem - troubles cognitifs, démence - handicap à la marche…..  notion de dissémination spacio-temporelle  notion de poussées la maladie évolue par poussées, qui vont être suivie de période de rémission  SEP: signes cliniques 4 formes évolutives : Formes évolutives: 85% des SEP évoluent par poussées suivies de phases de rémission. période de poussées, période de rémisson où il n'y a pas de symtopmes, et pas de sécuelles après chaque poussées, le patient conserve les séquelles (détériaotion de l'état du patient) la maladie n'évoule pas par poussées, mais progressivemnt (sujets chez les sujets apèrs 40 ans, lésions médulaires) poussées très espacées, sans séquelles SEP: diagnostic l'imagerie n'est pas fidèle à 100%, mais permet de visular les plaques de sclérose (plaques blanches) Imagerie: IRM encéphalique et médullaire - 90% patients ont des lésions (attention au sujet âgé) - localisation dans la substance blanche périventriculaire, tronc cérébral, et moelle osseuse (cervical) combinaison des deux techniques obligatoires Analyse du LCR: - protéinorachie modérée (< 1g/l) : albumine (25% cas) analyse des protéines du LCR - pléiocytose modérée: 5-50 globules blancs/mm3 prédominance lymphocytes TCD4 activés (CD25) car réaction auto-immune, et ce sont ceux qui analyse des cellules du système immunitaire détruisent les gaines de myéline - présence d’IgG, voire A et M: synthétisées dans SNC ou issues du sérum  rapport IgG/albumine: si rapport : synthèse intracérébrale si rapport constant: fuite BHE - profil oligoclonal: 95% patients les Ac sont produis par une population particulière de L II. Pathogénie de la SEP trois composantes qui vienennt dans la patholoiques - génétique, favorise l'apparition de la maladie - E, faviaorse de développer la malaide - SI : car dysrégulation du SI Une maladie autoimmune? , car éjà un permier élément d'une mAI, car normalemenet le Infiltration par les cellules mononucléées cerveau et protéger du SI Activation intrathécale des lymphocytes T et B , ces LB et LT sont sous formes activés, et sont là pour particulier à une réponse immunitaire Modèles animaux d’Encéphalite Auto-immune Expérimentale (EAE) -> transfert de la maladie à des souris par les L activés Association et liaison avec locus HLA classe II Effets "bénéfiques" des traitements immunosuppresseurs et immunomodulateurs montre bien l'implicatio de ces cellules immunitaires 1) Prédisposition génétique Maladie fréquente chez les caucasiens: 50 cas/ 100 000 Association génétique: - CMH classe II: 40% risque génétique HLA-DR2 et HLA-DQ1: risque relatif augmenté de 3 et 4 allèle DR B5*0101: six épitopes distincts de la protéine basique de la myéline - domaine variable des chaines α et β du TCR - récepteur de l’IL2 et de l’IL7, du TNF RR augmenté de 1,3 à 1,5 - tyrosine kinase TYK2 - Kif1b: protéine de l’axone 2) Facteurs environnementaux Latitude: gradient nord-sud Nb facteurs environnementaux possibles: climat, niveau de vie, habitudes alimentaires, pathologies infectieuses  Migration d’une zone de forte prévalence vers zone faible prévalence: baisse du risque quand migration à l’enfance < 15ans pas modification risque quand migration après l’age de 15 ans Vitamine D: - maladie plus fréquente quand faible ensoleillement - à quel moment agit le manque de vit D? on ne sait pas comment ça agit Tabac: - maladie plus fréquente chez les gros fumeurs - maladie augmentée chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs  Vaccin hépatite B: - pas augmentation du risque de développer une SEP , pas de lien statistique - vaccination avant âge de 5 ans - devenue obligatoire en 2018 Virus d’Epstein Barr: touchent les LB - taux élevé d’Ac anti-EBV, risque développer SEP - présence de lpc B infectés par EBV dans cerveau patients SEP - effet complexe: infection EBV protectrice si maladie contractée à l’enfance facteur susceptibilité si contracté à l’adolescence Virus Epstein Barr Protéine de la myéline Mimétisme moléculaire la réponse immunitaire, possible réaction croisée - pas de présence de virus dans les plauqes de sclérose mais IgG reconnaissent des protéines cérébrales et des séquences virales 3) Dysrégulation immunitaire SNC et immunité: - BHE imperméable à la plupart des cellules immunitaires rôle primordiale (passage lymphocytes naïfs et activés, mais mort rapide) LFA1 VLA4 ICAM VCAM pas de présentation de - Lpc T autoréactifs: pas de sélection négative pour Ag SNC dans peptides du SNC au niveau du thymus le thymus  BHE efficace = tolérance - Pas expression molécules CMH au niveau neurones, oligodendrocytes, microglie le système immunitaire ne les voit pas - Production de cytokines anti-inflammatoires feuille annexe Cellule cible du processus autoimmun : oligodendrocytes, producteur de myéline Destruction des oligodendrocytes et de la myéline: Par les lpc T CD8: oligodendrocytes CMH I positifs Par une réaction de CDC: activation du complément par les autoanticorps Par les macrophages: macrophages contenant des débris de myéline = cellules spumeuses feuille annexe 4 types de mécanismes pathologiques : - type 1 T-dependent, démyélisyation médiée par macrophages Processus physiopathologique: - Type 2 T et B- dépendents, démyéliisation médiée par AC -type 3 : oligodendrocytes distale - type 4 : dommage primaire Agent infectieux Mimétisme moléculaire? Rupture de la BHE Evènements initiateurs Expression molécules CMH par neurones, oligodendrocytes, microglie Lymphocytes T CD4 et CD8 autoréactifs contre les protéines de la myéline: - protéine basique de la myéline - MAG: myelin associated glycoprotein - MOG: myelin oligodendrocyte glycoprotein…. Libération de cytokines proinflammatoires (TNF), médiateurs inflammation, protéases….  altération perméabilité BHE  recrutement cellules du SI, dont macrophages III. Thérapeutiques innovantes de la SEP 1) Anticorps monoclonaux cette intégrein intervient dans le phénoème de diapédisèse, et donc c'est Ac permet de réduire l'inflitration des cellules dans le Natalizumab (Tysabri): anti-intégrine α4 SNC VLA4 résultats cliniques : avec N : 29,6 % d'amélioration  Molécules présentes sur les LB et LT matures, pas sur les cellules Alemtuzumab (Lemtrada): anti-CD52 souches, on va pouvoir détruire les cellules immunitaires par les phénomènes ADCC et CDC Présent en grande quantité à la surface des lymphocytes T et B matures, mais pas sur les CSH  Lyse des lpc par ADCC et CDC Effets immunomodulateurs avec déplétion initiale puis repopulation des lpc: - modifications du nombre, des proportions et des propriétés de certaines sous-populations lymphocytaires après traitement - augmentation des lymphocytes T régulateurs donc moins de LT effecteurs participant aux réactions - augmentation des lymphocytes T et B mémoire - effets transitoires sur certaines cellules de l'immunité innée (neutrophiles, macrophages, NK) rechute moins fréquentes, ttt très efficace !!!!! autre ttt : Daclizumab, anti - IL2R mais retiré en mars 2018 !!!! Ocrelizumab, anti-CD20, car le nombre de LB auto-réactifs va diminuer  III. Thérapeutiques innovantes de la SEP 2) Médicaments chimiques Fingolimod (Gilenya) ce sont des RCPG Antagoniste des récepteurs S1P1 (sphingosine 1-phosphate de type 1) présents à la surface des lymphocytes, provoquant leur rétention dans les ganglions lymphatiques.  diminution de l'infiltration des lymphocytes pathogènes dans le SNC Les L reciruclent entre les sang et la lymphe, et ce sont les intégrines ils peuvent domiciliser dans les tissus on supprimer le phénomène où les LT passent dans le san, pour limiter les destrcution du SNC Teriflunomid (Aubagio) Inhibiteur enzyme «dihydro-orotate déshydrogénase», dont les lymphocytes ont besoin pour se multiplier  diminution nombre lymphocytes ttt un peu moins efficace, mais sert néanmoins très intérrssant