Resumen de Glucólisis - Química (PDF)

PUNTOS BÁSICOS GLUCOLISIS - catabolismo El combustible principal es la glucosa, aunque la fructosa y la galactosa también pueden oxidarse a través de esta vía Por cada molécula que entra, se obtienen: 2 ATP a nivel sustrato, 2 NADH Y 2 piruvatos Utiliza como cofac...

PUNTOS BÁSICOS GLUCOLISIS - catabolismo El combustible principal es la glucosa, aunque la fructosa y la galactosa también pueden oxidarse a través de esta vía Por cada molécula que entra, se obtienen: 2 ATP a nivel sustrato, 2 NADH Y 2 piruvatos Utiliza como cofactor al (magnesio) Mg+2 (lo requieren 6 enzimas) 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA importante para el cerebro, eritrocitos y músculo esquelético en contracción 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA después del ayuno 3. EN QUÉ PARTE DEL CUERPO SE REALIZA hígado, músculos y tejido adiposo 4. EN QUÉ COMPARTIMENTOS CELULAR SE REALIZA en el citosol 5. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD DE LA VÍA la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa y la piruvato quinasa 6. QUE MECANISMO REGULATORIO SE PRESENTAN - Retroalimentación negativa: donde el producto final de una vía inhibe una enzima inicial - Modulación alostérica: donde metabolitos activadores o inhibidores se unen a las enzimas ENZIMA REGULACIÓN POSITIVA REGULACIÓN NEGATIVA Hexoquinasa 1,2,3 (glucosa - Glucosa glucosa 6P glucosa 6P) RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA “FEEDBACK” Hexoquinasa 4 o insulina glucagón glucoquinasa NO ES ALOSTÉRICA (hígado, páncreas , hipotálamo) fosfofructoquinasa (PFK1) ADP, AMP, fructosa 2,6 BiP ATP, citrato y ciclo de krebs (fructosa 6P - fructosa 1,6 (PFK-2) )BiP ALOSTÉRICA  Piruvato quinasa (PK) AMP, Fructosa 1,6 DiP, ATP , Acetil CoA y glucagón (fosfoenolpiruvato - insulina piruvato) ALOSTÉRICA , Retroalimentación positiva y covalente - ya que la fructosa 1,6 difosfato es el producto de la PFK-1, cuando esta enzima se activa, automaticamente se activa la PK - después de una rica comida en carbohidratos la insulina producido por el PÁNCREAS activa la glucoquinasa y la PFK-2, la primera en permitir la entrada de la glucosa en la célula y mantiene activa la PFK-1 7. CONTROL HORMONAL niveles de insulina (factor estimulante) y glucagón (factor inhibidor) - activa la PFK - 2 8. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE músculo gluconeogénesis, ciclo de krebs 9. PADECIMIENTOS ASOCIADOS 1. intoxicación por arsénico (contaminante en el agua y otros alimentos): el arsénico es un elemento química similar al fósforo inorgánico. Es un inhibidor competitivo de la gliceraldehido 3P deshidrogenasa. El efecto se observa en el paso 7, en donde si se obtiene 3 fosfoglicerato (enzima: GAP deshidrogenasa) pero no ATP. El resultado final si es la glucólisis pero sin síntesis de ATP. Se le administra Pi al paciente para contrarrestar el efecto de arsénico. 2. efecto del fluoruro sobre la enolasa: el ion fluoruro forma un complejo con el ion MG+2, impidiendo su unión al sitio activo de la enzima enolasa (paso 9, 2 fosfoglicerato- fosfoenolpiruvato) e inactivandola. Este mecanismo explica su uso en las pastas de dientes, ya que interfiere con la glucólisis anaerobia de las bacterias y se producen caries. También se usa fluoruro en las muestras de sangre que van a servir para la determinación de la glucosa, pues evita que los eritrocitos realicen glucólisis anaerobia usando la glucosa presente en la muestra. (medir la glucosa en sangre) 3. diabetes juvenil (MODY): es ocasionada por la insuficiencia de la glucoquinasa hepática(glucoquinasa IV). Al no poderse fosforilar la glucosa, no se puede quedar dentro de los hepatocitos para ser metabolizada. El resultado es HIPERGLUCEMIA leve a lo largo de toda tu vida. El tratamiento consiste en suministrar insulina y controlar la ingesta de glucosa en la dieta. 4. Anemia hemolítica: es causada por insuficiencia de la enzima piruvato quinasa de los eritrocitos. El resultado es la disminución de la síntesis de ATP, causando debilitación y lisis de los eritrocitos. La hemoglobina degradada causa un aumento en la bilirrubina y agrandamiento del bazo. Los pacientes con anemia hemolítica pueden ser tratados con transfusiones sanguíneas periódicas. 5. Enfermedad de Tauri: deficiencia de la PFK-1 muscular. ya que el músculo está en contracción usa la glucólisis anaerobia como fuente de energía, estos pacientes presentan intolerancia para realizar ejercicio físico. El tratamiento es suministrar el combustible lipídico al músculo y evitar ejercicio intenso. PODEMOS CONCLUIR LO SIGUIENTE: - la glucólisis se puede activar para bajar la glucemia mediante la insulina 1. aumenta el número de copias de la glucoquinasa para que la glucosa entre a la célula y se fosforila 2. induce la desforforlizacion de la PFK-2 para activarla covalentemente y que se introduzca PKF-2 3. la PFK-2 (fructosa 2,6 BiP) activa la PFK-1 4. la PK se activa alostéricamente covalente, ya que se mantiene desfosforilada por acción de la insulina - la glucólisis también se puede activar ante una demanda de ATP: 1. el AMP o ADP activa alostéricamente la PFK-1 2. El AMP activa alostéricamente la PK - la glucólisis se frena durante la hipoglucemia o durante el ayuno gracias al glucagón 1. disminuye las copias de glucoquinasa para que no entre a las células la poca glucosa que hay en el torrente sanguíneo 2. inhibe la PFK-2 covalentemente ya que el glucagón la mantiene fosforilada 3. al no haber PFK-2, la PFK-1 no se activa alostéricamente 4. el glucagón inactiva la PK covalentemente - la glucólisis también se frena ante un estado energético alto: 1. el ATP y el citrato inhiben la PFK-1 alostéricamente 2. el ATP y el Acetil CoA inhibe simultáneamente la PK  GLUCONEOGÉNESIS - anabolismo OBJETIVO: sintetizar GLUCOSA NUEVA a partir de precursores no glucídicos, como: piruvato, lactato, glicerol, intermediarios del ciclo de krebs y aminoácidos glucogénicos, EXCEPTO: ácidos grasos, acetil CoA, aminoácidos Leucina y Lisina Se activa cuando la disponibilidad de glucosa en la dieta es escasa o en un ayuno prolongado, agotan reservas de glucógeno hepático (entre 12 y 24 horas). También se activa después de 2 horas de ejercicio intenso , cuando las reservas de glucógeno muscular se han agotado. El HÍGADO produce glucosa nueva para enviarla al MÚSCULO y satisfacer sus necesidades anaerobia 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA cerebro: depende de la glucosa como combustible PRIMARIO eritrocitos: utiliza la glucosa como ÚNICO fuente de energía - cubre las necesidades corporales de glucosa cuando no hay suficientes carbs (uno o dos días). Mantiene glucemia en niveles normales (70 y 90) - elimina el glicerol producido por el tejido adiposo - elimina el lactato producido por el músculo y eritrocitos - los aminoácidos glucogénicos se transforman en glucosa para cubrir las necesidades energéticas (estrés) 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA - Ayuno prolongado: cuando las reservas de glucógeno se agotan. - Ejercicio intenso: después de que las reservas de glucógeno muscular se han reducido. - Dieta baja en carbohidratos: donde la ingesta de glucosa es limitada 3. EN QUÉ PARTE DEL CUERPO SE REALIZA 90% hígado , 10% en el riñón e intestino delgado 4. EN QUÉ COMPARTIMENTOS CELULAR SE REALIZA mitocondria (piruvato - oxalacetato - fosfoenolpiruvato) , citosol - demás del ciclo 5. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD DE LA VÍA - piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato (PEP) - fructosa 1,6- bifosfatasa - glucosa 6P 6. QUE MECANISMO REGULATORIO SE PRESENTAN ENZIMA REGULADOR POSITIVO REGULADOR NEGATIVO RODEO 1A ATP y el acetil CoA ADP Enzima piruvato carboxilasa (piruvato - oxalacetato) MÁS IMPORTANTE ALOSTÉRICA RODEO 1B ATP y Acetil CoA Exceso de ADP Fosfoenolpiruvato carboxilasa (oxalacetato- fosfoenolpiruvato) ALOSTÉRICA SEGUNDO RODEO ATP y Acetil CoA fructosa 2,6 diP (PFK-2) y Fructosa 1,6 Bifosfatasa AMP (FBPasa- 1) fructosa 1,6 BiP - Fructosa 6P ALOSTÉRICA TERCER RODEO ACTIVA siempre Glucosa 6P (glucosa 6P a glucosa) CARBOXILASAS: - A: ATP - B: BIOTINA (vitamina B7) C: carbono 7. CONTROL HORMONAL GLUCAGON eleva concentración de glucosa en la sangre inhibe la glucoquinasa en el hígado inhibe PFK-2 mantiene inactiva la piruvato quinasa 8. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE ciclo de krebs 9. PADECIMIENTOS ASOCIADOS 1. consumo de alcohol: El exceso de alcohol tiene que ser oxidado a acetaldehído por una enzima alcohol deshidrogenasa dependiente de NAD+: etanol + NAD+ = acetaldehído + NADH El exceso de NADH generado por esta reacción va a provocar que el piruvato se reduzca y el lactato aumenta y el oxalacetato se reduzca y el malato aumente Disminuyen los niveles de piruvato y oxalacetato que son los sustratos de la gluconeogénesis, por lo tanto esta vía se ve afectada (disminuida) provocando HIPOGLUCEMIA en los pacientes. Aumenta lactato y malato, provocando ACIDOSIS. Para ayudar a los pacientes es necesario administrar suero con glucosa y electrolitos. 2. deficiencia de la actividad FBPASA 1 - acumula lactato Bloqueo del segundo rodeo. La fructosa 1,6 BiP no puede convertirse en Fructosa 6P lo cual no puede sintetizar nueva glucosa. Generando HIPOGLUCEMIA, lo cual afecta al buen funcionamiento cerebral, también el ácido láctico se acumula en el torrente sanguíneo al no poder ser transformado a glucosa provocando ACIDOSIS LÁCTICA El tratamiento es para evitar hipoglucemia y la acidosis láctica a través de una alimentación frecuente, enriquecida en glucosa. 3. deficiencia de la actividad glucosa 6 P - la glucosa no se puede desfosforilar, no puede salir al torrente sanguíneo, causando hipoglucemia severa. Por otro lado la acumulacion de glucosa 6P, se dirige la síntesis de glucógeno, causando agrandamiento del hígado (hepatomegalia) Generalmente se le administra a los pacientes pequeñas dosis de glucosa cada 3 o 4 horas para evitar que se active la gluconeogénesis por la falta de glucosa. 4. diabetes mellitus 2: no pueden metabolizar la glucosa adecuadamente a) la producción de insulina es insuficiente b) los receptores de la insulina en los adipocitos y miocitos, están defectuosos Las células detectan que no hay glucosa intracelular y se activa la gluconeogénesis en el hígado. La gluconeogénesis activa forma exceso de glucosa a pesar de que ya hay glucosa disponible. Se presenta HIPERGLUCEMIA La METFORMINA es un medicamento “hipoglucemiante” que bloquea ligeramente la síntesis de ATP mitocondrial. Al haber menos ATP disponible, la gluconeogénesis se detiene. Se controla consumiendo menos carbohidratos y con administración de insulina.  CICLO DE KREBS anfibólica (anabolismo y catabolismo) CATABOLISMO: se terminan de oxidar la glucosa, los ácidos grasos y los aminoácidos (CO2 y H2O). Este proceso está acoplado a la cadena transportadora de electrones, por lo que todas las enzimas reducidas obtenidas del ciclo (NADH y FADH2), podrán ceder sus electrones para la producción de ATP mitocondrial. Este proceso requiere de la presencia de OXÍGENO MOLECULAR (O2) respiración celular ANABOLISMO: los intermediarios del ciclo de krebs pueden ser extraídos para las vías de anabolismo - citrato : se usa para la síntesis de grasas (lípidos) - alfacetoglutarato : sirve para la síntesis de aminoácido glutamato y purinas - succinil co A : síntesis de porfirinas y hemoglobina - malato - oxalacetato: síntesis de glucosa (gluconeogénesis) y síntesis de varios aminoácidos, aspartato, y pirimidinas REACCIONES ANAPLERÓTICAS: son reacciones celulares que reponen los intermediarios del ciclo de krebs que se van agotando debido a las reacciones de biosíntesis. a) piruvato - oxaloacetato (piruvato carboxilasa) b) piruvato - malato (enzima málica) c) oxalacetato - fosfoenolpiruvato (fosfoenolpiruvato carboxicinasa) 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA -el piruvato formado en la glucólisis en vez de ser reducido a lactato, sufre una oxidación mayor hasta CO2 y H2O. A este proceso se le conoce como RESPIRACIÓN CELULAR - durante el proceso, se obtiene ATP e intermediarios del anabolismo y catabolismo: gluconeogénesis, metabolismo nitrogenado y lipogénesis 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA El ciclo de Krebs realiza su función principal en un ambiente aerobio, donde hay un adecuado suministro de acetil-CoA y otros sustratos, y en condiciones donde la célula tiene una alta demanda de energía. La regulación y el equilibrio de las vías metabólicas asociadas son fundamentales para asegurar que el ciclo funcione de manera óptima. 3. EN QUÉ PARTE DEL CUERPO SE REALIZA Se lleva a cabo en las mitocondrias de las células, siendo crucial para la producción de energía en órganos y tejidos que requieren un alto gasto energético. 4. EN QUÉ COMPARTIMENTOS CELULAR SE REALIZA matriz de la mitocondria 5. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD DE LA VÍA - el más importante es el PDH (no es parte del ciclo de krebs, paso anterior) define la velocidad de la regulación - piruvato deshidrogenasa - citrato sintasa (acetil CoA + oxalacetato - citrato) - isocitrato deshidrogenasa (isocitrato - alfa cetoglutarato) - alfa cetoglutarato dehidrogenasa (cetoglutarato succinil CoA) 6. QUE MECANISMO REGULATORIO SE PRESENTAN - moduladores negativos - moduladores positivos - regulación covalente: se activa con insulina, por lo cual la forma activa es la que está desfosforilada ENZIMA REGULADOR POSITIVO REGULADOR NEGATIVO citrato sintetasa (acetil ADP ATP, NADH, citrato y coa + oxalacetato - succinil CoA citrato) ALOSTÉRICA isocitrato deshidrogenasa ADP y Ca+2 ATP (isocitrato - alfa cetoglutarato) ALOSTÉRICA cetoglutarato Ca+2 succinil CoA, NADH deshidrogenasa (cetoglutarato - succinil CoA) ALOSTÉRICA PDH (piruvato - acetil COVALENTE ALOSTÉRICA CoA) insulina desfosforilada, NADH, acetil CoA , ATP AMP, CoA 7. CONTROL HORMONAL Insulina 8. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE glucolisis, gluconeogénesis, cadena de transporte de electrones 9. PADECIMIENTOS ASOCIADOS 1. deficiencia de PDH: los pacientes no pueden convertir piruvato en acetil CoA para entrar al ciclo de krebs. El piruvato acumulado en las células se transforma en lactato produciendo acidosis láctica. La producción de ATP a partir de la glucólisis es insuficiente, por lo que se presentan también problemas neurológicos y musculares. Este padecimiento genético se corrige con una dieta cetogénica (keto) a lo largo de la vida. 2. deficiencia de tiamina (vitamina B1) en la dieta : La tiamina es necesaria para el buen funcionamiento de la actividad PDH, si falta en la dieta, se presentan problemas neurológicos por falta de ATP y acidosis láctica. El consumo de alcohol, disminuye la absorción de tiamina en el intestino delgado. El consumo de cereales refinados puede disminuir el consumo de tiamina, ya que la vitamina se encuentra en las cáscaras.  GLUCÓGENO GLUCOGÉNESIS anabolismo glucógeno sintetasa GLUCOGENOLISIS catabolismo glucógeno fosforilasa 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA (proporciona energía al músculo y nivela concentración de glucosa en la sangre por el hígado ) músculo: proporcionar glucosa 6P a las células para cubrir sus necesidades energéticas durante la contracción celular, cuando se degrada el glucógeno proporciona al músculo combustible para la glucólisis anaerobia. Las reservas de glucógeno se reponen durante el reposo y en el estado alimentando hígado: es nivelar la glucemia, cuando estamos en estado de ayuno o dormimos. Proporciona también a otras células, la glucosa que necesita combustible primario (cerebro) o como único combustible (eritrocitos). Una vez agotado el glucógeno hepático , se repone durante el estado postprandial. 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA condiciones después de comer, estado postprandial (después de comer), niveles elevados de insulina, alto nivel de glucosa en sangre, bajos niveles de glucagón y catecolaminas. (el glucógeno se sintetiza cuando hay exceso de glucosa y energía en el cuerpo, después de las comidas y bajo la influencia de insulina) 3. EN QUÉ PARTE DEL CUERPO SE REALIZA hígado y músculo (músculo se agota en 2 horas, el del hígado en 12, 24 horas) 4. EN QUÉ COMPARTIMENTOS CELULAR SE REALIZA en el citosol 5. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD DE LA VÍA GLUCOGÉNESIS - fosfoglucomutasa (glucosa 6P - glucosa 1P) - UDP glucosa pirofosforilasa (librea 2Pi, glucosa 1P se activa en forma de UDP- glucosa) - glucógeno sintetasa (forma enlace 1-4) - enzima ramificante (forma cadena 1-6) GLUCOGENOLISIS - glucógeno fosforilasa (corta la última glucosa de la cadena y se le pega un Pi) - enzima desramificante fosfoglucomutasa (va rompiendo enlaces, liberando  glucosa libre) - fosfoglucomutasa (cambia el fósforo de glucosa 1P a 6P) 6. QUE MECANISMO REGULATORIO SE PRESENTAN - regulación hormonal: la insulina, glucagón y la adrenalina, desencadenan la regulación en “cascada” de la sintesis y degradacion del glucogeno - regulación alostérica: las dos enzimas responden a niveles intracelulares de ciertos metabolitos, ATP, AMP, glucosa 6P y glucosa - regulación por calcio: La adrenalina estimula la liberación de Ca+2 para la contracción muscular y activar la glucogenolisis durante la contracción muscular, el retículo endoplasmático de los miocitos liberan Ca+2 - 4 átomos de Ca+2, se unen a la proteína calmodulina (CaM) para formar complejo con el Ca+2 - el complejo calmodulina- calcio se une a la enzima quinasa (PK) y la activa, de una forma similar como sucede con el cAMP - la PKA activa, agrega fósforo a la glucógeno fosforilasa para que ocurra la glucogenolisis 7. CUALES SON LOS MODULADORES POSITIVOS Y NEGATIVOS GLUCOGÉNESIS ENZIMA MODULADOR POSITIVO MODULADOR NEGATIVO glucógeno sintetasa ATP glucosa 6P (hígado) Los niveles altos de glucosa sanguínea, activa la gluconeogénesis en el hígado, ya que esto ayuda a reestablecer la glucemia de forma inmediata GLUCOGENOLISIS ENZIMA MODULADOR POSITIVO MODULADOR NEGATIVO Glucógeno fosforilasa ATP y glucosa 6P suficiente energía en las células y también glucosa 6P El AMP puede activar la glucogenólisis en el músculo, ya que cuando los niveles de AMP suben, los de ATP bajan. La falta de ATP activa la glucogenolisis 8. CONTROL HORMONAL GLUCOGÉNESIS insulina GLUCOGENOLISIS glucagón en el hígado adrenalina en el músculo 9. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE glucolisis y ciclo de krebs, síntesis de ácidos grasos y ciclo de krebs, glucogénesis en el hígado y glucólisis en el músculo. 10.PADECIMIENTOS ASOCIADOS  CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES Y FOSFORILACIÓN OXIDATIVA - conocida como cadena respiratoria mitocondrial - La cadena transportadora de electrones es el proceso mediante el cual, los electrones cedidos por el NADH y FADH2 (producto de todas las reacciones del catabolismo) es utilizado para reducir el O2 a H2O - La energía electroquímica liberada durante este proceso es utilizada para sintetizar ATP mitocondrial, en un proceso conocido como fosforilación oxidativa - Los complejos I, II, III y IV, son proteínas complejas insertadas en la membrana mitocondrial interna y portadores de grupos prostéticos capaces de aceptar y donar electrones. En el complejo 4 los electrones entran en contacto con oxígeno , solo se bombean 2 hidrógenos, los otros dos se utilizan para liberar agua NOTA: en la síntesis de ATP por cada vuelta de 3 ATP (una vuelta), se necesitan 9 protones. Los protones son los que hace que de vuelta (como combustible) 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA La cadena transportadora de electrones y la fosforilación oxidativa son cruciales para la producción de ATP, la principal fuente de energía en las células. Este proceso es vital para el funcionamiento de los tejidos de alto consumo energético, como el cerebro, el músculo cardíaco y el esquelético 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA La cadena de transporte de electrones ocurre principalmente en condiciones aeróbicas (con presencia de oxígeno), ya que el oxígeno es el aceptor final de electrones. 3. EN QUÉ PARTE DEL CUERPO SE REALIZA Este proceso ocurre en las mitocondrias de todas las células eucariotas, aunque es especialmente activo en órganos con alta demanda energética, como el corazón, el hígado y el cerebro 4. EN QUÉ COMPARTIMENTO CELULAR SE REALIZA Se lleva a cabo en la membrana mitocondrial interna 5. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD VIA Las enzimas clave incluyen los complejos I (NADH deshidrogenasa), III (citocromo c reductasa), IV (citocromo c oxidasa) y la ATP sintasa (complejo V). La actividad de estos complejos determina la velocidad de la fosforilación oxidativa. 6. QUE MECANISMO REGULATORIO SE PRESENTAN Mecanismo regulatorio es competitivo (venenos o medicamentos), Los Inhibidores del flujo de electrones, son compuestos tóxicos que bloquean el paso de los electrones a través de los diferentes complejos. - La Rotenona y elamita bloquean el complejo I (reduce el paso de los electrones al ubiquinona, produccion de ATP baja y accumulacion de NADH) lactato, malato - la antimicina bloquea al complejo III (solo 1 ATP, respiración baja) - El cianuro, monóxido de carbono y ácido sulfhídrico, bloquean el complejo IV. (cero oxigeno, no hay producción de ATP ya que el oxígeno es el imán que atrae a los electrones) Estos últimos compiten con el oxígeno molecular por los electrones al final de la cadena respiratoria. 7. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE El ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones están estrechamente interconectados y suelen funcionar simultáneamente para generar electrones que alimentan la cadena. Además, la glucólisis también puede estar activa, produciendo NADH que puede entrar a la cadena de transporte de electrones 8. CONTROL HORMONAL Hormonas tiroideas (T3 y T4): Aumentan el metabolismo basal y consumo de oxígeno, estimulando la producción de ATP. Insulina: Facilita la entrada de glucosa y activa rutas metabólicas que producen sustratos para la cadena de electrones. Glucagón y epinefrina: En ayuno o estrés, movilizan nutrientes que generan NADH y FADH₂, alimentando la cadena de electrones. Cortisol: Aumenta la disponibilidad de sustratos energéticos, como glucosa y ácidos grasos, para apoyar la producción de ATP. 9. PADECIMIENTOS ASOCIADOS Los agentes desacopladores son aquellos que impiden la fosforilación oxidativa (síntesis de ATP), sin intervenir con la cadena transportadora de electrones. - Los Agentes desacopladores, pueden ser de dos tipos: 1. NO FISIOLÓGICOS: Estos compuestos, se roban los protones del espacio intermembrana y los pasan a la matriz mitocondrial disminuyendo el gradiente electroquímico. El resultado es una disminución en la síntesis de ATP. Un ejemplo es el 2, 4 dinitrofenol. (mueres de hipertermia) 2. FISIOLÓGICOS: Son proteínas como la llamada “termogenina”, que crean un canal por donde regresan los protones a la matriz mitocondrial. No hay producción de ATP y la energía se libera como CALOR en un proceso llamado termogénesis. a) El tejido adiposo pardo es muy abundante durante el desarrollo embrionario y en el recién nacido. En estos adipocitos, las gotículas de lípidos están rodeadas de mitocondrias ricas en termogenina. Durante la beta oxidación, el NADH generado cede sus electrones a la cadena transportadora de electrones, pero no hay síntesis de ATP, de manera que la energía se escapa en forma de calor.El calor se transfiere a la sangre y aumenta la temperatura corporal. b) El tejido adiposo blanco, se caracteriza porque sus gotículas de lípidos están rodeadas de proteínas (perilipinas). Cuando los triglicéridos se degradan, los ácidos grasos salen de las células para transportarse por el torrente sanguíneo hacia otros tejidos, donde servirán para la beta oxidación y para la síntesis de ATP RESUMEN: - los triglicéridos del tejido adiposo pardo se oxidan en las mitocondrias contenidas en él y su función es generar calor. Los triglicéridos del tejido adiposo blanco, se degradan ahí, pero los ácidos grasos libres se oxidan en las mitocondrias de otros tejidos para obtener ATP. - Los radicales libres son especies reactivas de oxígeno (ROS). Son moléculas muy inestables porque tienen electrones desapareados, por lo cual van a buscar estabilizarse oxidando a otras moléculas como los ácidos nucleicos, proteínas y los lípidos de las membranas celulares. La oxidación de los componentes celulares no es deseable porque son responsables del envejecimiento celular. - Los radicales libres se forman inevitablemente y en pequeñas cantidades en las mitocondrias durante la reducción del O2 a H20, es decir en el último paso de la cadena respiratoria. Estos Radicales libres son: el radical súper óxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo - Para contrarrestar el efecto nocivo de los radicales libres, las células cuentan con antioxidantes naturales como por ejemplo: la enzima catalasa que descompone el H2O2 en O2 y H2O; el glutatión reducido (GSH) y el NADPH - Otros antioxidantes se pueden adquirir de la dieta: vitamina C, vitamina E, Polifenoles (frutos rojos), vitamina A, entre otros.  VÍA DE LA PENTOSAS ruta alternativa de la glucolisis NO SE USA PARA LA OBTENCIÓN DE ENERGÍA Proporciona a las células NADPH, que se requiere para las reacciones de reducción del anabolismo además de ser un poderoso antioxidante Proporciona a las células azúcares de 5 C ( ribosa) necesarios para producir ácidos nucleicos (ADN y ARN) y otros nucleótidos que contengan ribosa - Obtener Ribosa 5p Para la síntesis de ácidos nucleicos y otros nucleótidos del organismo como la CoA, cAMP, FMN, FAD, etc. - Obtener el poder reductor del NADPH para la síntesis de lípidos y de otras reacciones de reducción del anabolismo. El NADPH también es un poderoso antioxidante que ayuda a mantener reducido al glutatión, para contrarrestar los efectos nocivos de los radicales libres 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA REQUERIMIENTO DE NADPH PARA LA SINTESIS DE LIPIDOS - El hígado que sintetiza colesterol y otros lípidos. - Las glándulas mamarias, durante la lactancia. - Las glándulas suprarrenales, que sintetizan hormonas esteroideas como el cortisol y las hormonas sexuales, derivadas todas del colesterol. - El tejido adiposo, que sintetiza y almacena lípidos NADPH COMO ANTIOXIDANTE - En las células del ojo, que está en continuo contacto con el oxígeno del aire. - En los eritrocitos, que transportan oxígeno a todas las células. - En las células en reproducción acelerada, por su alto requerimiento de ribosa 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA La vía de las pentosas fosfato se lleva a cabo principalmente en condiciones anabólicas y está activa cuando la célula necesita síntesis de ácidos nucleicos (para el ADN y ARN) y síntesis de lípidos 3. EN QUÉ COMPARTIMENTO CELULAR SE REALIZA En el citosol de todas las células 4. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD VIA FASE NO OXIDATIVA - transcetolasa y transaldolasa FASE OXIDATIVA - glucosa 6P deshidrogenasa y 6 fosfogluconato deshidrogenasa 5. MODULADORES POSITIVOS Y NEGATIVOS NEGATIVO: - exceso de ATP - NADPH POSITIVOS: - NADP+ - Glucosa 6P 6. CONTROL HORMONAL La insulina puede inducir la replicación de la glucosa 6P deshidrogenasa y de la 6 fosfogluconato deshidrogenasa, aumentando así el número de copias disponibles de ambas enzimas cuando se requiera activar la vía, ya sea para la síntesis de ribosa 5P o para la síntesis de NADH. 7. VÍAS METABÓLICAS QUE PUEDEN REALIZARSE SIMULTÁNEAMENTE Glucólisis: Comparte el sustrato glucosa-6-fosfato para producir NADPH y ribosa-5-fosfato. Ciclo de Krebs: Los intermediarios de la vía pueden ingresar a la glucólisis y al ciclo de Krebs para generar energía. Síntesis de ácidos grasos y colesterol: La vía proporciona NADPH, necesario para estas síntesis. Glucogénesis y glucogenólisis: En el hígado, la glucogenólisis provee glucosa-6-fosfato que puede entrar en la vía de las pentosas. 8. PADECIMIENTOS ASOCIADOS La deficiencia de glucosa 6P deshidrogenasa en los eritrocitos, causa anemia hemolítica. Esto se debe a que ante la falta de NADPH, los eritrocitos serán susceptibles a lesiones oxidativas, volviéndose frágiles. La hemoglobina liberada de la lisis de los eritrocitos, aumentará el nivel de bilirrubina en la sangre, volviéndose la piel y las mucosas, amarillas. NOTA: La fase OXIDATIVA, es irreversible y da lugar a la oxidación y descarboxilación de la glucosa 6P para producir ribosa 5P, necesaria para la síntesis de ácidos nucleicos. Esta transformación ocurre en cuatro pasos sucesivos, siendo los tres primeros, irreversibles. b) La fase NO OXIDATIVA, es reversible y da lugar a un reordenamiento de las pentosas xilulosa 5P y ribosa 5P, para regenerar glucosa 6P, disminuyendo así el consumo de glucosa externa. Se activa, junto con la fase oxidativa, cuando existe requerimiento de NADPH. Cada glucosa 6P que se oxida a través de este ciclo, puede liberar 2 NADPH. - Tanto la xilulosa 5P, como la ribosa 5P(que inician la fase no oxidativa), provienen de la ribulosa5P. La primera a través de una epimerasa y la segunda a través de una isomerasa  BETA OXIDACIÓN más complejo de producir energía pero producen mucho más La utilización de los triglicéridos como fuente de energía es un proceso que tiene lugar en tres etapas sucesivas: 1. Degradación de los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo por la lipasa sensible a hormonas (LSH) y transporte de los ácidos grasos libres hacia las células donde van a ser utilizados como fuente de energía. 2. Activación de los ácidos grasos libres y entrada a la matriz mitocondrial para su oxidación en las células destino. 3. Oxidación de los ácidos grasos y obtención de energía (beta oxidación) 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA la oxidación de los ácidos grasos proporciona hasta el 80% de las necesidades energéticas de las funciones fisiológicas del hígado, músculo cardíaco y esquelético en reposo - el hígado de ahí obtiene su energía - el corazón es el que más utiliza a los ácidos grasos - el cerebro no utiliza los ácidos grasos como fuente de energía pero se beneficia de los cuerpos cetónicos que produce el hígado - en el tejido adiposo pardo es fundamental para producir la termogénesis 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE UTILIZA La beta-oxidación se utiliza en condiciones de déficit de glucosa, como en el ayuno prolongado, ejercicio prolongado y dieta cetogénica. En estos casos, el cuerpo descompone ácidos grasos para producir energía, generando acetil-CoA, NADH y FADH₂, que alimentan el ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones para producir ATP 3. EN QUÉ COMPARTIMENTO CELULAR SE REALIZA En la matriz mitocondrial 4. CUALES SON LAS ENZIMAS DIANA QUE DEFINE LA VELOCIDAD El punto más importante de control es la enzima CAT-1 de la lanzadera de carnitina. Ya que esta enzima controla la entrada de los ácidos grasos a la mitocondria, si éstos no llegan a la matriz mitocondrial, no se podrán oxidar. 5. MODULADORES POSITIVOS Y NEGATIVOS La CAT-1 se inhibe con malonil CoA, que es el primer intermediario de la β-reducción (vía opuesta a la β-oxidación). 2. Un exceso de glucosa, inhibirá también la oxidación de los ácidos grasos, ya que la presencia de insulina, mantendrá inactiva a la enzima LSH de los adipocitos. 3. Un exceso de ATP, detiene tanto la β-oxidación, como el ciclo de Krebs, ya que es un indicio de que hay suficiente energía en las células. 4. Un exceso de NADH, bloquea la segunda deshidrogenasa de la β-oxidación y también el ciclo de Krebs. 5. Un exceso de acetil CoA, bloquea a la tiolasa 6. PADECIMIENTOS ASOCIADOS La deficiencia de vitamina B12, ya sea por falta del factor intrínseco, o por no consumirla en la dieta, puede provocar dos trastornos simultáneos: a) La acumulación de los ácidos grasos de cadena impar en las membranas neuronales, lo cual puede provocar problemas neurológicos. b) Anemia megaloblástica o perniciosa, ya que la vitamina B12 es necesaria para la síntesis de ácidos nucleicos en los eritrocitos. La vitamina B12 desempeña un papel clave como coenzima en la síntesis de DNA y en la maduración celular, así como en la síntesis de lípidos neuronales. 2. Síndrome de la muerte súbita de lactantes causado por la deficiencia de la deshidrogenasa FAD dependiente de la beta oxidación de los ácidos grasos de cadena media. Los bebés, no pueden oxidar los ácidos grasos de cadena media presentes en la leche materna, por lo tanto no hay acetil CoA para activar la gluconeogénesis, tampoco NADH ni ATP. La falta de acetil CoA, afecta la cetogénesis pues no hay el sustrato para sintetizarlos. El resultado de este cuadro es hipoglucemia, hipercetonemia y muerte. 3. Enfermedad cardiaca grave causada por la deficiencia de la deshidrogenasa NADH dependiente de la beta oxidación, de los ácidos grasos de cadena larga. El corazón y el músculo esquelético en reposo obtienen su fuente de energía de la beta oxidación mayoritariamente NOTA: RENDIMIENTO ENERGÉTICO DE LA BETA OXIDACIÓN: 1. Ácidos grasos saturados de cadena par. a) Moléculas de acetil CoA liberadas = Número de carbonos del ácido graso / 2 Multiplicar ese número por 12 (ATP producidos en una vuelta del ciclo de Krebs). b) Número de vueltas = (Número de carbonos del ácido graso / 2) - 1 Considerar que en cada vuelta de la β-oxidación, se libera un NADH y un FADH2. Multiplicar el número de NADH por 3 y el número de FADH2 por 2. c) Al total hay que restarle 1 ATP, utilizado para la activación del ácido graso. 2. Los ácidos grasos insaturados y los de cadena impar, liberan una menor cantidad de ATP, en relación a los de cadena saturada. Esta diferencia, no es muy significativa. a) Por cada doble enlace presente en el ácido graso insaturado hay que restar 2 ATP (1 FADH2), ya que en estas condiciones la beta oxidación se saltará el primer paso.  CUERPOS CETÓNICOS moléculas que sintetizan a partir de acetil CoA que es el producto final de la beta oxidación - La producción de cuerpos cetónicos tiene lugar en cualquier circunstancia en donde el organismo esté privado de un aporte de glucosa: dietas cetogénicas, ayuno prolongado, diabetes no tratada. - En estas circunstancias, los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo son hidrolizados a ácidos grasos libres y glicerol, gracias a la estimulación de las hormonas contra reguladoras adrenalina y glucagón. 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA la producción de los cuerpos cetónicos tiene lugar en el hígado (se activa en el ayuno) - Su función principal es tener una fuente alternativa de energía para los tejidos extrahepáticos cuando la glucosa no está disponible. Es una continuación de la beta oxidación - esta vía es especialmente para el cerebro en condiciones de inanición 2. EN QUÉ CONDICIONES METABÓLICAS SE REALIZA 3. EN QUÉ COMPARTIMENTO CELULAR SE REALIZA En la matriz mitocondrial 4. QUE MECANISMO REGULATORIO PRESENTAN El metabolismo de los cuerpos cetónicos, no tiene enzimas regulatorias, su control positivo o negativo dependerá de si hay o no movilización de triglicéridos almacenados en el tejido adiposo, y de la beta-oxidación. 5. VÍAS QUE SE PUEDEN HACER SIMULTÁNEAMENTE Beta-oxidación: Genera acetil-CoA para sintetizar cuerpos cetónicos. Ciclo de Krebs: Utiliza acetil-CoA derivado de cuerpos cetónicos en tejidos periféricos. Gluconeogénesis: El hígado genera glucosa y cuerpos cetónicos simultáneamente en ayuno. Glucólisis: Tejidos dependientes de glucosa, como los glóbulos rojos, continúan usando glucosa. Cadena de transporte de electrones: Los cuerpos cetónicos proporcionan ATP en condiciones de baja glucosa. 6. PADECIMIENTOS ASOCIADOS - cetonemia: aumento de cuerpos cetónicos en la sangre - cetonuria: aumento de cuerpos cetónicos en la orina - cetoacidosis diabética: pérdida urinaria de glucosa y cuerpos cetónicos causa deshidratación, coma y muerte - cetoacidosis