PDF Lez 21 TCV Aritmie 2 - Pharmacology Lecture Notes PDF

Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 21° Lez: Terapia delle aritmie 2°p Docente: prof. Ezio Carboni Terapia delle aritmie Terapia antiaritmica 2 1. Fattori come ipossia, alterazioni elettrochimiche (ipokale...

Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 21° Lez: Terapia delle aritmie 2°p Docente: prof. Ezio Carboni Terapia delle aritmie Terapia antiaritmica 2 1. Fattori come ipossia, alterazioni elettrochimiche (ipokalemia), ischemia miocardica e alcuni farmaci possono causare aritmie. 2. Un obiettivo della terapia è l’identificazione e la rimozione delle cause scatenanti. 3. La sola identificazione di una anomalia non sempre giustifica l’attuazione di una terapia 4. La presenza di battiti ectopici, in pazienti convalescenti dopo infarto del miocardio è un noto indicatore dell’aumento del rischio di morte improvvisa 5. Nello studio CAST la terapia con flecainide ha soppresso i battici ectopici ma la mortalità è aumentata di 2-3 volte rispetto a un gruppo trattato con placebo Valutazione dei sintomi e terapia 1. Oltre alla rilevazione delle aritimie è necessaria un’attenta valutazione dei sintomi 2. Bradiaritmie o tachiaritmie potrebbero essere associate a presincopi, sincopi o anche arresto cardiaco. 3. Le palpitazioni riferite dai pazienti potrebbero essere minimamente sintomatici in alcuni e invalidanti in altri. 4. Il sintomo più comune è l’affanno, sia a riposo sa durante esercizio fisico e potrebbe dovuto a ridotto flusso cardiaco attribuibile all’aritmia 5. La tachicardia potrebbe non essere percepita come palpitazione ma potrebbe deprimere la funzione contrattile fino a generare una insufficienza cardiaca da tachicardia, che può essere controllata trattando l’aritmia Tre principali indicazioni per il trattamento delle aritmie cardiache ü Non tutte le aritmie devono essere trattate vista la potenziale azione tossica dei farmaci antiaritmici. ü Le aritmie che richiedono il trattamento ricadono in 3 categorie. 1. Aritmie che riducono l’output cardiaco (es. bradicardia severa, tachicardia o fibrillazione ventricolare) 2. Aritmie che possono scatenare aritmie più gravi ( es. flutter atriale, che può causare una tachicardia ventricolare) 3. Aritmie che possono causare embolie a causa della produzione di una stasi vascolare (es. fibrillazione atriale cronica) Farmaci antiaritmici Figure 1. The effect of the subtypes of Class I drugs on the cardiac action potential & ECG intervals in the normal heart in sinus rhythm. Drug effects on the action potential upstroke and conduction parameters in ischemic tissue, and/or at high heart rates is typically more significant. Chinidina Procainamide Disopiramide Farmaci antiaritmici IA: CHINIDINA 1. La chinidina si ottiene dalla corteccia della china (Cinchona officinalis). 2. È correlata alla chinina, e la sua azione benefica sul cuore fu osservata nel trattamento di malati di malaria con gli estratti della corteccia di china. 3. Blocca le correnti al Na+ e molte correnti al K+. 4. Deprime la contrazione del miocardio, ha effetti anticolinergici e alfa-bloccanti che si manifestano come effetti avversi e tossici. 5. La chinidina è usata per mantenere il ritmo sinusale in pazienti con flutter o fibrillazione atriale e per prevenire le ricadute della tachicardia ventricolare. (CO = Cardiac Output) Fig 13: Effetto della chinidina sulla frequenza atriale e ventricolare nel flutter atriale A dog was placed under alpha-chloralose anesthesia and atrial flutter was induced by programmed electrical stimulation of the atrium at a frequency of 20 Hz after first crushing the atrial muscle between the superior and inferior vena cavae. The atrial flutter was stable with an atrial rate of 400 beats/min. The ventricular rate was stable at 200 beats/min due to a 2:1 AV block. An i.v. infusion of 3 mg/kg quinidine was administered whereupon the atrial rate began to diminish. However, at the same time the ventricular rate also rose dangerously high to near 300 beats/min as the degree of AV block diminished to near 1:1. Shortly afterwards there was an arrest of the atrial flutter, and both atrial and ventricular rates fell to a stable level of 120-150 beats/min. Repeated attempts to re-initiate flutter (S) were unsuccessful. The experimental preparation closely duplicates clinical response. (Reproduced from Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th edition, 1975.) CHINIDINA meccanismo d’azione 1 1. Blocca i canali al Na+ in stato aperto con un tempo di recupero intermedio (3 sec) 2. Prolunga l’intervallo QT del 25 % a concentrazioni terapeutiche con un effetto dose dipendente 3. Concentrazioni basse 1µM: blocca la componente rapida di canali delayed rectifier IKr 4. Concentrazioni intermedie: blocca gli inward rectifier e le correnti transient outward e i canali al calcio di tipo L. Chinidina >> 1 µM 1 µM CHINIDINA meccanismo d’azione 2 1. Il blocco dei canali al Na+ permette alla chinidina di aumentare la soglia dell’eccitabilità e diminuire l’automatismo. 2. Il blocco dei canali al K+ prolunga il potenziale d’azione 3. La chinidina stimola le EAD quando il ritmo è lento e quando il [K+] è basso. 4. Nell’uomo produce anche il blocco dei recettori alfa e inibizione vagale. 5. L’uso endovena si associa a marcata ipotensione e tachicardia. CHINIDINA: effetti avversi cardiaci q A concentrazioni terapeutiche o inferiori: 1. un marcato aumento del QT con comparsa di torsioni di punta nel nel 2-8 % dei pazienti (suscettibilità individuale) q A concentrazioni plasmatiche elevate: 1. Blocco dei canali al Na+ e conseguente tachicardia ventricolare in quanto il rapporto 4:1 o 2:1 (300:150/75) con la riduzione del frequenza atriale può portare a 1:1 con frequenza ventricolare che sale fino a 220 e causare decessi q Uso di dosi crescenti per controllare il flutter atriale è stato abbandonato q La chinidina può aggravare la IC, ma in pazienti con ICC è tollerata, forse per il suo effetto vasodilatatore. Differenti tracciati dell’ECG Le torsioni di punta sono una forma di tachicardia ventricolare con 140-180 bpm e QT lungo. Tra le cause: diarrea, bassi ivelli plasmatici di Mg++ e di K+, malnutrizione, alcolismo, interazione tra farmaci (aloperidolo o claritromicina e fluoxetina (inibisce P450) CHINIDINA: effetti avversi 1. Il sovradosaggio produce cinconismo caratterizzato da ronzio nelle orecchie (tinnito), capogiri, ipersalivazione, cefalea e allucinazioni, 2. La chinidina causa diarrea (mecc. non noto), ipotensione (muscolatura liscia arteriolare) e affaticamento (muscolatura scheletrica): 3. Con minore frequenza causa, ipersensibilità, epatite, trombocitopenia. 4. Nei pazienti con insufficienza renale la clearance della chinidina è ridotta solo in maniera modesta. CHINIDINA: interazioni 1. La chinidina è un potente inibitore del CYP2D6 e rallenta la conversione della codeina in morfina 2. Inibisce la clearance della digossina e della digitossina in quanto inibisce il trasporto mediata dalla glicoproteina P 3. Il metabolismo della chinidina è indotto dal fenobarbital e dalla fenitoina e sono necessarie dosi alte per avere l’effetto terapeutico. 4. L’interruzione dell’assunzione di questi due farmaci determina effetti tossici della chinidina Disfunzioni generate da modificazioni post trasduzionali nel canale al Na+ sono responsabili delle aritmie acquisite Post-translational modifications of the cardiac Na channel: contribution of CaMKII-dependent phosphorylation to acquired arrhythmias Anthony W. Herren, Donald M. Bers, Eleonora Grandi American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology Published 15 August 2013 Vol. 305 no. 4, H431-H445 Ø The voltage-gated Na channel isoform 1.5 (NaV1.5) is the pore forming α-subunit of the voltage-gated cardiac Na channel, which is responsible for the initiation and propagation of cardiac action potentials. Herren et al., 2013 ü Mutations in the SCN5A gene encoding NaV1.5 have been linked to changes in the Na current leading to a variety of arrhythmogenic phenotypes, and alterations in the NaV1.5 expression level, Na current density, and/or gating have been observed in acquired cardiac disorders, including heart failure. ü The precise mechanisms underlying these abnormalities have not been fully elucidated ü While we describe the molecular and functional aspects of posttranslational regulation by PKA, PKC, oxidative stress, Ca, and CaM, we focus on Na channel phosphorylation by Ca/CaMdependent protein kinase II (CaMKII). ü We further use CaMKII modulation as a model to understand how Na channel dysfunction may be implicated in acquired arrhythmias. Anthony W. Herren et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013;305:H431-H445 ©2013 by American Physiological Society Arrhythmogenic mechanisms of CaMKIIδC-mediated INa regulation. Anthony W. Herren et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013;305:H431-H445 ©2013 by American Physiological Society Farmaci antiaritmici IA: Procainamide 1 q La procainamide, ha gli stessi effetti della chinidina, senza avere effetti alfa-bloccanti e anticolinergici q È il farmaco della classe IA più utilizzato q Può essere somministrato per via orale o parenterale. Viene somministrato in compresse a rilascio prolungato in quanto ha breve emivita. q È efficace nelle aritmie sopra-ventricolari e ventricolari ma è principalmente indicato nel trattamento ambulatoriale delle aritmie ventricolari. q ECG: Prolunga gli intervalli PR, QRS e QT. Procainamide: effetti farmacologici 1. La procainamide blocca, i canali al Na+ aperti e prolunga il potenziale d’azione (probabilmente blocca le correnti K+ outward. 2. La procainamide è metabolizzato a N-acetil procainamide 3. La N-acetil procainamide non blocca i canali al Na+ ma prolunga il potenziale d’azione. 4. La N-acetil procainamide si trova a concentrazioni più alte e nella terapia cronica determinando l’aumento della refrattarietà e il prolungamento QT 5. Quando le concentrazioni di N-acetil procainamide superano i 30 mg/ml si possono verificare torsioni di punta Procainamide: effetti avversi 1. La procainamide può causare nausea, diarrea, anoressia e eruzioni cutanee. 2. Può causare lo sviluppo di un “anticorpo antinucleo” con comparsa di sintomi simili al “lupus eritematoso” 3. La comparsa di questi sintomi impone la sospensione immediata del trattamento. 4. Disopiramide: Proprietà simili a quelle della chinidina e procainamide. Farmaco di seconda scelta con marcata attività anticolinergica. A dosi elevate causa insufficienza cardiaca. Lidocaina Mexiletina Tocainide Farmaci antiaritmici IB: Lidocaina 1. La lidocaina è principalmente utilizzato come anestetico locale 2. È utilizzato ampiamente come antiaritmico per le aritmie ventricolari specie quando queste conseguono a un infarto o si manifestano durante un intervento chirurgico. 3. La lidocaina era somministrata in tutti i pazienti con sospetto di infarto del miocardio 4. A causa della ridotta sopravvivenza dei pazienti dimessi, la lidocaina non è più somministrata di routine. 5. Questo effetto negativo è forse dovuto al fatto che la lidocaina aggravava lo scompenso) Lidocaina: meccanismo d’azione 1. La sua azione principale è l’inibizione dell’automatismo (riducendo la pendenza della fase 4) 2. La lidocaina blocca, i canali al Na+ aperti e quelli inattiviati. 3. Il recupero dell’inattivazione è molto rapido ed è più importante nei tessuti depolarizzati (ovvero ischemici) e in tessuti a rapida conduzione. 4. La lidocaina non è efficace per le aritmie atriali, e non deprime la normale conduzione dell’impulso del miocardio. 5. Forse perché i potenziali sono così brevi e i canali Na+ sono disponibili per il legame quasi solo nella diastole. Figure 4. Ipotesi sul meccanismo d’azione della Lidocaina ERP – Effective Refractory Period Figure 4. Ipotesi sul meccanismo d’azione della Lidocaina italiano La Lidocaina si lega ai canali al Na aperti (O) e attivati (I) ma ha un’affinità molto bassa per quelli nello stato di riposo (R) . In basso si può osservare che tutti i canali in stato di riposo non sono legati dalla lidocaina che però si lega in modo cumulativo durante il potenziale d’azione. In assenza di farmaco i canali al Na rapidamente ritornano nello stato di riposo (eccitabile) alla fine della fase 3 con il risultato che il periodo refrattario effettivo e molto vicino al termine del potenziale d’azione. Dal momento che il farmaco si dissocia lentamente (150 msec) e il periodo effettivo refrattario (ERP) si estende oltre la normale durata del potenziale d’azionie (APD), e in tal modo sopprime la formazione delle extrasistoli. La dissociazione tempo dipendente favorisce il cumularsi di canali bloccati dal farmaco quando questi sono depolarizzati con elevata frequenza. Nonostante questo la lidocaina a concentrazioni terapeutiche riesce a dissociarsi in tempo e non causa effetti rilevanti sul QRS Recupero del blocco dei canali al Na+ durante la diastole Farmaci antiaritmici IB: Lidocaina q Va somministrata per via parenterale i.m. o e.v. in infusione lenta. q La sua azione per singola somministrazione ha una breve durata a causa di un rapido metabolismo epatico. q La lidocaina a concentrazioni elevate causa stimolazione (tremori, irrequietezza e convulsioni) ma anche depressione del SNC, con confusione mentale e verbale, parestesia q Aggrava il blocco cardiaco o lo scompenso; a livello tossico, causa effetto anestetico e possibile arresto cardiaco e respiratorio. Flecainide Propafenone Farmaci antiaritmici IC: 1. Flecainide La flecainide (Almarytm) e propafenone sono farmaci riservati al trattamento di aritmie che non rispondono ad altri antiaritmici. In particolare aritmie sopraventricolari 2. Questi farmaci deprimono in modo molto marcato la conduzione cardiaca (fase 0). 3. La flecainide ha aumentato la mortalità in pazienti reduci da infarto (Studio CAST 1989), 4. Viene prescritta per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con aritmie sopraventricolari compresa la fibrillazione atriale in pazienti che non hanno patologie strutturali cardiache. Flecainide: meccanismo d’azione 1 1. La flecainide blocca le correnti al Na+ e le correnti delayed- rectifier del K +. 2. Blocca, “in vitro” anche le correnti al Ca++ . 3. La durata del potenziale d’azione è diminuita nelle cellule di Purkinje (per il blocco dei canali al Na+?) 4. La durata del potenziale d’azione è aumentata nelle cellule del ventricolo a causa del blocco dei canali delayed-rectifier del K+. 5. Non causa EAD in vitro o torsioni di punta Flecainide Flecainide: meccanismo d’azione 2 1. La flecainide prolunga il potenziale d’azione nel tessuto atriale in presenza di ritmi rapidi (effetto desiderabile). 2. Prolunga la durata del PR, del QRS e del QT. 3. Blocca i canali al Ca++ del reticolo sarcoplasmatico nei miociti isolati 4. Essa sembra agire direttamente sul difetto molecolare del canale RyR2 nei pazienti con mutazioni del recettore alla ryanodina e alla calsequestrina. 5. Sopprime le aritmie ventricolari nei pazienti con tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminergica refrattari alla terapia antiaritmica standard con beta bloccanti. Flecainide: effetti avversi 1. La flecainide produce pochi disturbi soggettivi nella maggioranza dei pazienti. 2. Gli effetti avversi includono disturbi GI, bradicardia, blocco cardiaco, e potenzialmente ICC perché deprimono la contrattilità cardiaca 3. Può causare induzione o aggravamento di aritmie potenzialmente letali: accelerazione del ritmo ventricolare in pazienti con flutter atriale. 4. Può causare tachicardia ventricolare da rientro in pazienti reduci da infarto del miocardio. 5. Determinano offuscamento della vista dose-dipendente. Propafenone: meccanismo d’azione 1. Il propafenone blocca le correnti al Na+ e le correnti del K+ (delayed-rectifier). 2. Rallenta la conduzione in tessuti a risposta rapida 3. Prolunga la durata del PR e del QRS 4. È prescritto come racemo, e l’enantiomero S (+) blocca i recettori beta-adrenergici 5. Viene prescritta per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con aritmie sopraventricolari compresa la fibrillazione atriale 6. L’efficacia nelle aritmie ventricolari è modesta. Farmaci antiaritmici classe II: 1. Beta bloccanti La loro azione come antiaritmici deriva dalla capacità di ridurre l’attivazione simpatica associata a patologie cardiache. In vitro bloccano i canali al Na+. 2. La loro azione riduce la frequenza, l’eccitabilità, la conduzione, e l’automatismo specialmente nel muscolo ventricolare, e aumenta il periodo refrattario. 3. Essi riducono anche l’automatismo dei nodi SA e AV. 4. Indicati per le aritmie sopraventricolari e ventricolari e la prevenzione di episodi ricorrenti di infarto del miocardio. 5. I farmaci più utilizzati sono Propranololo, Esmololo e Sotalolo (L’acebutolo è efficace quanto la chinidina, il nadololo è preferito per alcune aritmie congenite.) Antiaritmici classe II: Propranololo 1. Il propranololo, (Inderal) è ampiamente utilizzato come antiaritimico per prevenire le aritmie ventricolari dopo infarto. 2. Può essere somministrato per via orale o per via e.v. in situazione di emergenza 3. Esso rallenta la conduzione e prolunga l’iperpolarizzazione 4. Può causare ipotensione, e bradicardia 5. Il sovradosaggio può causare scompenso cardiaco e potenzialmente arresto cardiaco 6. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, confusione mentale e disturbi della vista. Farmaci b-bloccanti: selettività Sotalolo Antiaritmici classe II: Esmololo 1. L’esmololo (Brevibloc) agisce selettivamente sul b1 cardiaco. 2. Somministrato per via e.v. nelle emergenze acute in chirurgia per ridurre rapidamente la frequenza. 3. La durata d’azione è molto breve (pochi minuti) in quanto metabolizzato rapidamente dalle esterasi plasmatiche e epatiche. 4. Il sovradosaggio può causare eccessiva bradicardia, ritardata conduzione AV e ipotensione. Farmaci antiaritmici classe II: Sotalolo 1 q Il sotalolo agisce oltre a essere un b-bloccante prolunga i potenziali d’azione inibendo i canali ”inward rectifier” e altre correnti del K+. q È prescritto come racemo (L: b più potente) entrambi gli enantiomeri bloccano le correnti al K+. q È approvato per le tachicardie ventricolari, per quelle atriali o flutter. La sua efficacia è pari ai bloccanti del canale al Na+. Farmaci antiaritmici classe II: Sotalolo 2 1. Il sotalolo allunga la durata del potenziale d’azione in tutto il cuore e l’intervallo QT sull’ECG 2. Diminuisce l’automatismo, rallenta la conduzione, attraverso il nodo AV, e allunga la refrattarietà, del nodo AV (azioni beta-bloccanti e sui canali al K+) 3. Può causare EAD e torsioni di punta (1.5-2 %) specie quando il K+ plasmatico è basso. 4. Effetto dose dipendente (a differenza della chinidina) 5. È escreto immodificato e aumenti della concentrazione plasmatica si possono avere in pazienti con disfunzioni renali. Antiaritmici di classe III Amiodarone Sotalolo (II, III classe) Dofetilide Farmaci antiaritmici III classe: Bloccanti dei canali del potassio 1. Gli antiaritmici di questa classe bloccano i canali al K+ durante la fase di ripolarizzazione ( fase 3). 2. Questa azione prolunga il periodo refrattario e riduce la frequenza dell’aritmia 3. L’Amiodarone è il farmaco più importante di questa classe e anche uno degli antiarimici più prescritti. 4. Oltre a bloccare i canali al K+, blocca anche i canali al Na+ (classe IA ), del calcio (classe IV) e i recettori alfa Struttura di un canale al potassio q I canali al potassio dl tipo T e 1 P contribuiscono alla ripolarizzazione e limitano la frequenza dei potenziali d’azione. I loro blocco determina aritmie. q l tetraetilammonio, (TEA) altera la conduzione al K+ e altera il potenziale d'azione, Farm.antiaritmici III classe: Amiodarone 1. L’Amiodarone (Cordarone), è un antiaritmico molto potente con molteplici e differenti attività. 2. Oltre a bloccare i canali al K+ (blocca anche i canali al Na+ (classe IA ), del calcio (classe IV) e i recettori alfa 3. Il farmaco può essere utilizzato per quasi tutte le aritmie sopraventricolari e ventricolari. 4. L’Amiodarone è strutturalmente simile alla tiroxina, e molte delle sue azioni potrebbero essere dovute all’interazione con il recettore nucleare per la tiroxina T4. ADP – Action Potential Duration ERP – Effective Refractory Period Fig 9. Effetto dei farmaci antiaritmici di III classe sul rientro Left: Reentrant excitation is present at the Purkinje fiber Ventricular myocardial border. This can produce a sustained ventricular arrhythmia such as ventricular tachycardia (VTach). Right: Class III agents block IKr and prolong the APD (action potential duration) in the normal region of the heart, resulting in an increased ERP (effective refracotory period). This effect can prevent or abolish reentry by making ERP greater than the conduction time (CT) around a reentrant circuit. Amiodarone: struttura Amiodarone: indicazioni terapeutiche 1. L’Amiodarone è efficace nel mantenere il ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale. 2. È il farmaco indicato per terapia orale in pazienti con tachicardia ventricolare ricorrente o con fibrillazione resistente ad altri farmaci. 3. Per il controllo acuto della tachicardia ventricolare è indicata la somm. e.v. che ha sostituito il trattamento con lidocaina per prevenire l’arresto cardiaco in pazienti non ospedalizzati. Amiodarone: effetti farmacologici 1. L’Amiodarone ha effetti inibitori sulle correnti al K+ “outward e inward”, blocca i canali al Na+ inattivati (si dissocia rapidamente), riduce le correnti al Ca++, e inibisce in modo non competitivo i recettori beta 2. Il principale effetto antiaritmico è il prolungamento del periodo refrattario, visibile all’ECG come un prolungamento dell’intervallo QT. 3. L’amiodarone, riduce la frequenza, e la conduzione AV con il prolungamento degli intervalli PR e QRS. 4. Il prolungamento degli intervalli PR, QRS e QT e la bradicardia sinusale sono frequenti nella terapia cronica. Amiodarone Vari trasportatori Amiodarone: caratteristiche 1. Può essere somministrato per via orale che per e.v. 2. L’Amiodarone e.v. causa ipotensione e ridotta performance cardiaca. 3. È altamente lipofilo, si concentra nei tessuti ed è eliminato molto lentamente. 4. Il suo metabolismo è complesso e può generare un matabolita attivo (desmetilamiodarone), 5. ha un’emivita lunga da 1 a 3 mesi, per cui è consigliabile effettuare un dosaggio plasmatico per controllare il dosaggio. Amiodarone: effetti avversi 1. Visto il suo metabolismo particolare gli effetti avversi potrebbero essere dovuti ad accumulo di sostanza nei tessuti. 2. L’effetto più grave è la fibrosi polmonare che può essere rapida, progressiva e fatale. 3. Con dosi di 200 mg/giorno (fibrillazione atriale) le patologie polmonari non sono comuni 4. Con dosi > di 400 mg/giorno: 1) monitorare la funzionalità polmonare; 2) indagini radiografiche; 3) valutare fattori di rischio come patologie polmonari preesistenti 5. Interazioni con la funzione tiroidea. Dronedarone 1. È un derivato benzofuranico non iodato dell’amiodarone che ha lo stesso meccanismo d’azione. 2. È approvato per trattamento della fibrillazione atriale d del flutter atriale. 3. Mantiene il ritmo sinusale e riduce la velocità di risposta ventricolare durante gli episodi di fibrillazione atriale. Dronedarone: terapia 1. La terapia con dronedarone è associata a un numero di effetti collaterali inferiore all’amiodarone. 2. E’ anche molto meno efficace nel mantenere il ritmo sinusale 3. Ha ridotto i ricoveri ospedalieri rispetto al placebo in pazienti con fibrillazione atriale. 4. In uno studio ha aumentato la mortalità in pazienti con fibrillazione atriale permanente. Confronto tra Amiodarone, sotalolo e propafenone nella prevenzione della fibrillazione atriale Confronto tra Amiodarone, sotalolo e propafenone nella prevenzione della fibrillazione atriale Figure 15. Panel A: Kaplan-Meier Estimates of Death from Cardiovascular Causes (Primary Outcome). Among 1376 patients with atrial fibrillation and congestive heart failure who were followed for a mean of 37 months, 182 patients (27%) in the rhythm-control group died from cardiovascular causes, as compared with 175 patients (25%) in the rate-control group (hazard ratio, 1.06; 95% confidence interval, 0.86 to 1.30). (From Roy et al, 2008). Panel B: Kaplan-Meier Estimates of the Percentage of Patients Remaining Free of Recurrence of Atrial Fibrillation in the two treatment groups (hazard ratio for recurrence among patients in the amiodarone group, 0.43 [95 percent confidence interval, 0.32 to 0.57]). Follow-up began 21 days after randomization (designated day 0). (From: Roy et al, 2000). Antiaritmici di classe IV Verapamil Diltiazem Farmaci antiaritmici IV classe: Calcio Antagonisti 1. Questi farmaci riducono l’ingresso di calcio attraverso i canali al calcio voltaggio dipendenti di tipo L. 2. Nel cuore riducono la frequenza di depolarizzazione delle cellule del nodo SA e la e rallentano la velocità di conduzione del nodo AV. 3. I bloccanti dei canali al calcio riducono anche la forza di contrazione delle cellule cardiache e quindi possono precipitare lo scompenso in pazienti con ICC. 4. L’azione vasodilatatrice è utile nei pazienti con angina e con ipertensione q Tutti i bloccanti dei canali VSCC sono vasodilatatori ma solo il Diltiazem e il Verapamil sono antiaritmici Farmaci antiaritmici IV classe Farmaci antiaritmici IV classe Verapamil 1. Il verapamil (Isoptin) riduce l’attività del nodo SA determinando una lieve riduzione della frequenza ma la sua azione principale è la riduzione della conduzione nel nodo AV. 2. È molto utile nel trattamento delle aritmie rapide del nodo AV e di altre tachicardie sopraventricolari. 3. Il verapamil viene somministrato 3 volte al giorno per via orale o per via endovenosa in situazioni di emergenza. 4. Gli effetti avversi includono cefalea, capogiri, disturbi GI e stipsi e ipotensione posturale. 5. Le complicanze riguardano depressione cardiaca e scompenso specie se somministrati assieme ai beta-bloccanti Farmaci antiaritmici IV classe Diltiazem q Il diltiazem (Diladel) ha effetti sovrapponibili a quelli del verapamil. q La depressione cardiaca è leggermente inferiore, q L’azione vasodilatatrice è maggiore di quella del verapamil. Altri Farmaci antiaritmici: Adenosina 1 1. Adenosina (Adenoscan) è un farmaco antiaritmico ad azione mista da utilizzare in situazioni di emergenza 2. La sua azione è mediata da recettori accoppiati alle prot. G 3. Attiva le correnti al K+, sensibili all’Ach dei nodi SA e AV con iperpolarizzazione e riduzione della durata del pot. d’azione. 4. Riduce l’attività del nodo SA e AV, determinando la riduzione della frequenza e la riduzione della conduzione nel nodo AV che interrompe la tachicardia Altri Farmaci Antiaritmici: Adenosina 2 1. L’Adenosina riduce anche le correnti al Ca++ quindi può avere un’azione antiaritmica aumentando la refrattarietà del nodo AV inibendo le DAD indotte dalla stimolazione del simpatico. 2. Ha brevissima durata d’azione (15 -30 sec), va somministrata in bolo in una vena centrale, 3. ha una emivita di pochi secondi, viene captata da carriers, e deaminata dall’adenosina deaminasi (Il dipiramidolo ne inibisce l’uptake) 4. Aanche gli effetti avversi (asistolia, difficoltà respiratoria, broncospasmo e ipotensione sono altrettanto brevi. Azioni e meccanismo dell’Adenosina Altri Farmaci Antiaritmici: Ivabradina 1. La Ivabradina è un bloccante selettivo delle If (correnti funny) in grado di rallentare l’attività pacemaker riducendo la depolarizzazione diastolica delle cellule del nodo SA. 2. Blocca il canale HCN4 in stato aperto con un blocco uso-dipendente ma non in modo completo, conservando il ruolo di pace-maker. 3. A differenza dei beta-bloccanti, riduce la frequenza senza influenzare la contrattilità miocardica, la ripolarizzazione ventricolare o la conduzione intracardiaca. 4. È indicata per la tachicardia sinusale inappropriata caratterizzata da palpitazioni, vertigini, elevata frequenza e intolleranza ortostatica. Altri Farmaci Antiaritmici: Ranolazina 1. La Ranolazina è stata sviluppata come farmaco antianginoso, ma successivamente è stata osservata l’azione antiaritmica per la sua capacità di bloccare diversi canali ionici 2. Il farmaco blocca la corrente nascente INA e la corrente tardiva INAL . Quest’ultima con una sensibilità 10 volte maggiore. 3. Blocca anche la corrente rettificatrice ritardata del K+. 4. Il blocco è dipendente alla frequenza e dal voltaggio 5. Essa ha proprietà antiaritmiche nei confronti di aritmie sia atriali che ventricolari e previene l’induzione della fibrillazione atriale. Terapia delle Aritmie Considerazioni particolari 1. Il controllo delle aritmie è particolarmente difficile in quanto variazioni improvvise dell’ECG come la fibrillazione ventricolare, che si possono manifestare in qualsiasi momento mettono in pericolo la vita del paziente. 2. In ospedale il monitoraggio delle ECG deve essere fatto con attenzione e il personale medico deve essere pronto a intervenire 3. I farmaci antiaritmici sono somministrati spesso per via e.v. a un dosaggio scelto con attenzione e gli effetti avversi che vanno riconosciuti non appena compaiono per prevenire proaritmie, depressione cardiaca e insufficienza cardiaca. Aritmie causate da farmaci 2 Scelta della terapia: Bradicardia sinusale 1. La bradicardia sinusale è definita quando la frequenza scende al di sotto di 60 bpm. 2. Viene trattata con atropina che aumenta la frequenza cardiaca, la conduzione AV, e la pressione arteriosa. 3. L’alternativa è l’impianto di un pace-maker Terapia del flutter atriale e della fibrillazione atriale 1. Flutter atriale: frequenza 250 - 350 bpm 2. Fibrillazione atriale : frequenza > 350 bpm e ritmo ventricolare irregolare 3. Obiettivo: prevenire la sovra-stimolazione ventricolare e la formazione di coaguli negli atri (trombo-embolia) 4. Farmaci: beta-bloccanti, calcio-antagonisti, e la digossina in quanto rallentano la conduzione AV e stabilizzano e proteggono i ventricoli. 5. Il trattamento cronico: beta bloccanti in quanto controllano la frequenza ventricolare, da preferire ai calcio antagonisti e alla digossina. Tachicardia sopraventricolare parossistica 1. Improvvisa insorgenza con rapida risoluzione di una tachicardia sopraventricolare. 2. Area coinvolta: Nodo AV 3. Trattamento acuto: Adenosina 4. Terapia cronica: Beta-bloccanti, Calcio-antagonisti, digossina 5. Tachicardia sopraventricolare: frequenza > 100 bpm 6. In presenza di stimolazione simpatica: beta bloccanti (propranololo, metoprololo), 7. Calcio Antagonisti (verapamil e diltiazem) sulla base delle condizioni del paziente. Terapia delle aritmie ventricolari 1. Tachicardia ventricolare: La più comune causa sono le contrazioni ventricolari premature (PVC) 2. Tachicardia ventricolare: tre o più PVC consecutive 3. Richiede trattamento immediato per prevenire la fibrillazione ventricolare 4. Farmaco di scelta: Amiodarone (Cordarone) in vena in vena Lidocaina 5. Trattamento cronico 1°: Amiodarone (Cordarone) 6. Trattamento cronico 2°: Sotalolo (Rytmobeta) e Betabloccanti(PVC) Controindicazioni dei farmaci antiaritmici relative al paziente Inizio della terapia a lungo termina per migliorare i sintomi della fibrillazione atriale. Figure 11. Antiarrhythmic drug therapy to maintain sinus rhythm in patients with recurrent paroxysmal or persistent atrial fibrillation. Committee Members et al. Circulation. 2001;104:2118-2150 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved. Risoluzione della fibrillazione atriale mediante cardioversione Fine lezione Terapia delle aritmie 2p Figure 4. Ipotesi sul meccanismo d’azione della Lidocaina ERP – Effective Refractory Period Figure 4. Modulated Receptor Hypothesis based computer-simulation of timedependent changes in Na channel states and lidocaine block of Na channels associated with the cardiac action potential. Lidocaine binds to Na channels in open (O) and inactivated (I) states but has very low affinity for channels in the rested (R) state. As indicated (middle), channels are in a rested state during diastole, open transiently during the upstroke, and are in an inactivated state during the plateau. As shown at the bottom, all channels are in a drug-free state after a long rest, but lidocaine binding to open and inactivated channels develops rapidly during the action potential. The extent of rapid open channel block is “clipped” due to the open state being relatively short lived (~1 msec). Drug-channel interaction continues to progress during the plateau as lidocaine binds to inactivated channels. In the absence of drug, Na channels normally rapidly return to the rested (excitable) state at the end of phase 3 (with a time constant of ~20 msec), resulting in the end of the ERP very near the end of the normal APD. However, the process by which excitability recovers is different in the presence of drug, because a large fraction of Na channels become drug-associated during a single beat, and drug dissociation during diastole is “relatively slow” compared to the recovery from inactivation of drug-free channels (e.g. lidocaine dissociates with a time constant of ~150 msec). Figure 4. continua This relatively slow process of unblocking extends the ERP to well beyond the duration of the action potential duration (APD), and suppresses the formation of early extrasystoles. The time-dependent dissociation of drug from channels also results in an accumulation of drug-associated (blocked) channels at high heart rates where the unblocking process becomes incomplete in-between beats (the steady-state effect on the upstroke velocity or conduction is hence rate-dependent). However, for lidocaine the process of drug dissociation is mostly complete by the end of a normal diastolic interval, resulting in little cumulative block at the time of each action potential upstroke at normal resting heart rates. Hence normal therapeutic concentrations of lidocaine have little effect on the QRS, despite the fact that ~80% of Na channels become blocked by the end of a typical ventricular action potential. Three main indications for the therapy of arrhythmias (Ing.) ü Cardiac arrhythmias are a frequent problem in clinical practice. ü Not all arrhythmias require treatment with potentially toxic antiarrhythmic drugs. Arrhythmias that typically require treatment fall into 3 basic categories: ü arrhythmias that decrease cardiac output (e.g. severe bradycardia, ventricular tachycardia or fibrillation) ü arrhythmias that are likely to precipitate more serious arrhythmias (e.g. atrial flutter may lead to sustained ventricular tachycardia) ü arrhythmias that are likely to precipitate an embolism due to creation of vascular stasis (e.g. chronic atrial fibrillation) Figure 5. Effect of diastolic membrane potential on lidocaine dissociation from Na channels (channel unblocking). Normal ventricular tissue has a diastolic resting potential near -85 mV, whereas chronically ischemic tissue is more depolarized (e.g. -60 mV). Upper right: the time constant for lidocaine dissociation from Na channels is highly voltage dependent, with the time constant becoming progressively larger at more depolarized potentials. This is also illustrated at the bottom which shows a pair of ventricular action potentials recorded from normal & ischemic tissue, and the percent of Na channels blocked by lidocaine as a function of time. There is a more marked drug effect in ischemic tissue due to both an increased percentage of inactivated & blocked channels at depolarized potentials, and slower unbinding kinetics following a previous action potential. Conduction it the sick (depolarized) tissue is selectively depressed. (Figure is adapted from Sampson & Kass, 2011 and Hume & Grant, 2012). Membrane proteins interact with their host cell membrane, which contributes to their preference for different functional states. This happens because membrane proteins, purple, change shape as they visit different functional states, top vs. bottom panels. When a molecule, such as an antiarrhythmic, the pink ovals with black tails, changes the properties of the cell membrane, represented by the blue circles with two tails, it also changes the membrane's interactions with the embedded proteins and thereby protein function, as indicated by the black arrows vs. red arrows. Therefore, antiarrhythmics that change the properties of bilayer will change function of diverse membrane proteins through this general, membrane-mediated mechanism. Image credit: Dr. Radda Rusinova The multidimensional role of calcium in atrial fibrillation pathophysiology: mechanistic insights and therapeutic opportunities 1 Stanley Nattel, Dobromir Dobrev European hearth journal vol 33 pp 1870 Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia, and its prevalence is increasing with the ageing of the population. Presently available treatment options are far from optimal and new insights into underlying mechanisms are needed to improve therapy. A variety of recent lines of research are converging to reveal important and relatively underappreciated multidimensional roles of cellular Ca2+ content, distribution, and handling in AF pathophysiology. The objective of the present paper is to review the participation of changes in cell Ca2+ and related processes in the mechanisms that lead to AF initiation and maintenance, and to consider the relevance of new knowledge in this area to therapeutic innovation. The role of Ca2+ in physiology of focal ectopic and re-entrant activity is discussed together with changes and related Ca2+-handling and Ca2+sensitive signalling systems.. Finally, we consider the implications for development of new arrhythmia management approaches and future research and development. • Figure 1 Basic mechanisms underlying atrial fibrillation. (A) Atrial fibrillation can be maintained by rapid focal ectopic activity or reentry. Re-entry requires a vulnerable substrate and initiating trigger. (B) Cellular mechanisms of focal activity. Ca2+-related functions are in red. (C) Determinants of atrial fibrillation maintaining re-entrant activity. Left: wavelength = refractory period × conduction velocity, determines size of functional re-entry circuits. Right: reduced wavelength allows more simultaneous circuits, making atrial fibrillation termination less likely. Wavelength can be reduced by decreased action potential duration. Ca2+-related functions that reduce wavelength include decreased ICaL and increased Ca2+dependent K+ current (IKCa). • Figure 2 Cellular mechanisms underlying focal ectopic activity. • (A) Delayed afterdepolarizations result from abnormal diastolic Ca2+ release from the sarcoplasmic reticulum via RyR2 Ca2+ release channels. • (B) Early afterdepolarizations result from excessive APD prolongation that allows ICaL to depolarize the cell from the AP plateau. Figure 3 Molecular mechanisms leading to delayed afterdepolarizations/ectopic activity in atrial fibrillation and novel Ca2+related targets and therapeutic opportunities (blue boxes). Delayed afterdepolarizations result from diastolic sarcoplasmic reticulum Ca2+ releases via RyR2 channels. The excess Ca2+ is removed by NCX, creating a depolarizing transient inward current (Iti). RyR2 dysfunction may result from hyperphosphorylation or sarcoplasmic reticulum Ca2+ overload. Altered RyR2 modulation by accessory proteins like calsequestrin, triadin, junctin, and junctophilin may also cause sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak. Phospholamban hyperphosphorylation and reduced sarcolipin expression disinhibit SERCA and increase sarcoplasmic reticulum Ca2+ uptake. Figure 3 bis: Protein phosphatase type I inhibition by enhanced sarcoplasmic reticulum compartment inhibitor 1 (I-1) activity contributes to RyR2 and phospholamban hyperphosphorylation. Increased Ca2+ influx enhances Ca2+/calmodulin binding to the regulatory domain (red) of Ca2+/calmodulin (CaM)-dependent protein kinase II (CaMKII), disinhibiting the catalytic subunit (grey). After CaMKII activation by Ca2+/CaM, Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase type II autophosphorylation at Thr287 and oxidation at Met281/282 prevent catalytic domain reassociation/inhibition. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase type II phosphorylates multiple sarcoplasmic reticulum located proteins and type 4 histone deacetylase (HDAC), increasing HDAC4/14-3-3 binding and type 4 histone deacetylase nuclear export, derepressing hypertrophic, ion channel, and transporter genes. Ang-II, angiotensin-II; NADPHox, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase. • Figure 4 Tachycardia-induced electrical remodelling that promotes re-entry. Atrial fibrillation promotes its own maintenance via action potential duration abbreviation and cell membrane hyperpolarization. Ca2+ loading is a key cellular signal. Direct Ca2+-related processes are shown in red, downstream changes in green, and atrial fibrillation promoting electrophysiological alterations in blue. Figure 5 Structural remodelling at cellular (A) and tissue (B) levels. (A) Rapidly firing atrial cardiomyocytes show dedifferentiation, glycogen accumulation, myofibrillar degeneration, chromatin changes, and mitochondrial changes. Calpain activation by Ca2+ loading causes myofibril protein breakdown. Angiotensin II acts on nuclear angiotensin type 1 receptors to induce nuclear Ca2+ mobilization via inositol trisphosphate receptor channels (IP3Rs), altering gene expression. Atrial fibrillation and atrial fibrillation-inducing pathology cause fibroblast proliferation and differentiation into myofibroblasts, in part due to diffusible products from rapidly firing cardiomyocytes. Signalling molecules such as angiotensin II contribute to fibroblast proliferation via Ca2+ entry through transient receptor potential channels. (B) Schematic cardiac muscle bundle, with cardiomyocytes in pink, collagen in yellow and myofibroblasts in orange. Direction of longitudinal conduction is shown by black vertical arrows. At the tissue level, myofibroblasts secrete collagen, causing fibrosis that interferes with atrial tissue conduction. Myofibroblast–cardiomyocyte interaction can directly slow conduction and elicit focal activity. Figure 3. The Modulated Receptor Hypothesis. Drugs (D) can bind to Na channels in their three primary states (R:Rested; O:Open; and I:Inactivated). Clinically useful drugs have a low affinity for rested channels (as indicated by the arrows), and a high affinity for Na channels when they are in either the open and/or inactivated state. As a result, drug binding occurs during an action potential when high affinity states are occupied, and drug dissociation occurs at diastolic potentials when the low affinity rested state is occupied. The rate at which drug dissociation occurs is voltage-dependent because the kinetics of channel gating for drug-associated channels is voltage dependent, similar to drug-free channels, although the gating kinetics are much slower for drug-associated channels (Hondeghem & Katzung, 1977; Hume & Grant, 2012). Figure 8. One possible mechanism for proarrhythmic side effects of Class I drugs. Left Panel: In the absence of drug, the presence of mild subendocardial ischemia is sufficient to slow conduction by partially inactivating Na channels, but is not enough to produce conduction block. This is a region that has the potential to produce reentry in the presence of Na channel blockers, or worsening of ischemia. Right Panel: In the presence of a Class I drug, Na current amplitude is reduced in the ischemic zone, resulting in conduction block for the wavefront coming from small Purkinje fibers endings. Conduction succeeds from the opposite direction because of the much larger electrical stimulus produced by depolarization of a large ventricular mass. Figure 12. Treatment of Paroxysmal SupraVentricular Tachycardia (PSVT) caused by AV node reentry. Left Panel: Reentry can occur in the AV node when a dispersion of refractory periods develops in different pathways due to acquired or congenital pathology (see arrhythmias). Events that increase vagal tone will transiently increase the AV node ERP and can break a reentrant circuit. These include carotid artery massage or performing a Valsalva maneuver. Adenosine i.v. is the recommended treatment for acute conversion of AV nodal reentry back to sinus rhythm. Non-dihydropyridine calcium channel blockers and beta blockers are used prophylactically to prevent the recurrence of PSVT. Right Panel: Reestablishment of normal sinus rhythm in response to an increase in AV node ERP, and breaking the reentrant loop. ECG recording obtained from