Pharmacologie des neuroleptiques PDF 2023

Pharmacologie des neuroleptiques M1S7 Pharmacie - EUROMED Pr Madièye SENE Laboratoire de Pharmacologie FMPO - UCAD Octobre, 2023 OBJECTIFS 1. Donner une classification fonctionnelle des neuroleptiques ; 2. Expliquer le mécanisme d’action commun des neuroleptiques ; 3. Citer 03 indications princi...

Pharmacologie des neuroleptiques M1S7 Pharmacie - EUROMED Pr Madièye SENE Laboratoire de Pharmacologie FMPO - UCAD Octobre, 2023 OBJECTIFS 1. Donner une classification fonctionnelle des neuroleptiques ; 2. Expliquer le mécanisme d’action commun des neuroleptiques ; 3. Citer 03 indications principales des neuroleptiques ; 4. Énumérer 03 effets secondaires des neuroleptiques en lien avec l’antagonisme des récepteurs D2 centraux ; 5. Citer 03 précautions d’emploi à l’utilisation des neuroleptiques. PLAN Introduction I. Rappels physiopathologiques sur la schizophrénie II. Classification des neuroleptiques III. Pharmacocinétique IV. Pharmacodynamie V. Utilisations thérapeutiques Conclusion Introduction • Neuroleptiques • Médicaments actifs dans le traitement des psychotiques en particulier la SCHIZOPHRENIE ; • Antipsychotiques. troubles • Schizophrénie • Syndrome caractérisé par des manifestations psychologiques particulières : • Symptômes déficitaires • Pauvreté du discours et de l’expression ; indifférence • Laisser-aller ; inattention… • Symptômes productifs • Hallucinations ; délires ; comportement inadapté ; bizarrerie ; • Agressivité ; incohérence … Introduction • Neuroleptiques • Chlorpromazine : 1er antipsychotique efficace • Synthèse : Paul Charpentier, 1951 • Prométhazine = Antihistaminique (famille Phénothiazines) : • Effets bénéfiques sur symptômes productifs schizophrénie : Delay et Deniker, 1952 • Intérêt : • Épidémiologique • 23 millions de personnes dans le monde • Risque de mort prématurée 2 à 3 fois plus élevé ; • Plus hommes que femmes ; • Thérapeutique • Grande hétérogénéité des molécules • Maniement difficile I. Rappels physiopathologiques sur la schizophrénie • Schizophrénie • Augmentation activité de la voie dopaminergique mésolimbique et/ou mésocorticale ; • Récepteurs de la DOPAMINE ; Récepteur de la Dopamine D1 D1 – D5 + AC (Gs) D2 D2 – D3 – D4 - AC (Gi) Voies dopaminergiques Régulation MOTRICITE Voie nigrostriée (Striatum) RCs D2 DOPAMINE AFFECTION PSYCHOTIQUE SCHIZOPHRENIE Voies mésoCortico-limbique Réactions comportementaux Voie tubéroinfandibulaire Cellules lactotropes Hypophyse PROLACTINE (PIF) Émotivité Anxiété Fonctions cognitives Motivation Plaisir 7 Déséquilibre voies méso-corticolimbique Voies mésolimbique Voies mésoCorticale HYPODOPAMINERGIE Déficits attentionnels et exécutifs = Troubles cognitifs HYPERDOPAMINERGIE Dissociation intention / événements Troubles de la perception Pensées et réactions inappropriées SYNDROME PRODUCTIF SYNDROME DEFICITAIRE Dysfonctionnements Voies dopaminergiques Intégration et Coordination Mouvements Voie nigrostriée (Striatum) EFFETS EXTRAPYRAMIDAUX MALADIE DE PARKINSON Tremblement Akinésie Rigidité… PERTURBATION RCs D2 DOPAMINE PERTURBATION Voie tubéro-infandibulaire Hypophyse Régule sécrétion PROLACTINE Gynécomastie, Galactorrhée Irrégularité menstruelle Stérilité, prise de poids EFFETS ENDOCRINIENS HYPERPROLACTINEMIE PERTURBATION Voies mésoCortico-limbique Réactions comportementaux Émotivité Anxiété Fonctions cognitives Motivation Plaisir AFFECTION PSYCHOTIQUE SCHIZOPHRENIE II. Classification des neuroleptiques • Classification possible : • Structure chimique • Clinique Classification des antipsychotiques selon la structure chimique Classification clinique des antipsychotiques II. Classification des neuroleptiques • Classification possible : • Structure chimique • Propriétés antipsychotiques • Actuellement : Classification fonctionnelle • Action antipsychotique • Propension à induire effets secondaires extrapyramidaux • Neuroleptiques ou antipsychotiques typiques (APG) • Neuroleptiques ou antipsychotiques atypiques (AP2G) Classification des antipsychotiques DENOMINATION ACTION PRESENTATION ANTIPSYCHOTIQUES DE PREMIERE GENERATION « Typiques » Polyvalente Cp séc 25 – 100 mg Sol buv (gouttes) 4 % Sol inj 5 mg/mL Polyvalente Cp 1 – 5 mg Sol buv (gouttes) 0,2 % Sol inj 5 mg/mL LEVOMEPROMAZINE (Nozinan®) Anti productive Cp séc 25 – 100 mg Sol buv (gouttes) 4 % Sol inj 25 mg/mL DROPERIDOL (Droleptan®) Anti productive Sol inj 2,5 mg/mL PIPOTHIAZINE (Piportil®) Désinhibitrice Cp séc 10 mg Sol buv (gouttes) 4 % FLUPHENAZINE (Modécate®) Désinhibitrice Sol inj 25 mg/mL CHLORPROMAZINE (Largactil®) HALOPERIDOL (Haldol®) Classification des antipsychotiques DENOMINATION ACTION PRESENTATION ANTIPSYCHOTIQUES DE DEUXIEME GENERATION « Atypiques » Polyvalente Cp séc 200 mg Gél 50 mg Sol buv (gouttes) 0,5 % TIAPIRIDE (Tiapridal®) Anti productive Cp séc 100 mg Sol buv (gouttes) 15 % RISPERIDONE (Risperidal®) Polyvalente Cp séc 1-2-4 mg Sol buv 0,1 % OLANZAPINE (Zyprexa®) CLOZAPINE (Leponex®) Polyvalente Polyvalente ARIPIPRAZOLE (Abilify®) Polyvalente SULPIRIDE (Dogmatil®) Cp séc 5-7,5-10 mg Cp séc 25 – 100 mg Cp séc 5-10-15 mg Sol inj 7,5 mg/Ml 15 III. Pharmacocinétique Mdcts F (%) Liaison P. (%) T1/2 (h) Métabolisme Élimination Antipsychotiques de 1ère génération CHLORPROMAZINE (Largactil®) HALOPERIDOL (Haldol®) LEVOMEPROMAZINE (Nozinan®) 30 4 Sem (MA) 10 - 69 65 50 Sem : semaine ; MA : métabolite actif Forte 12 - 38 15 - 80 Hépatique  MA Mixte : Urinaire Fécale III. Pharmacocinétique Mdcts F (%) Liaison P. (%) T1/2 (h) Métabolisme Élimination Antipsychotiques de 2e génération RISPERIDONE (Risperidal®) OLANZAPINE (Zyprexa®) ARIPIPRAZOLE (Abilify®) 68 90 Albumine AGA 60 - 80 87 99 Albumine 4H 24H MA : 9hydroxyrespéridone 2D6  9-hydroxyrespéridone (activité PD idem) Rénale majoritaire Molécule ou métabolite 30 1A2 2D6 Rénale majoritaire S/f métabolite M.R.(2D6) : 75 M.L.(2D6): 146 2D6 - 3A4  MA (Déhydroaripiprazine) Fécale majoritaire S/f métabolite Sem : semaine ; MA : métabolite actif ; AGA : α1-glycoprotéine acide ; M.R. : métaboliseur rapide ; M.L. : métaboliseur lent IV. Pharmacodynamie IV. 1. Mécanisme d’action • ANTIPSYCHOTIQUES : Mécanisme commun  ANTAGONISTE D2 POST-SYNAPTIQUES voies dopaminergiques SNC : Régulation MOTRICITE Voie nigrostriée (Striatum) NEUROLEPTIQUES RCs D2 DOPAMINE PERTURBATION Voies mésoCortico-limbique Réactions comportementaux Voie tubéroinfandibulaire Cellules lactotropes Hypophyse PROLACTINE (PIF) Émotivité Anxiété Fonctions cognitives Motivation Plaisir AFFECTION PSYCHOTIQUE SCHIZOPHRENIE 19 Voies mésolimbique Voies mésoCorticale NEUROLEPTIQUES Antagonisme post-synaptique D2 NEUROLEPTIQUES Antagonisme post-synaptique 5HT2A HYPODOPAMINERGIE HYPERDOPAMINERGIE Dissociation intention / événements Troubles de la perception Pensées et réactions inappropriées SYNDROME PRODUCTIF  Hyperactivité dopaminergique Déficits attentionnels et exécutifs = Troubles cognitifs SYNDROME DEFICITAIRE Stimulation dopaminergique Au niveau préfrontale IV. Pharmacodynamie IV. 2. Effets pharmacologiques • • • • • Sécheresse buccale Vision floue Difficulté mictionnelle Trouble confusion/mémoire constipation EFFETS EXTRAPYRAMIDAUX Voie nigrostriée (Striatum) RCs Muscariniques RCs α1 /α2 NEUROLEPTIQUES DELETERE RCs D2 DOPAMINE • HTA • Hypothermie RCs H1/ 5HT2 • Sédation • Hypotension • Prise de poids BENEFIQUE Voies mésoCortico-limbique Effets psychotiques DELETERE Voie tubéro-infandibulaire Hypophyse Gynécomastie, Galactorrhée Irrégularité menstruelle Stérilité, prise de poids Tremblement Akinésie Rigidité … EFFETS ENDOCRINIENS HYPERPROLACTINEMIE • Antipsychotiques • Diminution des performances • Sédation V. Utilisations thérapeutiques des neuroleptiques V.1. Indications • Principales  TTT états psychotiques aigus ou chroniques (SCHIZOPHRENIE en particulier) ; o Contrôlent :  États maniaques (excitation, agressivité, insomnie)  États délirants (délire de persécution, hallucinations) o Améliorent symptômes négatifs de la schizophrénie  Troubles bipolaires : o Épisodes maniaques modérés à sévères o Épisodes dépressifs majeurs V. Utilisations thérapeutiques des neuroleptiques V.1. Indications • Principales  Chez enfant o Troubles graves du comportement avec agitation et agressivité, voire automutilation (autisme, retard mental) ; o Chorées (mouvements anormaux) ; o Syndrome de Gilles de la Tourette (tics). V. Utilisations thérapeutiques des neuroleptiques V.1. Indications • Secondaires (TTT courte durée)  Formes sévères épisode dépressif majeur (+ antidépresseur) ;  Anxiété en cas échec des thérapeutiques habituelles ;  États agitation et agressivité (éthylisme chronique ou de son sevrage). V. Utilisations thérapeutiques des neuroleptiques V.2. Effets indésirables • En majorité liés aux effets pharmacologiques de l’interaction des neuroleptiques avec les différents récepteurs précités • EI communs ; • Spécifiques (APG, AP2G). Effets indésirables communs des neuroleptiques (1/2) Communs à tous les ANTIPSYCHOTIQUES Cardiovasculaires  Allongement intervalle QT  Risque torsade de pointe et fibrillation ventriculaire  Hypotension orthostatique (effet adrénolytique) Syndrome malin des neuroleptiques  Hyperthermie avec rigidité musculaire  Salivation excessive ; Troubles conscience Neurologiques et neuropsychiques  Sédation ; Somnolence ; Syndrome confusionnel  Passivité voire syndrome dépressif  Abaissement seuil épileptogène et convulsions Atropiniques  Sécheresse buccale ; Constipation ; Rétention urinaire  Mydriase et troubles accommodation ; Tachycardie Prise de poids  Effet orexigène ( apport calorique)   métabolisme basal (effet sédatif) Troubles sexuelles   libido  Troubles érection et de l’éjaculation  Frigidité Divers  Réactions allergiques  Photosensibilité 27 Effets indésirables spécifiques des neuroleptiques (2/2) APG EI spécifiques des ANTIPSYCHOTIQUES Effets moteurs : symptômes extrapyramidaux Effets endocriniens : blocage D2 hypophyse  Apparition ou aggravation syndrome déficitaire : blocage D2 cortex frontal AP2G Digestif • Nausées, Vomissements, Dyspepsie • Douleurs abdominales, Constipation Métaboliques • Hyperglycémie, Diabète •  TG,  Chol.T,  LDL Hématologique • Leucopénie, Thrombopénie • Agranulocytose 28 V. Utilisations thérapeutiques des neuroleptiques V.3. Contre-indications • Relatives • Épilepsie non contrôlée (absolue + clozapine) • Sclérose en plaque • Maladie de Parkinson • Absolues • Obstacle utéro-prostatique + risque rétention urinaire (chlorpromazine, lévomépromazine, clozapine) • Dépression centrale, psychose alcoolique (halopéridol, clozapine) • Glaucome par fermeture de l’angle (chlorpromazine, lévomépromazine, clozapine, olanzapine) V.4. Interactions médicamenteuses Produits Autres antidépresseurs du SNC : Antipsychotiques, anesthésiques, morphiniques et TTT substitution, BZD, antiépileptiques, clonidine, alcool. Lithium Mdcts antiémétiques apparentés aux antipsychotiques : Alizapride (Plitican®) Métoclopramide (Primpéran®) Métopimazine (Vogalène®) Effets Majoration effets sédatifs et confusionnels Modification absorption neuroleptiques : risque accru effets indésirables neuropsychiques et Syndrome malin Antagonisme pharmacologique vis-à-vis récepteurs dopaminergiques V.4. Interactions médicamenteuses Produits Mdcts inducteurs troubles rythme ventriculaire : ISRS, anti-arythmiques Ia Mdcts anticholinergiques Mdcts antiparkinsoniens Effets Risque majoré trouble du rythme ventriculaire (torsade de pointe) Potentialisation effets indésirables atropiniques Baisse résorption intestinale (ralentissement péristaltisme) Antagonisme pharmacologique vis-à-vis récepteurs dopaminergiques, majoration effets arythmogène et risque syndrome confusionnel V. Utilisations thérapeutiques des neuroleptiques V.5. Précautions d’emplois • Surveillance      Poids Tour de taille Paramètres métaboliques Fonction cardiaque (ECG) Patient épileptique ou ATC épilepsie • Suspendre TTT en cas fièvre inexpliquée ; • Prudence chez conducteurs et utilisateurs de machines, parkinsoniens ; • Éviter exposition au soleil. Conclusion • Antipsychotiques  Pas curatifs ;  Atténuent considérablement les manifestations de la maladie  Toujours associés prise en charge à visée curative (psychothérapie analytique et comportementale, réadaptation sociale) • Recherche à poursuivre  Diagnostic plus certain  Sélection TTT plus précis et sécuritaires (produit exact, au bon moment, pour traiter une pathologie spécifique).