PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant (PDF)

PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Protocole National de Diagnostic et de Soins Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 2022 Ce PNDS a...

PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Protocole National de Diagnostic et de Soins Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 2022 Ce PNDS a été rédigé sous l’égide de : Centre de référence du lupus, syndrome des anticorps anti- phospholipides et autres maladies auto-immunes rares Et du Centre de référence des rhumatismes inflammatoires et maladies auto-immunes systémiques rares de l’enfant RAISE Et de la Filière des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares FAI²R Octobre 2022 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Liste des personnes ayant collaboré à la rédaction du PNDS « Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant» Ce PNDS a été coordonné par le Pr Zahir AMOURA et le Dr Brigitte BADER-MEUNIER Zahir AMOURA1, Brigitte BADER-MEUNIER2, Claire BAL dit SOLLIER3, Alexandre BELOT4, Ygal BENHAMOU5, Holy BEZANAHARY6, Fleur COHEN1, Nathalie COSTEDOAT-CHALUMEAU7, Luc DARNIGE8, Ludovic DROUET3, Elisabeth ELEFANT9, Annie HARROCHE10, Marc LAMBERT11, Thierry MARTIN12, Isabelle MARTIN-TOUTAIN13, Alexis MATHIAN1, Arsène MEKINIAN14, Marc PINETON DE CHAMBRUN1, Loïc de PONTUAL15, Denis WAHL16, Cécile YELNIK11, Stéphane ZUILY16 et collaborateurs* 1. Médecine interne, Pitié-Salpêtrière, Paris 2. Rhumatologie pédiatrique, Necker, Paris 3. CREATIF, Lariboisière, Paris 4. Rhumatologie pédiatrique, Lyon 5. Médecine interne, Rouen 6. Médecine interne, Limoges 7. Médecine interne, Cochin, Paris 8. Biologie médicale, HEGP, Paris 9. CRAT, Trousseau, Paris 10. Hématologie, Necker, Paris 11. Médecine interne, Lille 12. Médecine interne, Strasbourg 13. Hématologie pédiatrique, Versailles 14. Médecine interne, Saint Antoine, Paris 15. Pédiatrie, Bondy 16. Médecine vasculaire, Nancy *Collaborateurs : Dominique CHAUVEAU, Néphrologie, Toulouse ; Johanna CLOUSCARD, Association Lupus France ; Corinne FRERE, Hématologie, Pitié-Salpêtrière, Paris ; Eric HACHULLA, Médecine interne, Lille ; Isabelle KONE-PAUT, Rhumatologie pédiatrique, Kremlin Bicêtre ; Dominique LASNE, Hématologie, Necker, Paris ; Thomas LECOMPTE, Hématologie, Nancy ; Véronique LE GUERN, Médecine interne, Cochin, Paris ; Jacky NIZARD, Gynécologie-Obstétrique, Pitié- Salpêtrière, Paris ; Thomas PAPO, Médecine interne, Bichat, Paris ; Marianne RIVIERE, Association Française du Lupus et autres maladies auto-immunes ; Nicolas SCHLEINITZ, Médecine interne, Marseille ; Benoît TOSSIER, Médecine générale, Tourcoing. Déclarations d’intérêt Tous les participants à l’élaboration du PNDS ont rempli une déclaration d’intérêt. Les déclarations d’intérêt sont en ligne et consultables sur le site internet du(des) centre(s) de référence. Octobre 2022 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Liste des liens utiles pour les professionnels de santé et pour les patients a. Informations destinées aux professionnels de santé Centre de référence du lupus, http://pitiesalpetriere.aphp.fr/lupus/ syndrome des anticorps anti- phospholipides et autres maladies auto-immunes rares Centre de référence des RAISE - Site internet maladies rares de rhumatismes inflammatoires l'hôpital Necker (aphp.fr) et maladies auto-immunes systémiques rares de l’enfant RAISE Liste des Centres de Annexe 1 référence et de compétences de la filière FAI²R FAI²R, Filière de santé des www.fai2r.org maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares Créatif, Clinique des https://creatif-cac.fr AntiCoagulants d’Ile-de- France ou CAC IDF Clinique des anticoagulants Médecine vasculaire - Centre de Toulouse Hospitalier Universitaire (CHU) de Toulouse (chu-toulouse.fr) Clinique des anticoagulants http://www.cliniquedesanticoagulants- de Dôle dole.fr/clinique.php Orphanet www.orpha.net b. Informations destinées aux patients Association Française du http://www.lupusplus.com/ Lupus et autres maladies auto-immunes Association Lupus France http://www.lupusfrance.com/ Alliance maladies rares www.alliance-maladies-rares.org EURORDIS - Fédération www.eurordis.org d’associations de malades Octobre 2022 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant et d’individus actifs dans le domaine des maladies rares FAI²R – Filière de santé www.fai2r.org des maladies auto- immunes et auto- inflammatoires rares Créatif, Clinique des https://creatif-cac.fr AntiCoagulants d’Ile-de- et https://www.facebook.com/creatif.cac France ou CAC IDF Clinique des Médecine vasculaire - Centre Hospitalier anticoagulants de Universitaire (CHU) de Toulouse (chu- Toulouse toulouse.fr) Clinique des http://www.cliniquedesanticoagulants- anticoagulants de Dôle dole.fr/clinique.php FMO – Fédération des www.maladies-orphelines.fr maladies orphelines Maladies Rares Info www.maladiesraresinfo.org Services Annuaire ETP (Éducation https://etpmaladiesrares.com/ Thérapeutique du Patient) Cortisone Infos http://www.cortisone-info.fr/ France Assos Santé https://www.france-assos-sante.org/ Ligne Santé Infos Droits 01 53 62 40 30 Octobre 2022 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Sommaire Liste des abréviations................................................................................................................... 1 Synthèse à destination du médecin traitant............................................................................. 3 1. Introduction........................................................................................................................... 8 1.1 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins............................................... 8 1.1.1 Objectifs..................................................................................................................................8 1.1.2 Méthode de travail................................................................................................................8 1.2 Critères de classification du SAPL (encadré 1).................................................................. 9 2. Diagnostic et évaluation....................................................................................................10 2.1 Objectifs principaux........................................................................................................... 10 2.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination)............................................... 10 2.3 Circonstances de découverte........................................................................................... 10 2.3.1 Manifestations classiques chez l’adulte.......................................................................... 10 2.3.2 Autres manifestations cliniques non incluses dans les critères de classification du SAPL de Sidney................................................................................................................................ 13 2.4 Examens permettant la mise en évidence d’APL............................................................ 15 2.5 Diagnostic et diagnostic différentiel................................................................................. 17 2.5.1 Diagnostic de SAPL............................................................................................................ 17 2.5.2 Dans quelles situations rechercher la présence d’APL ?............................................. 17 2.5.3 Principaux diagnostics différentiels devant une manifestation thrombotique........ 18 2.6 Situations cliniques hors SAPL associées à la présence d’aPL....................................... 18 2.7 Evaluation de la sévérité /extension de la maladie/recherche de comorbidités/évaluation du pronostic..................................................................................................................................... 19 2.7.1 Stratification du risque en fonction du profil APL........................................................ 19 2.7.2 Stratification du risque en fonction de la pathologie associée au SAPL (SAPL associé) 20 2.7.3 Evaluation de la sévérité de la maladie........................................................................... 20 2.7.4 Evaluation de l’ensemble des manifestations du SAPL................................................ 21 2.7.5 Recherche de facteurs de risque interférant avec la prise en charge....................... 21 2.7.6 Evaluation du pronostic..................................................................................................... 22 2.8 Annonce du diagnostic et information du patient.......................................................... 22 2.9 Conseil génétique............................................................................................................... 22 3. Syndrome catastrophique des APL..................................................................................24 3.1 Définition : critères de classification................................................................................ 24 3.2 Limites des critères de classification................................................................................ 24 3.3 Mode de découverte et facteurs déclenchants.............................................................. 25 3.4 Différentes atteintes d’organes........................................................................................ 25 3.5 Signes biologiques.............................................................................................................. 26 3.6 Place de la biopsie dans le diagnostic du CAPS.............................................................. 27 3.7 Diagnostics différentiels du CAPS.................................................................................... 27 3.8 Pronostic............................................................................................................................. 28 4. Particularités du SAPL de l’enfant....................................................................................29 4.1 Présentation clinique du SAPL de l’enfant....................................................................... 29 4.2 Diagnostic du SAPL de l’enfant........................................................................................ 29 4.3 Bilan à effectuer devant un SAPL de l’enfant................................................................. 30 4.4 Cas particulier de la mise en évidence d’aPL isolés sans manifestation clinique chez l’enfant 30 Octobre 2022 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 4.5 Nouveaux-nés de mère ayant des APL et/ou un SAPL................................................. 30 5. Fertilité / Contraception / Grossesse / Allaitement.....................................................32 5.1 Contraception..................................................................................................................... 32 5.2 Prise en charge du SAPL pendant la grossesse............................................................... 32 5.2.1 Programmation de la grossesse : consultation pré-conceptionnelle......................... 33 5.2.2 Stratification du risque obstétrical................................................................................... 34 5.2.3 Prise en charge du SAPL au cours de la grossesse....................................................... 34 5.2.4 Surveillance de la grossesse............................................................................................. 36 5.2.5 Accouchement et post-partum........................................................................................ 36 5.3 Allaitement.......................................................................................................................... 37 6. Prise en charge thérapeutique..........................................................................................38 6.1 Objectifs.............................................................................................................................. 38 6.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination)............................................... 38 6.3 Recherche de contre-indications à l’anticoagulation...................................................... 39 6.4 Traitement antithrombotique............................................................................................ 39 6.4.1 Les héparines...................................................................................................................... 39 6.4.2 Les anti-vitamine K (AVK)................................................................................................. 39 6.4.3 Les anticoagulants oraux directs (AOD)......................................................................... 40 6.4.4 Les antiagrégants plaquettaires....................................................................................... 40 6.5 Traitement d’une première thrombose............................................................................ 40 6.5.1 SAPL « veineux »................................................................................................................. 40 6.5.2 SAPL « artériel ».................................................................................................................. 40 6.5.3 Cas particuliers.................................................................................................................... 41 6.6 Durée du traitement.......................................................................................................... 42 6.7 Traitement des formes récidivantes sous anticoagulant................................................ 42 6.8 Education thérapeutique et modification du mode de vie (au cas par cas)................. 42 6.9 Recours aux associations de patients............................................................................... 45 6.10 Situations particulières....................................................................................................... 45 6.10.1 Le syndrome catastrophique des APL........................................................................ 45 6.10.2 Patients porteurs d’aPL sans antécédent thrombotique......................................... 48 6.10.3 Particularités du traitement chez l’enfant.................................................................. 49 7. Suivi.......................................................................................................................................50 7.1 Objectifs.............................................................................................................................. 50 7.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination)............................................... 50 7.3 Rythme et contenu des consultations.............................................................................. 50 7.3.1 Consultation initiale........................................................................................................... 50 7.3.2 Situations cliniques et modalités de suivi....................................................................... 51 7.4 Examens paracliniques....................................................................................................... 52 7.4.1 Explorations vasculaires.................................................................................................... 52 7.4.2 Explorations biologiques................................................................................................... 52 7.5 Prise en charge globale...................................................................................................... 53 7.6 Particularités du suivi de l’enfant...................................................................................... 53 ANNEXE 1 – liste des centres de référence et de compétence de la filière FAI²R pour les maladies auto-immunes systémiques et pour les maladies auto-inflammatoires............55 BIBLIOGRAPHIE..........................................................................................................................64 Généralités....................................................................................................................................64 Diagnostic et évaluation initiale................................................................................................64 Prise en charge............................................................................................................................66 Octobre 2022 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant CAPS..............................................................................................................................................69 SAPL pédiatrique.........................................................................................................................72 Octobre 2022 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Liste des abréviations AAN Anticorps anti-nucléaires aβ2GPI Anticorps anti-β2GPI ACCL Anticoagulant circulant de type lupique aCL Anticorps anticardiolipine AIT Accident ischémique transitoire AMM Autorisation de mise sur le marché AOD Anticoagulant oral direct aPL Anticorps anti-phospholipides AVC Accident vasculaire cérébral AVK Anti vitamine K BU Bandelette urinaire CAPS Syndrome catastrophique des anti-phospholipides CMV Cytomégalovirus CRAT Centre de Référence des Agents Tératogènes CRP Protéine C réactive DIU Dispositif intra-utérin dRVVT Temps de venin de vipère Russell dilué EBV Epstein Barr virus EP Échanges plasmatiques ETP Éducation Thérapeutique du Patient ETT Échographie trans-thoracique GMSI Gammapathie monoclonale de signification indéterminée HAS Haute Autorité de Santé HBPM Héparine de bas poids moléculaire HELLP Hemolysis, Elevated Liver enzyme, Low Platelets HNF Héparine non fractionnée HRP Hématome rétro-placentaire HTA Hypertension artérielle IGIV Immunoglobulines intraveineuses IL-6 Interleukine 6 INR International Normalized Ratio IRM Imagerie par résonnance magnétique ISTH International Society on Thrombosis and Haemostasis LS Lupus systémique MNI Mononucléose infectieuse MTEV Maladie thrombo-embolique veineuse NIHSS National Institute of Health Stroke Score OMS Organisation Mondiale de la Santé PE Pré-éclampsie PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins PR Polyarthrite rhumatoïde RCIU Retard de croissance intra-utérin RCP Réunion de concertation pluridisciplinaire SA Semaine d’aménorrhée Octobre 2022 1 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant SAPL Syndrome des anticorps anti-phospholipides SEP Sclérose en plaques SHU Syndrome hémolytique et urémique SNC Système nerveux central TCA Temps de céphaline avec activateur TDM Tomodensitométrie TP Taux de prothrombine TVP Thrombose veineuse profonde TVS Thrombose veineuse superficielle VIH Virus de l’immunodéficience humaine Octobre 2022 2 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Synthèse à destination du médecin traitant Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une maladie auto-immune associant des thromboses vasculaires et/ou une morbidité obstétricale et la présence durable d’anticorps dirigés contre les phospholipides ou certaines protéines associées aux phospholipides. C’est une pathologie rare chez l’adulte et exceptionnelle chez l’enfant. Le diagnostic de SAPL peut être facilité par l'utilisation de critères de classification1 qui reposent sur l’association d’un critère clinique et d’un critère biologique : 1. critère clinique : thrombose vasculaire : toute thrombose artérielle, veineuse ou microcirculatoire documentée, qu’il s’agisse d’une présentation classique, avec une présentation clinique fréquente comme la thrombose veineuse profonde des membres inférieurs ou l’embolie pulmonaire ou une thrombose présumée de siège insolite (ostéonécrose aseptique, infarctus hémorragique des surrénales, perforation de la cloison nasale, hémorragie alvéolaire, syndrome de Budd-Chiari notamment) ; événement obstétrical : (a) un ou plusieurs décès inexpliqués d’un fœtus morphologiquement normal à un terme de 10 semaines d’aménorrhée au moins, avec une morphologie fœtale normale en échographie ou à l’examen clinique du fœtus ou (b) une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né morphologiquement normal avant un terme de 34 semaines d’aménorrhée en raison : (i) d’une éclampsie ou d’une pré-éclampsie sévère ou (ii) de signes reconnus d’ insuffisance placentaire ou (c) au moins 3 avortements spontanés successifs avant un terme de 10 semaines d’aménorrhée, après exclusion d’une anomalie anatomique ou hormonale maternelle, et d’une anomalie chromosomique maternelle ou paternelle. 2. critère biologique : Présence d’au moins un anticorps anti-phospholipide à au moins deux reprises à 12 semaines d’intervalle parmi : anticoagulant circulant de type lupique (ACCL)2 (ou anciennement anti- prothrombinase) , IgG ou IgM anti-bêta 2 glycoprotéine I (β2GPI) à un titre modéré ou élevé (>99ème percentile) mesuré par un test ELISA standardisé, IgG ou IgM anti-cardiolipines (ACL) à un titre modéré ou élevé (> 40 GPL ou MPL, ou > 99ème percentile), mesuré par un test ELISA standardisé. Tous les anticorps anti-phospholipides (aPL) ne sont pas associés au même risque thrombotique. En fonction des tests aPL positifs (ACCL, ACL ou antiβ2GPI), de leur isotype et titre, il est possible de procéder à une stratification du risque thrombotique. A côté des manifestations cliniques thrombotiques et/ou obstétricales, il existe d’autres manifestations « particulières » qui pourraient quand même relever de mécanismes thrombotiques mais non objectivables : neurologiques : convulsions, chorée, altération des fonctions cognitives, démence vasculaire, myélopathie transverse et hypersignaux de la substance blanche cérébrale ; 1 Ces critères vont être mis à jour au cours de l’année 2022. 2 Même si dénommé « anticoagulant circulant de type lupique », l’ACCL est pro-coagulant et n’est pas décrit qu’au cours du lupus Octobre 2022 3 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant cardiologiques : rétractions et/ou des épaississements valvulaires diffus ou localisés, et, plus rarement, pseudovégétations (endocardite verruqueuse de Libman-Sacks), maladie coronaire précoce, dysfonction diastolique ou systolique associée à une hypertrophie de la paroi ventriculaire gauche ou au contraire à une dilatation des cavités cardiaques, hypertension pulmonaire ; dermatologiques : livedo racemosa, purpura nécrotique, ulcérations cutanées, gangrène sèche, vasculopathie livédoïde, hémorragies sous-unguéales en flammèches, atrophie blanche souvent très douloureuse, anétodermie ; rénale : maladie occlusive des petits vaisseaux artériels des reins d’évolution chronique (« néphropathie associée aux anti-phospholipides ») ; hématologiques : thrombopénie périphérique, anémie hémolytique mécanique ou auto- immune, exceptionnellement nécrose de la moelle osseuse avec pancytopénie centrale ; osteo-articulaires : ostéonécrose aseptique, perforation de la cloison nasale. Le SAPL peut exceptionnellement se présenter sous une forme rapidement évolutive responsable de thromboses multiples souvent synchrones, pouvant être responsables d’une défaillance multiviscérale menaçant le pronostic vital, appelée « syndrome catastrophique des anticorps anti-phospholipides ». Ce syndrome est défini comme la survenue en moins de 7 jours, d’au moins 3 atteintes d’organes/tissus/systèmes, avec une biopsie prouvant l’occlusion de petits vaisseaux, chez des malades ayant un SAPL défini selon les critères actuels de classification. Le SAPL peut être primitif ou associé à un lupus systémique (SAPL associé) et beaucoup plus rarement à d’autres maladies auto-immunes. A. SAPL avec manifestations thrombotiques (SAPL thrombotique) a. Évaluation initiale Tout médecin généraliste ou pédiatre peut être confronté à un SAPL devant une ou plusieurs thromboses vasculaires. Compte tenu de la rareté et de la difficulté de prise en charge diagnostique (risque de diagnostic par excès) de la maladie, il est nécessaire de faire confirmer rapidement et parfois en urgence le diagnostic par un médecin ayant l’expérience du SAPL (centres de référence, centres de compétence, centres experts et leurs réseaux de correspondants). Le diagnostic de SAPL peut être facilité par l'utilisation de critères de classification qui reposent sur l’association d’au moins un critère clinique et d’au moins un critère biologique (cf supra). Une fois le diagnostic de SAPL établi, il faut : 1. Évaluer le phénotype : a. Clinique : formes obstétricales isolées (fausses couches précoces ? pathologie du 2e trimestre ?), formes veineuses, artérielles voire syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS) d’emblée b. Biologique : type d’anticorps ? triple positivité ? 2. Instauration d’un traitement Octobre 2022 4 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 3. Éducation aux AVK (risque hémorragique, associations médicamenteuses), risque éventuel de formes graves (signes d’alertes). Anticiper les situations à risque (interruption des anticoagulants, chirurgie, grossesse, infection) 4. Identification et prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires 5. Recherche d’un lupus systémique associé voire d’une autre maladie auto-immune 6. Constituer le dossier de prise en charge avec le patient ou sa famille (ALD hors liste, transports…) 7. Informer le patient ou sa famille de l’existence d’une association de patients. b. Prise en charge thérapeutique et éducationnelle ► Les objectifs sont : À court terme : Permettre une résolution de l’évènement thrombotique ; Assurer un sauvetage fonctionnel voire vital. À moyen terme : Prévenir la survenue de récidives thrombotiques (prévention secondaire) ; Aborder précocément, anticiper et prévoir les grossesses éventuelles (contraception, consultation pré-conceptionnelle) ; Préserver la qualité de vie et l’insertion socio-professionnelle et scolaire. À long terme : Limiter les séquelles de la maladie ; Limiter le cumul des effets délétères des traitements ; Prévenir les complications cardiovasculaires secondaires, principalement une athérosclérose précoce. ► Traitement du SAPL thrombotique La prise en charge repose sur un traitement médicamenteux, la surveillance de ce traitement et sur une éducation thérapeutique. Traitement anticoagulant et anti-agrégant Le traitement des manifestations thrombotiques du SAPL repose sur l’utilisation initiale d’une héparine avec un relai par un traitement anticoagulant au long cours par un antivitamine K (AVK), en règle la warfarine. En dehors de la situation particulière de l’AVC, l’anticoagulation doit être commencée le plus précocement possible. Le relai par AVK doit également être commencé le plus précocément possible sauf geste de biopsie récent ou transformation hémorragique. Une prophylaxie secondaire par AVK est nécessaire, pour une durée indéfinie, afin de prévenir la récidive thrombotique. L’arrêt temporaire des traitements anticoagulants est très à risque au cours du SAPL. L’anticoagulation repose sur un traitement par AVK avec une cible d’INR entre 2 et 3 ; certaines équipes préfèrent une prophylaxie avec un INR cible entre 3 et 4 pour le SAPL artériel et d’autres l’association d’un AVK avec INR cible entre 2 et 3 et d’un antiagrégant. À ce jour, le traitement par AOD (notamment dabigatran, apixaban, rivaroxaban) est le plus souvent Octobre 2022 5 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant déconseillé dans le traitement du SAPL défini car il existe un risque de récidive thrombotique élevé. En cas d’AVC ischémique artériel, le délai d’instauration de l’anticoagulation doit reposer sur une analyse individuelle des risques thrombo-emboliques et hémorragiques en concertation avec une équipe neuro-vasculaire. Dans le cas particulier du CAPS, l’avis d’un centre de référence/compétence dédié aux maladies auto-immunes est nécessaire en urgence pour la prise en charge thérapeutique. Education thérapeutique L’éducation thérapeutique doit veiller à la bonne compréhension par le patient de la maladie, des traitements et de leurs complications. L’intervention du spécialiste référent est indispensable pour délivrer ces informations. Dans le SAPL, l’éducation thérapeutique est primordiale pour permettre une bonne adhésion au traitement et à sa surveillance. L’adaptation des traitements anticoagulants doit être particulièrement rigoureuse et spécialisée chez les patients atteints de SAPL et tout particulièrement s’il s’agit d’un CAPS. c. Suivi La fréquence des consultations varie en fonction de la sévérité initiale, des atteintes associées et/ou de la survenue d’événements intercurrents. Un suivi systématique tous les 6 à 12 mois peut être rapproché si nécessaire, pour apprécier l’évolution clinique, évaluer les traitements antithrombotiques (efficacité, effets secondaires, adhésion pour les AVK, historique des INR et pourcentage d’INR dans la cible thérapeutique), poser l’indication d’explorations complémentaires orientées par la clinique (notamment en cas d’événements intercurrents), revoir les traitements associés (contraception, traitement hormonal). Les gestes chirurgicaux et les procédures invasives doivent faire l’objet d’une vigilance importante et la fenêtre d’anticoagulation doit être la plus courte possible, quitte à hospitaliser les malades pendant toute la durée du relai AVK-héparine. B. SAPL avec manifestations obstétricales (Contraception / Grossesse / Allaitement) a. SAPL et grossesse Le SAPL est une pathologie qui touche préférentiellement la femme jeune et la grossesse constitue une période à risque de complications. La grossesse reste associée au cours du SAPL à une morbi-mortalité maternelle et fœtale plus importante que dans la population générale. Les complications sont essentiellement liées à l’insuffisance placentaire et comportent des complications obstétricales fœtales (morts fœtales in utero, retard de croissance in utero, prématurité), et maternelles (pré-éclampsie, syndrome HELLP, césarienne, CAPS) ; il peut également y avoir des fausses couches spontanées répétées. Il peut également y avoir des poussées lupiques en cas de LS associé, ainsi qu’un lupus néonatal en cas de présence d’anticorps anti-SSA et/ou anti-SSB associé. Octobre 2022 6 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant La prise en charge de ces grossesses est optimisée par leur planification, idéalement au cours d’une consultation préconceptionnelle et par une prise en charge multidisciplinaire par des équipes expertes (centre de référence/compétence dédié aux maladies auto-immunes dont le SAPL), avec des consultations au moins mensuelles dans le cadre des « grossesses à risque ». b. SAPL et traitements hormonaux ► Contraception Toute contraception comportant des œstrogènes (quel que soit le mode d’administration) est contre-indiquée chez les patientes ayant un SAPL du fait de la majoration du risque thrombotique par ceux-ci. Les progestatifs par voie orale ou implantable, les dispositifs intra- utérins (DIU), y compris ceux délivrant de petites doses de lévonorgestrel, peuvent être utilisés au cours du SAPL. Il est possible de prescrire une contraception d’urgence par lévonorgestrel (« pilule du lendemain »). ► Autres Des alternatives à l’acétate de chlormadinone et l’acétate de nomégestrol (progestatifs utilisés dans la prise en charge de la ménopause, de certains troubles menstruels de l’endométriose et parfois à visée de contraception) doivent être proposées à cause du surrisque de méningiome intracrânien dès 6 mois d’exposition. Certains traitements de l’endométriose (comme l’acétate de médroxyprogestérone) augmentent le risque thrombotique et sont déconseillés. c. SAPL et allaitement L’allaitement est le plus souvent possible, mais il faut s’assurer que les traitements soient compatibles. Le site du Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT – www.lecrat.fr) délivre une information actualisée et peut être consulté pour prendre la décision de prescription. Octobre 2022 7 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 1. Introduction 1.1 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins 1.1.1 Objectifs L’objectif de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est d’exposer aux professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale actuelle et le parcours de soins d’un patient atteint de SAPL. Il a pour but d’optimiser et d’harmoniser la prise en charge et le suivi de cette maladie rare sur l’ensemble du territoire. Il permet également d’identifier les spécialités pharmaceutiques utilisées dans une indication, mais non prévues dans l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ainsi que les spécialités, produits ou prestations nécessaires à la prise en charge des patients mais non habituellement pris en charge ou remboursés. Ce PNDS peut servir de référence au médecin généraliste en concertation avec les autres médecins spécialistes. Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités ou complications, toutes les particularités thérapeutiques, tous les protocoles de soins hospitaliers... Il ne peut donc pas revendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Cependant, le PNDS décrit la prise en charge de référence actuelle d’un patient atteint de SAPL. Il sera mis à jour en fonction des nouvelles données validées. 1.1.2 Méthode de travail Le présent PNDS a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr). Octobre 2022 8 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 1.2 Critères de classification du SAPL (encadré 1)3 (d’après Miyakis S et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite anti-phospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006). On peut classer « SAPL » si au moins un des critères cliniques et un des critères biologiques suivants sont présents : A Critères cliniques 1 Thrombose vasculaire Présence d’un ou plusieurs épisodes de thrombose veineuse, artérielle ou des petits vaisseaux dans n’importe quel tissu ou organe*. La thrombose doit être confirmée par un examen d’imagerie validé (dans le cadre d’une stratégie de diagnostic validée) et/ou histologique. 2 Critères obstétricaux (a) au moins un décès inexpliqué d’un fœtus morphologiquement normal à un terme de 10 semaines d’aménorrhée au moins, avec une morphologie fœtale normale en échographie ou à l’examen clinique du fœtus ; Ou (b) Une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né morphologiquement normal avant un terme de 34 semaines d’aménorrhée en raison : (i) d’une éclampsie ou d’une pré- éclampsie sévère ou (ii) d’une autre cause de signes reconnus d’insuffisance placentaire ; Ou (c) Trois ou plus avortements spontanés successifs avant un terme de 10 semaines d’aménorrhée, après exclusion d’une anomalie anatomique ou hormonale maternelle, et d’une anomalie chromosomique maternelle ou paternelle. B Critères biologiques à au moins deux reprises à 12 semaines d’intervalle 1 Présence d'un anticoagulant circulant de type lupique, détecté selon les recommandations de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (cf paragraphe 2.4) ; 2 Présence d’IgG ou d’IgM anti-cardiolipine (ACL) dans le sérum ou le plasma, à un titre modéré ou élevé (> 40 GPL ou MPL, ou >99ème percentile), mesuré par un test ELISA standardisé ; 3 Présence d’IgG ou d’IgM anti-β2 glycoprotéine 1 dans le sérum ou le plasma, à un titre >99ème percentile, mesuré par un test ELISA standardisé. * Chez l’adulte, la survenue d’une thrombose veineuse superficielle n’est cependant pas considérée comme un évènement permettant de définir un SAPL Le SAPL peut être primitif ou associé à une autre maladie auto-immune, le plus souvent un lupus systémique (SAPL associé). 3 Ces critères vont être mis à jour au cours de l’année 2022. Octobre 2022 9 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 2. Diagnostic et évaluation 2.1 Objectifs principaux Établir le diagnostic de SAPL ; Annoncer le diagnostic et présenter les différents aspects de la prise en charge ; Évaluer la sévérité de la maladie ; Rechercher des pathologies associées, notamment auto-immunes, néoplasiques ou infectieuses pour différencier un SAPL primaire d’un SAPL associé à une autre pathologie auto-immune, généralement un lupus systémique ; Poser les indications thérapeutiques. 2.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) La prise en charge initiale du patient atteint de SAPL doit être assurée, souvent en urgence, par un médecin ayant l’expérience de cette pathologie. Elle est multidisciplinaire et coordonnée par les spécialistes et les médecins hospitaliers du centre de référence et/ou de compétence impliqués (filière FAI²R) en lien avec le médecin traitant. Le médecin d’adulte ou pédiatre interniste/rhumatologue et le médecin vasculaire, le gynécologue obstétricien, spécialistes en hémostase, sont les principaux acteurs du diagnostic clinique de la maladie car la pathologie se révèle le plus souvent par une thrombose isolée survenant chez un sujet jeune ou associée à une autre maladie auto-immune, principalement le LS. En fonction du type d’atteinte d’organe, d’autres spécialistes peuvent être impliqués (neurologue, neuropédiatre, néphrologue, néphropédiatre, pneumologue, cardiologue, réanimateur…). Les obstétriciens assurent un suivi spécifique des patientes durant la grossesse et les pédiatres de maternité celui des nouveau-nés. Les anesthésistes doivent adapter l’anticoagulation en pré, per et post opératoire ou péri- partum. Les biologistes d’hémostase et d’immunologie assoient le diagnostic par l’identification des marqueurs biologiques telle que développée ci-après. 2.3 Circonstances de découverte 2.3.1 Manifestations classiques chez l’adulte Le SAPL se présente selon deux modalités cliniques principales : les évènements thrombotiques et les manifestations obstétricales, qui peuvent coexister. La maladie peut être isolée (SAPL primaire) ou associée à une maladie auto-immune systémique (SAPL associé), lupus systémique essentiellement (le SAPL concerne environ 20 % des LS). ► Manifestations thrombotiques Les manifestations thrombotiques peuvent toucher tous les vaisseaux : artères, veines, vaisseaux de petit calibre, impliquant tous les organes avec des incidences variables. Octobre 2022 10 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Le plus souvent, un seul lit vasculaire, veineux ou artériel, est touché chez un même patient mais environ 20 % des patients présentent à la fois des manifestations artérielles et veineuses, le plus souvent asynchrones. La maladie thromboembolique veineuse est la principale manifestation touchant au moins 40 % des patients. La thrombose veineuse superficielle n’est pas actuellement un critère de classification du SAPL. Toutefois, certains patients avec une TVS peuvent présenter ultérieurement une thrombose profonde ou d’autres manifestations du spectre du SAPL. Les manifestations thrombotiques artérielles touchent essentiellement les artères cérébrales (au moins 25 % des patients). Elles peuvent concerner également les artères coronaires et les autres artères périphériques dans moins de 10 % des cas. Les atteintes ischémiques micro vasculaires peuvent s’exprimer sur le plan cutané, rénal, cardiaque… Le syndrome catastrophique des anti-phospholipides est une forme particulière de SAPL thrombotique : il s’agit d’un tableau de thromboses multiples survenant dans un temps restreint touchant essentiellement la microcirculation entraînant une ou plusieurs défaillances d’organes. Le tableau est apparenté à une micro angiopathie thrombotique et est développé dans le chapitre 3. Tableau 1. Phénotypes cliniques résultant de ces thromboses (cf Uthman, ARD 2018) Atteinte neurologique AIT, AVC Convulsion Troubles cognitifs Atteinte ophtalmologique Amaurose, cécité (thrombose de l’artère centrale de la rétine) Atteinte pulmonaire Embolie pulmonaire, thrombose artère pulmonaire Atteinte cardiaque Thrombus intracardiaque Infarctus du myocarde Atteinte abdominale Syndrome de Budd-Chiarri (thrombose des veines sus hépatiques Insuffisance hépatocellulaire Ischémie mésentérique Infarctus pancréatique Ischémie œsophagienne Atteinte rénale Infarctus rénal Thrombose veine rénale Atteinte endocrinienne Insuffisance surrénalienne aiguë (infarctus surrénalien) Octobre 2022 11 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Atteinte cutanée Ulcérations, nécroses cutanée, gangrène sèche Lésions pseudo-vascularitiques, ne pouvant être rapportée à un mécanisme thrombotique qu’après biopsie cutanée Purpura pétéchial, nécrotique Lésions érythémateuses ou cyaniques des mains et pieds Atteinte ORL Perforation de la cloison nasale Atteinte ostéo-articulaire Ostéonécrose de la tête fémorale Autre atteintes vasculaires Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs ainsi qu’aux membres supérieurs Thrombose des vaisseaux cervicaux Atteinte obstétricale Mort fœtale Prématurité (éclampsie, pré-éclampsie, insuffisance placentaire) Avortements spontanés successifs ► Manifestations obstétricales Les manifestations obstétricales peuvent être isolées, sans événement thrombotique, ou associées à des manifestations thrombotiques passées ou futures, ou des manifestations non classantes. Les manifestations obstétricales se décomposent en différents tableaux qui peuvent survenir chez une même patiente : un ou plusieurs décès inexpliqué d’un fœtus morphologiquement normal à un terme de 10 semaines d’aménorrhée au moins, avec une morphologie fœtale normale en échographie ou à l’examen clinique du fœtus une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né morphologiquement normal avant un terme de 34 semaines d’aménorrhée en raison : d’une éclampsie ou d’une pré-éclampsie sévère ou de signes reconnus d’insuffisance placentaire au moins 3 avortements spontanés successifs avant un terme de 10 semaines d’aménorrhée, après exclusion d’une anomalie anatomique ou hormonale maternelle, et d’une anomalie chromosomique maternelle ou paternelle. Ces phénotypes (avortements spontanés vs insuffisance vasculaire placentaire) sont différents et sous-tendus par des mécanismes physiopathologiques différents. Octobre 2022 12 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 2.3.2 Autres manifestations cliniques non incluses dans les critères de classification du SAPL de Sidney Pour certaines manifestations, l’existence de thromboses n’est pas démontrée cliniquement ou par les examens complémentaires. Ces manifestations « particulières » pourraient aussi relever de mécanismes thrombotiques mais non ou difficilement objectivables avec les examens complémentaires ou pourraient aussi avoir un substratum lésionnel indépendant des thromboses tel que : une atteinte directe de la paroi des micro-vaisseaux artériels (par activation/prolifération des cellules endothéliales ou des fibres musculaires lisses pariétales) ; une activation du complément ; une action directement délétère des aPL sur des cibles cellulaires (par exemple, sur les neurones dans le cadre d’une épilepsie). La prise en charge thérapeutique spécifique de ces manifestations relève de la compétence d’un centre expert. ► Manifestations neurologiques De nombreuses manifestations neurologiques « particulières » peuvent exister au cours du SAPL : convulsions, chorée, altération des fonctions cognitives, démence vasculaire, myélopathie transverse et hypersignaux de la substance blanche. L’existence de céphalées et/ou d’une maladie migraineuse et de psychoses aiguës ou chroniques directement en lien avec le SAPL est non démontrée à l’heure actuelle. En cas de présentation clinique ou radiologique évocatrice d’une maladie inflammatoire/démyélinisante du SNC, un lupus systémique, une sclérose en plaque et une neuromyélite optique devront être éliminées avant d’attribuer ces manifestations au SAPL. Des myélopathies ischémiques sont possibles au cours du SAPL. ► Manifestations cardiaques Les manifestations cardiaques dont la nature thrombotique n’est pas démontrée sont dominées par les valvulopathies. Cette atteinte associe à des degrés variables des rétractions et/ou des épaississements valvulaires diffus ou localisés, et, plus rarement, des végétations (endocardite de Libman-Sacks). Les 4 valves peuvent être impliquées mais les valves mitrales et aortiques sont les localisations de loin les plus fréquentes. Cette valvulopathie expose à des complications telles que l’embolie artérielle (cérébrale notamment), l’insuffisance valvulaire (et plus rarement la sténose valvulaire) et l’endocardite infectieuse (rare). Les principaux diagnostics différentiels de la valvulopathie du SAPL sont l’atteinte valvulaire du rhumatisme articulaire aigu et l’endocardite infectieuse. Les autres manifestations cardiaques « particulières » du SAPL peuvent être : une athérosclérose coronaire précoce, à évoquer lors des maladies coronariennes du sujet jeune, et à distinguer des thromboses coronaires sur vaisseaux sains (qui sont toutefois très rares) ; Octobre 2022 13 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant une dysfonction diastolique ou systolique associée à une hypertrophie de la paroi ventriculaire gauche ou au contraire une dilatation des cavités cardiaques. Des troubles de la microcirculation myocardique avec fibrose pourraient être à l’origine de cette atteinte parfois sévère ; une hypertension pulmonaire. ► Manifestations dermatologiques Ne sont citées dans ce paragraphe que les atteintes ne résultant pas de phénomènes thrombotiques directs détaillées dans le paragraphe 3.1 livedo racemosa (à mailles larges, irrégulières, non fermées, relativement fines), fréquemment associé au phénotype artériel et aux valvulopathies, à la différence du livedo reticularis (à petites mailles fermées) vasculopathie livédoïde hémorragies sous-unguéales en flammèches atrophie blanche souvent très douloureuse anétodermie (perte localisée du tissu élastique) (rares) ► Manifestations rénales L’atteinte la plus fréquente est une maladie occlusive des petits vaisseaux artériels des reins d’évolution chronique, appelée « néphropathie associée aux anti-phospholipides ». Cette atteinte est secondaire à des lésions intimales progressives prolifératives et obstructives des artères interlobulaires et artérioles. Elle peut aboutir à la destruction progressive du rein. Les signes cliniques sont ceux d’une néphropathie vasculaire : une hypertension artérielle, une altération de la fonction rénale (initialement modérée mais pouvant aboutir très lentement à une insuffisance rénale terminale) et une protéinurie parfois supérieure à 1 g/24h. La biopsie rénale montre des lésions artériolaires (artériosclérose, hyperplasie fibreuse intimale des artères interlobulaires et artérioles préglomérulaires, ainsi que des occlusions fibreuses ou fibrocellulaires artérielles et artériolaires parfois recanalisées). Elle montre aussi les conséquences ischémiques en aval sur le glomérule et le parenchyme rénal (atrophie corticale focale avec fibrose interstitielle triangulaire à base appliquée sur la capsule rénale, atrophie tubulaire avec aspect pseudo thyroïdien et petits glomérules scléreux ou au contraire dilatés avec atrophie du floculus) dont l’ensemble est très évocateur de cette maladie. La néphropathie associée aux anti-phospholipides peut également évoluer par poussées plus aiguës, proches d’un tableau de microangiopathie artérielle thrombotique avec parfois des manifestations hématologiques (thrombopénie et anémie hémolytique mécanique) associées. Des thrombi sont visibles à la biopsie dans les petits vaisseaux artériels. Cette atteinte est très fréquente au cours du CAPS. Octobre 2022 14 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Une sténose de l’artère rénale responsable d’HTA sévère ou une GEM associée sont des manifestations rénales rares du SAPL. ► Manifestations hématologiques Une thrombopénie périphérique est présente au cours de 10 % à 30 % des SAPL et 60 à 90 % des formes catastrophiques du SAPL. Une anémie hémolytique mécanique (test direct à l’antiglobuline, anciennement test de Coombs direct, négatif) est possible, notamment dans le cadre du CAPS. Le purpura thrombopénique immunologique et l’anémie hémolytique auto-immune (test direct à l’antiglobuline positif) peuvent être associés, de façon non rare, au SAPL. 2.4 Examens permettant la mise en évidence d’APL ► Il existe trois principaux types d’anticorps anti-phospholipides Anticoagulant circulant de type lupique ou « lupus anticoagulant » La présence d’un ACCL est le plus souvent associée à un allongement du TCA. Il peut cependant plus rarement être présent avec un TCA normal. La détection est réalisée sur plasma citraté, après double centrifugation. La première étape est le dépistage de l’ACCL par la mise en évidence de l'allongement de tests de coagulation dépendants des phospholipides. Les 2 tests de dépistage recommandés sont le temps de venin de vipère Russell dilué (dRVVT) et le TCA avec un réactif sensible à l’ACCL. La deuxième étape consiste à mettre en évidence l'effet inhibiteur de l’ACCL par un test de mélange montrant une absence de correction ou une correction incomplète de l'allongement du test de dépistage (évaluer par l’index d’anticoagulant circulant, anciennement Rosner). La troisième étape est la confirmation de la dépendance aux phospholipides (raccourcissement des tests de dépistage après enrichissement en phospholipides). Il existe des situations entrainant une fausse positivité ou négativité de l’ACCL : En cas de CRP et de fibrinogène élevés, la recherche d’ACCL peut être faussement positive. Il est nécessaire de vérifier la persistance de l’ACCL à distance de l’évènement thrombotique et de tout syndrome inflammatoire. L’élévation physiologique du taux de facteur VIII en cas de grossesse peut induire un faux négatif de la recherche d’ACCL. En cas d’ACCL négatif en cours de grossesse, il est préférable de le rechercher à nouveau à partir du 3ème mois du post-partum. Un traitement anticoagulant peut être associé à une fausse positivité ou négativité de l’ACCL : la recherche d’ACCL doit donc idéalement être réalisée en l'absence de tout traitement anticoagulant, même si en pratique et par nécessité, celle-ci peut être réalisée chez des patients traités par anticoagulant en respectant les précautions suivantes : Octobre 2022 15 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant La nature, la dose et l’heure d’administration du traitement anticoagulant du patient doivent être absolument renseignées par le prescripteur de l’analyse pour être prises en compte par le biologiste, tant pour la réalisation de l’examen que pour l’interprétation du résultat. Patients sous AVK : INR < 1,50 : test réalisé selon le mode opératoire habituel 1,50 ≤ INR ≤ 3,00 : test réalisé directement sur mélange M+T (malade+témoin), avec seuil de positivité adapté et en signalant dans le compte-rendu de résultat le risque de faux négatif si ACCL de faible intensité INR > 3,00 : recherche d’ACCL non effectuée Patients sous héparines HBPM : le prélèvement doit être réalisé juste avant l’injection d’HBPM suivante (au moins 11 heures ou 23 heures après la dernière injection selon que le traitement est en 2 injections par jour ou une seule injection), l’activité anti-Xa en résiduelle sera mesurée par le biologiste pour évaluation de la faisabilité de la recherche d’ACCL. HNF : La majorité des réactifs de dRVVT (et pas du TCA) contiennent un inhibiteur de l’héparine et le biologiste devra mesurer l’héparinémie par activité anti-Xa pour vérifier que l’anti-Xa du patient ne dépasse pas les capacités de neutralisation du réactif utilisé. AOD : La présence de concentrations même très faibles d’AOD induit un risque significatif de faux positifs de la recherche d’ACC en particulier avec le dRVVT. La recherche d’ACCL ne sera donc pas effectuée chez les rares patients traités par AOD car l’arrêt de ce traitement exposerait à un risque élevé de récidive du SAPL. Anticorps anticardiolipine (ACL) et anti-bêta-2-GP1 Les ACL et les anti-béta-2-GP1 sont détectés sur sérum ou plasma par des tests ELISA conventionnels ou par des tests immunologiques plus récents (chimioluminescence, billes multiplex...) dont l’expression des valeurs ne sont pas comparables aux tests ELISA. Le résultat des tests immunologiques n'est pas influencé par les traitements anticoagulants et peuvent s'effectuer sur un faible volume d'échantillon. Contrairement aux tests de coagulation pour la recherche d’ACCL, les échantillons peuvent être décongelés et recongelés plusieurs fois sans que cela ne modifie de façon significative le résultat des tests immunologiques (4). La présence d’un facteur rhumatoïde, d’une hypergammaglobulinémie ou d’une gammapathie peut interférer avec le test de dépistage des aCL d’isotype IgM. Les titres significatifs d’ACL et anti-bêta-2-GP1 sont : - anticardiolipine (aCL) d'isotype IgG et / ou IgM dans le sérum ou le plasma présents avec des taux > 40 unités d’IgG phospholipides (GPL), ou > 40 unités d’IgM phospholipide (MPL), ou > 99ème percentile, mesuré par un ELISA standardisé ; - anticorps anti-bêta-2 glycoprotéine 1 d'isotype IgG et/ou IgM dans le sérum ou le plasma avec des titres > 99ème percentile, mesuré par un ELISA standardisé. D’autres tests existent mais dont l’apport en pratique courante n’est pas encore démontré. Octobre 2022 16 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant ► Syndrome hypoprothrombinémie-ACCL Dans de rares cas, la présence d’un ACCL peut être associée à un déficit acquis en facteur II (syndrome hypoprothrombinémie-ACCL) ; il se manifeste par l’association d’hémorragies très fréquentes et de thromboses veineuses ou artérielles. Le taux de facteur II est souvent très bas (valeur médiane : 10 %). 2.5 Diagnostic et diagnostic différentiel 2.5.1 Diagnostic de SAPL La présence d'au moins un critère biologique du SAPL persistant à au moins douze semaines de la première détermination et d'un critère clinique du SAPL permet de poser le diagnostic de SAPL s'il n'y a pas plus de 5 ans entre l'évènement clinique et la biologie anti-phospholipides positive (cf paragraphe 3). Cependant, les critères de classification ne sont pas formellement des critères de diagnostic et le diagnostic de SAPL peut être posé dans certaines situations rares ne répondant pas strictement aux critères de classification ». Par exemple : une prééclampsie avec accouchement à 35 SA, présence d’un anticorps non conventionnel… A l’inverse, certains patients peuvent remplir ces critères de classification mais le contexte clinique de survenue de la thrombose, la disparition des aPL peuvent conduire à ne pas retenir ce diagnostic final, par exemple dans un contexte infectieux ou néoplasique. 2.5.2 Dans quelles situations rechercher la présence d’APL ? Une recherche complète d’aPL comprenant la recherche par des tests de coagulation d'anticoagulant circulant de type lupique et par des tests immunologiques de détection des anticorps anti-phospholipides, le plus souvent des anticardiolipines (aCL) IgG et IgM et anti- béta-2-GP1 (aβ2GPI) IgG et IgM doit être effectuée dans les situations suivantes, dont la liste n’est pas exhaustive. Manifestations thrombotiques o Patients ayant une MTEV inexpliquée ou avec facteur déclenchant mineur, d’autant plus que le patient est âgé de moins de 50 ans ; o MTEV de sites atypiques ; o Patients de moins de 60 ans ayant un AVC ou un AIT ; o Thrombose artérielle extra-cérébrale chez un patient âgé de moins de 50 ans ; o Thrombose microvasculaire ; o Thromboses veineuses profondes récidivantes sous anticoagulation curative bien suivie en l'absence de cancer ; o Thromboses veineuses superficielles récidivantes sur veine saine dans un contexte évocateur ; o Thromboses veineuses récidivantes y compris sans traitement, d’autant plus que le patient est âgé de moins de 50 ans ou contexte clinique évocateur ; o AVC ischémique ou AIT sur artères saines. Manifestations obstétricales Octobre 2022 17 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant o Morts fœtales au-delà de 10 semaines d’aménorrhée en l’absence d’autres explications ; o Au moins 3 fausses couches précoces consécutives de moins de 10 semaines d’aménorrhée récidivantes, en l’absence d’autres causes après un bilan complet ; o Accouchement prématuré avant 34 semaines d’aménorrhée associé à une pré- éclampsie (PE) sévère, à une éclampsie, à un HELLP, à une insuffisance utéro- placentaire ; o Insuffisance vasculo-placentaire après le seuil de 34 semaines d’aménorrhée ; o RCIU sévère en l’absence d’autres causes après un bilan complet. Manifestations cliniques non thrombotiques et non obstétricales de SAPL o Livedo racemosa en particulier si acquis, associé à une thrombopénie modérée ou d’autres manifestations auto-immunes ; o Endocardite non bactérienne ; o Chorée ; o Et autres manifestations (cf paragraphe 2.3.2). Autres o Recherche systématique d’APL au cours d’une pathologie systémique; o Lupus systémique ; o Autres connectivites en cas de contexte évocateur ; o Sérologie syphilitique dissociée : TPHA négatif, VDRL positif ; o En cas de TCA allongé en l’absence de déficit en facteur de la coagulation et non corrigé par le mélange. 2.5.3 Principaux diagnostics différentiels devant une manifestation thrombotique Les diagnostics différentiels : d’un SAPL thrombotique veineux sont les autres thrombophilies, qu’elles soient constitutionnelles (déficit en antithrombine, déficit en protéine C et S, mutation du facteur V dit Leiden ou anomalie de la transition G20210A dans le gène de la prothrombine) ou acquises (cancer, syndrome néphrotique, hémopathies dont les syndromes myéloprolifératifs, HPN, maladie de Behçet, infectieuses dont COVID…) d’un SAPL artériel sont l’athérothrombose, les cardiopathies emboligènes, le cancer, la maladie de Buerger, les vascularites… d’un SAPL obstétrical sont les autres causes d’avortements spontanés récurrents, les pathologies placentaires, les intervillites, anomalies chromosomiques parentales, les malformations anatomiques utérines et les anomalies hormonales maternelles, les dysthyroïdies, la maladie cœliaque… Il est possible de retrouver plusieurs thrombophilies biologiques chez le même patient. 2.6 Situations cliniques hors SAPL associées à la présence d’aPL Octobre 2022 18 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant La détection peut être fortuite : exploration d’un allongement du TCA en préopératoire ou d’une sérologie syphilitique dissociée (VDRL+, TPHA-) ou dans le cadre d’une maladie auto-immune préexistante tel qu’un LS. Dans ce cas, le risque de survenue d’un accident thrombotique ou obstétrical ultérieur existe. Le clinicien devra s’attacher à prévenir la survenue de ces complications. Une triple positivité des marqueurs biologiques persistant à 12 semaines d’intervalle expose à un risque de thrombose plus élevé (Tableau 2). Cependant, la présence d’anticorps anti-phospholipides n’est pas systématiquement associée au risque de survenue d’une thrombose ou d’évènements obstétricaux.. En effet la présence d’aPL peut être détectée dans de nombreuses situations cliniques. Elle est alors le plus souvent transitoire. Infections : Endocardite, syphilis, VIH, hépatites virales, MNI (EBV), CMV, SARS-CoV-2, Mycoplasme, Chlamydia, varicelle, fièvre Q, parvovirus B19, lèpre... Les aPL observés lors d’infections sont le plus souvent transitoires (hormis syphilis, lèpre et VIH) et disparaissent en 8 à 10 semaines après l’infection aiguë ce qui justifie la persistance des aPL à au moins 12 semaines comme critère de classification du SAPL pour une meilleure spécificité. Médicaments : Chlorpromazine, bétabloquants, phénytoïne, quinidiniques, interféron alpha, hydralazine, procaïnamide, minocycline, anti-TNF... Les aPL induits par ces traitements ne disparaissent que dans 50 % des cas entre 6 et 12 mois après l’arrêt du médicament potentiellement inducteur. Bien que reconnaissant la bêta-2-GPI et/ou la prothrombine ces aPL médicamenteux ne s’accompagnent en général pas de thrombose. Affections malignes : cancers solides ou hémopathies (dysglobulinémies monoclonales et syndromes myélodysplasiques). Des gammapathies monoclonales notamment d’isotype IgM (Waldenström, lymphome de la zone marginale, GMSI à IgM) peuvent avoir une activité ACCL in vitro. Maladies auto-immunes : LS essentiellement, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren… avec la présence d’un facteur rhumatoïde, ou d’une cryoglobulinémie par exemple qui interfère avec les aCL d’isotype IgM. Drépanocytose. Maladies inflammatoires digestives. Détection fortuite : exploration d’un allongement du TCA en préopératoire ou d’une sérologie syphilitique dissociée (VDRL+, TPHA-). 2.7 Evaluation de la sévérité /extension de la maladie/recherche de comorbidités/évaluation du pronostic 2.7.1 Stratification du risque en fonction du profil APL Une positivité aPL est associée à un risque accru de thrombose ou de complications obstétricales. Cependant, tous les profils biologiques ne sont pas associés au même risque. Octobre 2022 19 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Ainsi, en fonction des tests aPL positifs (ACCL, aCL ou antiβ2GPI), de leur isotype et titre, il est possible de procéder à une stratification du risque (Tableau 2). Tableau 2. Profil d’aPL associé à un haut risque de thrombose ou d’évènements obstétricaux selon les recommandations de l’EULAR 2019 (Tektonidou, EULAR ARD 2019) Profil à haut risque de thrombose Profil à faible risque de thrombose Présence à au moins deux reprises séparées Présence isolée d’ACL ou aβ2GPI à titre d’au moins 12 semaines de : faible ou modéré ACCL ou de 2 APL (parmi ACCL, ACL et aβ2GPI) (double positivité) ou des 3 APL (triple positivité) ou d’un taux persistant de l’un des APL à titre élevé (cf paragraphe 2.4) 2.7.2 Stratification du risque en fonction de la pathologie associée au SAPL (SAPL associé) Néoplasie : les données sont très limitées et le rôle des aPL dans ce contexte est mal connu. Pour y remédier un registre international sous l’égide de l’ISTH est en cours chez les patients atteints d’hémopathie (https://www.isth.org/news/515302/SSC-Subcommittee-Shares- Registry-on-Anti-phospholipid-Antibodies-and-Lymphoma.htm). Maladies auto-immunes et des maladies inflammatoires : la présence d’APL est associée à un surrisque de survenue de thrombose, particulièrement au cours du LS et de la sclérodermie. Au cours du LS, plusieurs méta-analyses ont permis d’identifier une multiplication par 3 du risque de valvulopathie, d’hypertension pulmonaire, de thrombopénie, d’anémie hémolytique et de livedo. 2.7.3 Evaluation de la sévérité de la maladie Les formes de SAPL suivantes sont considérées comme sévères en raison de la gravité des séquelles qu’elles peuvent induire et/ou de l’importance du risque de récidive thrombotique, pouvant mettre en jeu le pronostic vital: SAPL avec thrombose artérielle (en comparaison aux SAPL avec thrombose veineuse) ; SAPL avec récidive thrombotique, notamment malgré la prise d’un traitement anticoagulant bien équilibré, sous réserve d’une bonne adhésion au traitement anticoagulant ; SAPL avec complications potentiellement mortelles : notamment infarctus du myocarde, embolie pulmonaire sévère, ischémie du tube digestif, budd-chiari, AVC, CAPS ; SAPL avec atteinte d’organe : cardiaque, rénale, cérébrale… Octobre 2022 20 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 2.7.4 Evaluation de l’ensemble des manifestations du SAPL Il convient de chercher à l’examen clinique : des manifestations dermatologiques (livedo racemosa, hémorragie sous-unguéales en flammèches, ulcération cutanée) ; des signes de thrombophlébite des membres inférieurs et de séquelles post-phlébitique; un souffle cardiaque ; une hypertension artérielle (liée à une néphropathie associée aux anti-phospholipides) des manifestations neurologiques (déficit neurologique, mouvements anormaux, céphalées, épilepsie) Les investigations complémentaires suivantes peuvent être effectuées, de façon plus ou moins exhaustive en fonction du contexte clinico-biologique : biologie standard avec hémogramme, réticulocytes, créatininémie, estimation du débit de filtration glomérulaire, protéinurie sur échantillon (à rapporter à la créatininurie sur échantillon) ; écho Doppler veineux et artériel des membres inférieurs (recherche de thrombose récente ou ancienne, d’insuffisance valvulaire, d’athérosclérose) ; échographie cardiaque (recherche d’une valvulopathie, d’une dysfonction diastolique et/ou systolique ventriculaire, d’une hypertrophie ou dilatation ventriculaire et d’une hypertension artérielle pulmonaire). En cas d’atteinte cutanée « pseudovascularitique » : une biopsie cutanée est nécessaire afin de différentier un mécanisme thrombotique d’une vascularite. Une imagerie par IRM cérébrale (recherche d’accident ischémique constitué récent ou ancien, d’hypersignaux de la substance blanche qui signent probablement des lésions d'origine vasculaire et d’atrophie cérébrale) sera discutée en fonction du contexte clinique (mais est d’autant plus pertinente en présence d’un livédo racemosa ou de valvulopathie associée). Ces investigations complémentaires peuvent être réalisées lors du diagnostic de la maladie dans l’objectif d’une évaluation initiale de son extension. Ces investigations de référence seront guidées au cas par cas selon les points d’appel clinique, en concertation avec le centre de référence/compétence. L’existence chez un individu d’aPL persistant sans antécédent de thrombose ni de manifestation obstétricale (« anti-phospholipide asymptomatique ») peut justifier la réalisation de ces investigations complémentaires, au cas par cas, notamment dans l’objectif de décider en concertation avec un centre de référence/compétence d’une antiagrégation plaquettaire en prévention primaire à instaurer, après dépistage de manifestations thrombotiques infra- cliniques. 2.7.5 Recherche de facteurs de risque interférant avec la prise en charge Les comorbidités suivantes seront systématiquement cherchées lors des investigations initiales puis lors du suivi : Octobre 2022 21 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Facteurs de risque associés à une augmentation du risque thrombotique : Facteur de risque cardiovasculaire : tabagisme, obésité, hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie, sédentarité, hérédité cardiovasculaire familiale Médicaments potentiellement thrombogènes Athérosclérose préclinique ou clinique constituée Thrombophilie constitutionnelle ou acquise supplémentaire Syndrome néphrotique Facteurs de risque associés à un risque de complications hémorragiques des traitements antithrombotiques. Comorbidité associée à un SAPL si celui-ci est révélateur : Recherche de lupus systémique en particulier 2.7.6 Evaluation du pronostic Le pronostic repose essentiellement sur le phénotype clinique et le profil immunologique. On distingue : Quatre phénotypes cliniques (non exclusifs: profils mixtes fréquents) : Artériel, en particulier lié aux facteurs de risque cardiovasculaires classiques Veineux Obstétrical Microcirculatoire Deux phénotypes biologiques : Un profil à haut risque de récidive thrombotique (cf tableau 2) Un profil de plus faible risque Il y a une grande variabilité clinique et biologique. Un profil artériel, obstétrical sévère, microcirculatoire et/ou systémique, en particulier chez un sujet jeune, d’autant plus qu’il a un profil biologique à haut risque, nécessite une grande vigilance et le recours au centre de référence/compétence car ces patients présentent un risque thrombotique élevé et de séquelles viscérales à long terme. 2.8 Annonce du diagnostic et information du patient Le SAPL est une maladie chronique. Un guide générique de soutien aux médecins annonçant les diagnostics de maladie chronique a été publié par la Haute Autorité de Santé en 2014 (https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2014-05/2e_version_format2clics- aa_patient_mc_300414.pdf). 2.9 Conseil génétique Il ne s’agit en aucun cas d’une maladie génétique à transmission mendélienne. Les formes familiales sont exceptionnelles. Il ne faut pas proposer aux parents atteints de SAPL de Octobre 2022 22 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant rechercher des APL chez leur(s) enfant(s) sauf en cas d’exceptionnelles formes familiales symptomatiques. Octobre 2022 23 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 3. Syndrome catastrophique des APL 3.1 Définition : critères de classification Le SAPL peut se présenter sous une forme rapidement évolutive, comparable à un « orage thrombotique », responsable de thromboses multiples souvent synchrones, pouvant être responsables d’une défaillance multi viscérale menaçant le pronostic vital. Ce syndrome a été décrit en 1992 et nommé « syndrome catastrophique des anticorps anti-phospholipides » (Catastrophic Anti-phospholipid Syndrome ou CAPS). Il est défini comme la survenue en moins de 7 jours, d’au moins 3 atteintes d’organes/tissus/systèmes, avec une biopsie prouvant l’occlusion de petits vaisseaux, chez des malades ayant un SAPL défini selon les critères actuels de classification. Il a fait l’objet de critères de classification établis à l’occasion d’un consensus international en 2003 et révisés en 2010 (Encadré 1). Le CAPS est une complication rare mais constitue la forme la plus grave du SAPL. Cette forme particulière toucherait environ 1 à 5 % des patients atteints d’un SAPL. Toute nouvelle manifestation clinique (majoration d’un livedo, nécrose cutanée, HTA…) ou biologique, notamment l’apparition d’une thrombopénie, en période de relai ou de fenêtre d’anticoagulant doit faire évoquer un CAPS débutant. Tableau 3. Critères de classification du syndrome catastrophique des anticorps anti-phospholipides (d’après Asherson et al ; Lupus 2003) Critères de classification 1. ≥ 3 organes, systèmes et/ou tissus atteints 2. Symptômes survenus simultanément ou en < 7 jours 3. Confirmation histologique d'une occlusion de petits vaisseaux ≥ 1 organe(s) ou tissu(s) 4. Présence d'anticorps anti-phospholipides (ACCL ou aCL ou aβ2GPI) confirmés à 12 semaines CAPS certain si - Critères 1+2+3+4 CAPS probable si - Critères 1+2+4 et pas de preuve histologique - Critères 2+3+4 et seulement 2 organes, systèmes et/ou tissus atteints - Critères 1+2+3 et décès du patient avant le contrôle des anticorps à 12 semaines - Critères 1+3+4 et 3ème évènement clinique survenant 7-30 jours après le début du CAPS malgré un traitement anticoagulant bien conduit Abréviations : ACCL, anticoagulant circulant ; aCL, anticorps anticardiolipines ; aβ2GPI, anticorps anti β2GPI ; CAPS, syndrome catastrophique des anticorps anti-phospholipides. L'atteinte rénale est définie par une augmentation de 50 % de la créatinine, une HTA sévère (> 180/100 mmHg) et/ou une protéinurie > 0,5 g/24 heures. L'atteinte hématologique ne compte pas comme un « organe/système ou tissu » atteint 3.2 Limites des critères de classification Les critères de classification du CAPS ont été élaborés au début des années 2000 afin de faire connaître cette complication alors méconnue du SAPL et dans le but de constituer des groupes homogènes de patients pour la réalisation d’études collaboratives. Ils doivent donc être utilisés Octobre 2022 24 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant à titre indicatif pour aider au diagnostic mais il ne faut pas attendre qu’un patient les remplisse pour poser un diagnostic et débuter la prise en charge thérapeutique. Bien que ces critères n’aient pas vocation à être utilisés comme critères diagnostiques, ils le sont souvent, à tort, en pratique. En particulier, la documentation histologique requise dans les critères est difficile à obtenir dans ces situations d’urgence et souvent même impossible du fait de la nécessité d’une anticoagulation curative et de la thrombopénie fréquente, mais la biopsie cutanée doit être faite dès que possible et est généralement informative. Les critères du CAPS certain sont donc rarement réunis et les malades répondent principalement aux critères du CAPS probable. Certains malades, notamment lorsqu’ils sont identifiés très précocement, peuvent ne rentrer dans aucune de ces deux catégories et on parlera alors de pré-CAPS ou presque-CAPS. Une étude récente a montré que les critères du CAPS ne permettaient pas de prédire la mortalité des malades porteurs d’un SAPL admis en réanimation avec une nouvelle manifestation thrombotique (6). 3.3 Mode de découverte et facteurs déclenchants Le CAPS peut compliquer un SAPL connu ou être inaugural, situation au cours de laquelle le diagnostic est le plus difficile car la présence des anticorps aPL n’a pas été identifiée au moment où le diagnostic doit être effectué en urgence. Un facteur favorisant est mis en évidence chez 65 à 80 % des malades. Les facteurs favorisants les plus fréquents sont : une infection, une chirurgie ou toute situation d’interruption ou de modification du traitement anticoagulant (complication hémorragique du traitement anticoagulant, relai AVK-héparines, introduction d’un AOD en remplacement d’héparine ou d’AVK, notamment dans les SAPL triple positif). Les autres facteurs favorisants identifiés sont un cancer, l’introduction d’une contraception avec œstrogènes, une grossesse et notamment la période du péri-partum et du post-partum (d’autant plus que la grossesse se complique d’un HELLP syndrome), une poussée lupique. En pratique, toute situation associée à une diminution ou une interruption de l’anticoagulation chez un patient ayant un SAPL (surtout ceux à haut risque thrombotique comme les patients triple positifs) peut déclencher un CAPS. Les gestes chirurgicaux et les procédures invasives doivent faire l’objet d’une vigilance importante et la fenêtre d’anticoagulation doit être la plus courte possible, quitte à hospitaliser les malades pendant toute la durée du relais AVK-héparine. De la même manière, une complication hémorragique expose les patients à une interruption de l’anticoagulation et donc à un CAPS. 3.4 Différentes atteintes d’organes Le CAPS a été initialement défini comme la survenue de thromboses microvasculaires chez des patients porteurs d’un SAPL. Il a cependant récemment été mis en évidence qu’une thrombose macrovasculaire veineuse ou artérielle était trouvée dans plus de 25-75 % des CAPS probables/certains. Les thromboses microvasculaires peuvent intéresser tous les organes et se manifester par une dysfonction de l’organe atteint. Le diagnostic est difficile et la documentation histologique, bien que seul examen de certitude, est la plupart du temps non réalisable du fait de l’anticoagulation, de la thrombopénie ou de la gravité du malade. L’imagerie, comme la TDM ou l’IRM peuvent aider au diagnostic. La thrombopénie et une anémie hémolytique mécanique permettent également d’en évoquer l’existence. Octobre 2022 25 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant L’organe le plus fréquemment atteint est le rein défini dans le consensus du CAPS (Asherson et al.) comme : une augmentation de plus de 50 % de la créatinine plasmatique, une hypertension sévère (> 180/100mHg) et/ou une protéinurie > 500 mg/24h. L’atteinte myocardique réalise des tableaux d’infarctus microvasculaires à coronaires saines (MINOCA pour myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries) ou avec peu de lésions athéromateuses, non systématisés à un territoire coronaire à l’imagerie (rétention tardive de gadolinium à l’IRM cardiaque) et pouvant conduire à un choc cardiogénique par défaillance myocardique. La présence d’une élévation des marqueurs cardiaques (troponine et NT-ProBNP) doit conduire à la réalisation d’une imagerie cardiaque en urgence (ETT, IRM, coronarographie, coroscanner) à la recherche de signes ischémiques. Des atteintes ischémiques cérébrales diffuses peuvent survenir. L’IRM cérébrale est l’examen de choix pour les mettre en évidence. L’atteinte des glandes surrénales peut conduire à une nécrose hémorragique des surrénales souvent bilatérales se manifestant par une insuffisance surrénalienne aiguë (atteinte caractéristique du CAPS survenant chez 10-36 % des malades). L’atteinte microvasculaire pulmonaire se manifeste par un tableau d’hémorragie alvéolaire que la TDM pulmonaire permet d’évoquer et dont la preuve peut être apportée par la réalisation d’un lavage bronchiolo-alvéolaire. Les atteintes cutanées se manifestent sous la forme de plages plus ou moins diffuses de nécrose, de l’apparition ou de la majoration d’un livedo, d’hémorragies sous unguéales en flammèches et/ou plus rarement de purpura vasculaire. Les thromboses macrovasculaires peuvent intéresser tous les vaisseaux et tous les organes et leur diagnostic est généralement aisé à l’aide des outils de radiologie conventionnels (échographie, TDM, IRM). En dehors des sites classiques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde…), le SAPL peut être responsable d’atteintes de topographies inhabituelles. Ainsi, on rencontre des thromboses veineuses du système digestif (thrombose porte, thrombose du système splénique et mésentérique, syndrome de Budd-Chiari), des occlusions rétiniennes et des thromboses veineuses cérébrales... Un mode de présentation non exceptionnel est un syndrome inflammatoire systémique sans documentation microbiologique à distinguer d’un sepsis. 3.5 Signes biologiques Le risque de survenue d’un CAPS est variable selon le profil d’anticorps aPL du patient. Ainsi, la positivité de l’ACCL, la double positivité et surtout la triple positivité (ACCL + aCL + aβ2GPI) sont considérés comme des profils sérologiques à haut risque thrombotique et les plus associés à la survenue d’un CAPS. Les principaux signes biologiques sont : Octobre 2022 26 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant la thrombopénie, fréquente (au moins 60 %) au cours du CAPS : de mécanisme périphérique, elle est quasi constante, et peut-être profonde (jusqu’à 20 % des patients avec un nombre de plaquettes < 20 G/L). Comme elle est liée à des micro-thrombi consommateurs de plaquettes, elle ne doit pas conduire à l’interruption systématique de l’anticoagulation, sauf en cas de saignement majeur (notamment cérébral ou digestif), qui en est le principal traitement. L’évolution de la thrombopénie est parallèle à la clinique et sa correction est un signe d’évolution favorable du CAPS. Chez un patient porteur d’un SAPL, la chute rapide des plaquettes doit faire évoquer le diagnostic de CAPS. une anémie est fréquente. La présence de schizocytes ou d’une haptoglobine effondrée est plus rare et dans ce cas réalise un tableau complet de microangiopathie thrombotique. les D-dimères sont quasi-constamment augmentés ; leur négativité doit faire remettre en cause le diagnostic. un syndrome inflammatoire biologique marqué avec de la fièvre, une élévation du fibrinogène, de la CRP, de la procalcitonine, et, lorsqu’elle est dosée, de l’IL-6 est fréquemment augmenté, surtout en cas de facteur déclenchant infectieux ou de thromboses étendues. 3.6 Place de la biopsie dans le diagnostic du CAPS La preuve d’une thrombose des petits vaisseaux est, selon les critères internationaux, nécessaire pour classer un patient comme ayant un CAPS. En dehors d’une atteinte cutanée spécifique dont la biopsie doit être systématique, la preuve histologique est souvent difficile à obtenir. En effet, la réalisation d’une biopsie profonde (rénale, hépatique ou même myocardique) est périlleuse chez ces malades fortement anticoagulés, souvent sous antiagrégants et thrombopéniques. D’autant qu’une complication hémorragique compromettrait fortement le traitement et donc le pronostic. La biopsie rénale transjugulaire qui peut être réalisée sous traitement anticoagulant est la technique de choix dans cette indication. En pratique, la balance bénéfice/risque doit être pesée avec précaution et dans la majorité des cas les décisions thérapeutiques peuvent être prises sans preuve histologique uniquement. La biopsie rénale pourra être proposée à distance de la phase aigüe. 3.7 Diagnostics différentiels du CAPS Plusieurs diagnostics différentiels doivent-être évoqués en cas de suspicion de CAPS. Chez un patient avec un LS : une poussée lupique doit-être évoquée en cas d’atteinte rénale, cardiaque, neurologique, digestive, hématologique ou pulmonaire. CAPS et poussée peuvent coexister et il est alors difficile de savoir à quel mécanisme attribuer les différentes atteintes d’organes. Thrombopénie profonde < 30 G/L (notamment dans un contexte de maladie auto- immune systémique) : Thrombopénie immunologique surtout en l’absence de nouvelle dysfonction d’organe ou de thrombose macrovasculaire, en présence de manifestations hémorragiques et en cas de négativité ou faible positivité des d-dimères soutiendra cette hypothèse. Octobre 2022 27 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant Microangiopathie thrombotique et une ou plusieurs atteintes d’organe, les causes alternatives de microangiopathies thrombotiques doivent être éliminées. Au cours du purpura thrombotique thrombocytopénique, le syndrome de microangiopathie thrombotique est significativement plus marqué que dans le SAPL (la thrombopénie est en règle < 30 G/L, et les schizocytes sont présents en grand nombre, élément rare dans le CAPS), les thromboses macrovasculaires sont rares et l’activité de ADAMTS-13 est effondrée < 10%. Le taux d’ADAMTS-13 est souvent diminué au cours du CAPS (environ à 40 %) mais son effondrement (< 10 %) doit faire reconsidérer le diagnostic. Ce dosage doit être systématiquement prélevé. Les autres étiologies de microangiopathies thrombotiques à discuter sont essentiellement le SHU atypique, le HELLP, le purpura fulminans et la microangiopathie thrombotique associée aux glomérulonéphrites lupiques prolifératives sévères. Le diagnostic de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) ou induite par un vaccin (VITT ou VIPIT) est fréquemment évoqué à tort chez les patients porteurs d’un CAPS. En effet, les manifestations cliniques et biologiques dans le cadre de la TIH et du CAPS peuvent être similaires et il existe souvent un délai entre l’instauration de l’héparine et la remontée de la numération plaquettaire. Cela conduit à la réalisation d’un relais d’anticoagulant pouvant retarder l’obtention d’une anticoagulation parfaitement curative, aggravant ainsi le pronostic des malades. L’interprétation des tests biologiques pour le diagnostic de TIH dans ce contexte est complexe et nécessite l’intervention d’une équipe d’hémostase spécialisée. Thromboses macrovasculaires multiples (artérielles et/ou veineuses) l’endocardite infectieuse du cœur gauche, l’endocardite marastique, le thrombus intraventriculaire gauche (souvent au cours d’une cardiopathie évoluée), foramen ovale perméable néoplasie… Il existe un tableau d’orage thrombotique, en tous points semblable au CAPS, mais sans aPL conventionnels identifiés (spécificités aPL autres ? stimulus viral ?) dont la prise en charge n’est pas codifiée et pour lequel certains praticiens recommandent une prise en charge thérapeutique similaire au CAPS à discuter avec votre centre d’expertise. 3.8 Pronostic La mortalité du CAPS a fortement diminué depuis sa description princeps. Elle était ≥ 50 % avant les années 2000 et est actuellement < 30 %. L’amélioration du pronostic des malades est sans doute multifactorielle : la meilleure connaissance du syndrome ; un diagnostic plus précoce ; l’utilisation de protocoles de traitements mieux définis ; les progrès de la médecine intensive-réanimation avec notamment l’ECMO. En dehors du risque vital, le CAPS est associé à des séquelles d’organes. La fréquence des séquelles d’organes 6 mois après un épisode de CAPS est élevée : insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min) 48,9 %, dont terminale 6,4 % ; insuffisance cardiaque (FEVG < 50 %) 21,3 % ; insuffisance surrénale 14,9 % ; séquelles d’accidents vasculaires cérébraux 14,9 % ; altération définitive de la vision 12,8 %. Le CAPS peut récidiver mais le risque de rechute est faible (< 5 %) même s’il est élevé en cas d’interruption du traitement (mesures de prévention). Octobre 2022 28 PNDS Syndrome des Anti-Phospholipides de l’adulte et de l’enfant 4. Particularités du SAPL de l’enfant 4.1 Présentation clinique du SAPL de l’enfant Le SAPL pédiatrique est très rare. Il survient préférentiellement entre 9 et 14 ans, mais peut survenir à tout âge. Contrairement à ce qui est observé chez l’adulte, il n’y a pas de prépondérance de sexe. Il existe peu de données sur le SAPL de l’enfant. Elles sont essentiellement issues d’une cohorte de 121 patients inclus dans le registre international des SAPL pédiatrique (Ped-APS). L’atteinte révélatrice la plus fréquente est la survenue d’une thrombose veineuse, le plus souvent d’un membre inférieur. L’accident vasculaire cérébral représente la manifestation la plus fréquente de thrombose artérielle. La thrombose des petits vaisseaux et la survenue simultanée de thromboses veineuse et artérielle sont rares chez l’enfant. Les plus fréquentes des manifestations non thrombotiques sont hématologiques (38 % des patients): thrombopénie périphérique, anémie hémolytique, syndrome d’Evans. Les autres manifestations sont neurologiques (céphalées, chorée, convulsions), dermatologiques (livedo racemosa, phénomène de Raynaud, ulcérations cutanées, lésions de pseudovascularite). Les manifestations obstétricales sont rarement observées chez l’adolescente. Des facteurs déclenchants sont présents dans environ un quart des cas : infection, immobilisation, chirurgie, traumatisme. Le CAPS est exceptionnel chez l’enfant, rapporté dans moins de 1 % des cas pédiatriques de SAPL. Dans la plus grande série pédiatrique, ne comportant que 45

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