Tutorat de PASS 2024-2025 Pharmacocinétique PDF

Tutorat de PASS 2024-2025 Tutorat de PASS 2024-2025 UE Pharmacologie Pharmacocinétique Fiche de révision I. Introduction 1) Études pharma...

Tutorat de PASS 2024-2025 Tutorat de PASS 2024-2025 UE Pharmacologie Pharmacocinétique Fiche de révision I. Introduction 1) Études pharmacocinétique 2) Administration par voie orale II. Absorption 1) Barrières à franchir 2) Facteurs influençants 3) Paramètres pharmacocinétiques 4) Exemple de la voie orale III. Distribution 1) Distribution plasmatique 2) Distribution tissulaire IV. Métabolisme V. Elimination 1) Excrétion 2) 3 mécanismes d’élimination 3) Paramètres pharmacocinétiques 1 Pharmacologie Pharmacocinétique  Tutorat de PASS 2024-2025 INTRODUCTION On peut obtenir : - La meilleure voie d’administration => forme galénique adaptée Informations - La dose/posologie efficace et tolérée ainsi que la durée du traitement issues de la - Le rythme d'administration pharmacocinétique - Les interactions médicamenteuses On peut prévoir et ainsi réduire les risques pour le patient. La pharmacocinétique c’est : - L’étude du devenir du principe actif dans l’organisme = effet de l’organisme sur le principe actif +++ Définition On peut alors étudier l’évolution des concentration en PA dans le compartiment sanguin en fonction du temps. - Suit une cinétique exponentielle croissante ou décroissante +++ ETUDES PHARMACOCINÉTIQUES La répartition du PA se fait dans différents compartiments de l’organisme : - sang (compartiment central vasculaire) → 95% des PA administrés - extracellulaire (interstitiel) Généralités - intracellulaire (tissus) - Un médicament est considéré comme étranger par l’organisme Le PA doit atteindre et interagir avec sa cible pour générer son effet thérapeutique. On parle des étapes ADME ++: 1. Absorption : résorption 2. Distribution : diffusion dans l’organisme 4 étapes de la 3. Métabolisation : biotransformation pharmacocinétique 4. Elimination : excrétion de l’organisme Les étapes n’interviennent pas séparément. On les qualifie grâce aux paramètres pharmacocinétiques. - Grande variabilité interindividuelle VOIE ORALE : CONCENTRATION SANGUINE EN FONCTION DU TEMPS On mesure l’intensité et la durée dans le temps. Les effets seront alors Relation dépendants des concentrations en PA aux niveaux des cibles pharmacologiques concentration / effet => sites d’action. - Concentrations sanguines dépendantes des posologies 2 Pharmacologie Pharmacocinétique  Tutorat de PASS 2024-2025 Cinétique exponentielle - Concentration sanguine maximale en PA Cmax - Obtention Cmax à Tmax Tmax Temps nécessaire pour obtenir Cmax Temps de latence : temps nécessaire pour obtenir les premiers effets pharmacologiques d’un produit Tlag - Tlag court : antalgiques, hypnotiques Modification du Tlag par la galénique. ABSORPTION C’est le passage du principe actif sous forme inchangée, du site d’administration à la circulation générale. Généralités - Nécessite de franchir une barrière physiologique (ex : membranes lipidiques) - Selon la cible à atteindre o Effet local ou topique (ex: médicaments inhalés en cas de crise d’asthme) - Durée et rapidité de l’effet souhaité En cas d’urgence : voie IV, pulmonaire ou inhalée Choix de la voie Pour prolonger l’effet : voies sous-cutanée et intramusculaire d’administration - Propriétés physico-chimiques du PA o Stabilité, taille/poids moléculaire, lipophilie - Métabolisme hépatique : EPPH - Inconvénients spécifiques o Dysphagies, coma, vomissements… 3 Pharmacologie Pharmacocinétique  Tutorat de PASS 2024-2025 ABSORPTION : BARRIÈRES À FRANCHIR - Voie orale = muqueuse digestive - Sous-cutanée / IM : paroi vasculaire - Transdermique : barrière cutanée (peau = organe de protection) Selon la voie Exceptions : sans barrière à franchir d’administration - Intra-veineuse : pas d’absorption + biodisponibilité de 100% o Utilisée en cas d’urgence - Intra artérielle : situation d’urgence extrême Elle sert à la protection du système nerveux central mais certains médicaments passent (médicaments lipophiles) : - Délétère : non destinés et donc effets indésirables Barrière hémato - Bénéfique : encéphalique : BHE o Psychotropes, antidépresseurs, anxiolytiques, hypnotiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens On peut avoir une altération avec l’âge (devient plus fragile), on a alors des effets majorés. Chez l’enfant on a une BHE immature. La placenta est une véritable « passoire » : traversé par quasiment tous les médicaments. Barrière - Pas de protection contre les médicaments donc encadrement très stricte placentaire o Effets tératogènes ou foetotoxiques On a alors des contre-indications chez la femme enceinte : AINS, rétinoïdes, acide valproïque (dépakine). ABSORPTION : PASSAGE À TRAVERSER LES BARRIÈRES - Sens du gradient de concentration - Pas d’énergie nécessaire Diffusion simple = - Non saturable passive - Non compétitif (majoritaire) - Non spécifique - Dépendant des caractéristiques du PA - Indépendant du gradient de concentration - Besoin de transporteurs spécifiques Transport actif - Besoin énergie - Saturable - Sélectif : compétitif ABSORPTION : FACTEURS INFLUENÇANTS On estime la quantité de médicament arrivant réellement dans la circulation générale : permet de calculer la biodisponibilité Aire sous la courbe - Indice d’exposition de l’organisme à l’ensemble des effets du principe actif ASC est en mg.L.h 4 Pharmacologie Pharmacocinétique  Tutorat de PASS 2024-2025 Fraction de la dose administrée de médicament inchangé qui atteint la circulation générale ++ - Comprise entre 0 et 1 ou 0 et 100% Biodisponibilité Elle tient compte du Cmax et du Tmax - Influencée par la voie d’administration, la forme galénique, les facteurs modifiant l’absorption - Grande variabilité interindividuelle ABSORPTION : PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES - Sens du gradient de concentration - Pas d’énergie nécessaire Diffusion simple = - Non saturable passive - Non compétitif (majoritaire) - Non spécifique - Dépendant des caractéristiques du PA - Indépendant du gradient de concentration - Besoin de transporteurs spécifiques o protéines transmembranaires = pompes ▪ variabilité de la réponse et polymorphisme chez certains Transport actif patients non répondeurs - Besoin énergie - Saturable - Sélectif : compétitif ABSORPTION : EXEMPLE DE LA VOIE ORALE - Bouche : possible par la muqueuse buccale Absorption à tous - Œsophage : pas un réel site les étages du tube - Estomac : pour les acides faibles digestif - Intestin -> Duodénum : site majoritaire On va avoir une dégradation par le milieu gastro-intestinal : acidité, enzymes, microbiote, sels biliaires … Effet de premier Dans les entérocytes on a dégradation des passage Intestinal EPPI xénobiotiques par des enzymes ; monooxygénases à cytochrome P450 Processus C’est un système de défense transmembranaire d’élimination Glycoprotéine P fonctionnant comme pompe d’efflux (opposition à P-gp l’absorption) Effet de premier Il est obligatoire et cause la dégradation des passage hépatique médicaments par les CP450 EPPH 5 Pharmacologie Pharmacocinétique  Tutorat de PASS 2024-2025 DISTRIBUTION Distribution Répartition du PA dans le compartiment sanguin : sous forme libre ou liée plasmatique Répartition du PA dans les tissus, les cellules et les organes jusqu’aux cibles. Principaux facteurs influençant : Distribution - Fixation du PA aux protéines plasmatiques tissulaire - Caractéristiques physico-chimique du PA : poids moléculaire, pKa, lipophilie +++ - Vascularisation des tissus/organes DISTRIBUTION PLASMATIQUE Passage du PA dans la circulation générale et répartition dans le Définition plasma Fraction liée inactive : - Rôle dans le stockage temporaire, le transport et la protection. - Cette fraction reste dans le sang et ne va pas dans les tissus 2 formes en - Liaison avec des éléments figurés du sang, avec des protéines équilibre dans le plasma plasmatiques (acides faibles, bases) - La liaison est réversible est saturable. Fraction libre active : - Peut quitter le compartiment sanguin et diffuse dans les tissus et organes afin d’atteindre sa cible pharmacologique et exercer son activité Paramètre - Affinité du PA pour la protéine influençant la - Le nombre de sites de fixation fixation du PA o Moins albumine = moins formes liées = plus de aux protéines formes libres plasmatiques - Concentration en médicament Paramètres - f = % de fixation aux protéines plasmatiques pharmacocinétiques de la - Fu = fraction libre distribution Paramètres influençant la On cite l’état physiologique du patient notamment les facteurs qualité des pouvant entraîner une hypoalbuminémie (âge, grosses, dénutrition protéines ++, alcoolisme, grand brûlé…). plasmatiques - On a également les interactions médicamenteuses 6 Pharmacologie Pharmacocinétique  Tutorat de PASS 2024-2025 DISTRIBUTION TISSULAIRE Volume théorique dans lequel le PA doit se dissoudre = capacité du PA à diffuser dans l’organisme - Si Vd élevé = ↑ diffusion du PA dans les tissus, distribution rapide - Si Vd bas = ↓ diffusion du PA dans les tissus, distribution lente Volume de - Il n’y a pas de limite supérieure distribution Paramètre influençant le Vd : Vd - Volume de liquide de l’organisme : âge, hydratation - Rapport masse maigre/masse grasse : obésité - Hémodynamique instable : modifications de la vascularisation - Concentration en protéines plasmatiques : hypoalbuminémie MÉTABOLISME C’est l’ensemble des réactions de biotransformations enzymatiques qui concernent la plupart des médicaments afin de rendre le PA hydrosoluble pour permettre son élimination dans les urines ou la bile. Généralités - Un PA conduit à un ou plusieurs métabolites qui peuvent être inactifs (majorité), toxiques (surdosage) ou actifs (prodrogues). La localisation principale est le foie qui est l’organe épurateur principal grâce au métabolisme hépatique. Réactions de phase I - Modification de structure chimique par ajout = fonctionnalisation de groupements fonctionnels - Provoqués par des isoenzymes du CYP450 Réactions de phase II C’est la dernière étape avant l’élimination du PA, on Deux types de = conjugaison veut le rendre plus hydrosoluble pour une biotransformations élimination rapide. - Réactions catalysées par des transférases - Mécanisme de conjugaison : glucuronoconjugaison et glycoconjugaison - Terrain génétique : polymorphisme génétique (déficit enzymatique ou encore métaboliseurs rapides) - État physiologique : âge Facteurs influençant - État pathologique : insuffisance rénale, diabète, insuffisance hépatique - Association de médicaments : accélération/diminution du métabolisme - Alimentation : alcool (inducteurs), jus de pamplemousse (inhibiteurs des CYP450 3A4) 7 Pharmacologie Pharmacocinétique  Tutorat de PASS 2024-2025 ELIMINATION - EXCRETION Voie rénale - Voie principale d’élimination des PA = urinaire - Grâce aux reins avec néphrons - Sous forme inchangée et/ou métabolites hydrosolubles Voie Pour les molécules non éliminées par le rein. Elle possède un cycle 2 voies hépatique entéro-hépatique, on a alors réabsorption du PA qui va repasser dans le principales = biliaire sang. Cela provoque un retard d’élimination. Parfois, on a une élimination rénale ET hépatique. On a aussi des voies minoritaires : pulmonaire, sudorale, salivaire, cheveux, lait maternel… 3 MÉCANISMES D'ÉLIMINATION RÉNALE - Mécanisme principal - Passif Filtration - Dépendant du débit de filtration glomérulaire et du débit sanguin glomérulaire - Concerne les molécules de faible poids moléculaire et hydrosolubles - Concerne la fraction libre du PA - Mécanisme actif - Saturable Sécrétion tubulaire - Compétitif - Concerne les antibiotiques, la morphine et les médicaments diurétiques - Mécanisme passif et saturable Réabsorption - Il concerne surtout l’eau et les électrolytes tubulaire - Passage des urines primitives vers le sang ELIMINATION - Âge Facteurs - État pathologique : insuffisance rénale et hépatique influençant - Interactions médicamenteuses l’élimination - Déshydratation Clairance Débit : Capacité de notre organisme à éliminer le médicament ou plasmatique le métabolite en tenant compte de la rapidité et de l’intensité : (en mL/min → Plus le débit sanguin est élevé, plus le PA est éliminé ou L/h) rapidement et intensément En théorie, la Cl totale serait la somme des clairances de tous les Paramètres organes intervenant dans l’élimination. pharmacocinétiq En pratique : Clt = D x F / ASC ues de Temps de Temps nécessaire pour réduire de moitié la concentration l’élimination demi-vie plasmatique initiale en PA. d’élimination On considère qu’il faut 5T1/2 ++ pour que la quasi-totalité du T1/2 médicament (97%) soit éliminée de l’organisme. ⇒ renseigne sur le rythme d’administration et la toxicité du médicament 8 Pharmacologie Pharmacocinétique  Tutorat de PASS 2024-2025 9 Pharmacologie Pharmacocinétique