Farmacos antiarrítmicos PDF

Fármacos antiarrítmicos E. Delpón Mosquera, F. García-Cosío Mir y R. Caballero Collado 1 , Introducción Efect...

Fármacos antiarrítmicos E. Delpón Mosquera, F. García-Cosío Mir y R. Caballero Collado 1 , Introducción Efectos proarrítn1icos de los fármacos antiarrítmicos Concepto y clasificación Fármacos antiarrítmicos del grupo 1 Activación eléctrica cardíaca - Mecanismo de acción Canales iónicos cardíacos - Antiarrítmicos del grupo la Potenciales de acción cardíacos - Antiarrílmicos del grupo lb Génesis de las arritn1ias cardíacas - Antiarrítn1icos del grupo le - Alteraciones en la inicración del impulso: arritmias Fármacos antiarrftmicos del grupo 11 focales Fármacos antiarrítmicos del grupo 111 - Alteraciones en la conducción: arritmias por Fármacos antiarrítmicos de l grupo IV reentrada Otros fármacos antiarrítmicos Factores que n1odulan los erectos de los fárn1acos. _,,. ,. anliarntn11cos: sustrato anatomrco , t INTRODUCCIÓN t CONCEPTOY CLASIFICACION Las arritmias cardíacas se definen con10 trastornos del rit1no Los fárn1acos antiarrítmicos forman un grupo heterogéneo cardíaco y pueden ser debidas a un aumento (taquiarritmia) de sustancias, tanto en su estructura química con10 en su o una disminución (bradiarritmia) anormal de la frecuencia mecanismo de acción, que se utilizan para el tratamiento y la cardíaca, acompañados o 110de irregularidad del ritmo. En prevención de las arrit1nias cardíacas. La clasificación de fár-. ,. ausencia de una cardiopatía estructural, las arritmias pue- macos annarr1tm1cos en cuatro grupos propuesta por den producir graves alteraciones funcionales, como taqui- Vaughan Williams es la más útil a pesar de sus limitaciones cardias paroxísticas, síncope e, incluso, muerte súbita, pero, (tabla 22-1 y fig. 22-1 ): en presencia de cardiopatía, su potencia] patogénico es aun mayor. Grupo/: bloqueantes de los canales de Na dependientes El envejecilniento de la población y la alta prevalencia de del voltaje. cardiopatía isquémica y de insuficiencia cardíaca (ICC) au- Grupo11·antagonistas de receptores ~-adrenérgicos. menta el riesgo de muerte súbita por arritmias ventriculares Grupo 111·fármacos que prolo11gan la duración del po- y la prevalencia de la fibrilación auricular. tencial de acción y el período refractario cardíaco. El tratamiento de las arritmias ha cambiado de forma ra- GrupoIV: verapamilo y diltiazem, fármacos antagonistas dical en los últimos años con el desarrollo de: a) la ablación de los canales de Ca 2 depe11dientes del voltaje tipo L. con catéter, capaz de eli1ninar el sustrato de taquicardias no- dales, vías accesorias, arritmias auriculares focales y n1acro- En esta clasificació11 no están incluidos cuatro fármacos, rreentrantes y algunas taquicardias ventriculares y b) la im- la adenosina, el sulfato de magnesio, la digoxina y la atropi- plantación de desfibriladores que reducen el riesgo de muerte na, que también presentan propiedades antiarrítmicas. arrítmica en pacientes con cardiopatía estructtual grave. Sin g embargo, el uso de fármacos antiarrítmicos sigue aumentai1- t ACTIVACIÓNELÉCTRICACARDÍACA do, fundamentalmente , por el incre1nento en la prevalencia de la fibrilación auricular, la arritmia más frecuente y la que ►► La activación eléctrica, de la que depende la sístole mecánica, se... mayores costes san1tar1os ocasiona. inicia en el nódulo sinoauricular [SAiy se transm ite a través del mio- 359 booksmedicos.org 360 SECCIÓN IV Aparato card iovascular Grupo IA Grupo 1B OH o N # Disopiramida Vernakalant Grupo IC CH2 -CH 2-C= O ~ 0.::::,..-,NH- CH2 N o-CH 2-cH-CH 2- NH-CH 2 -CH 3 e H 1 O CH2CF3 ,:?"'...,,...,.. OH Propafenona Flecainida Grupo 111 Otros co-f ·CIH Amiodarona o O~ N ~ CH3 OH OH Adenosina O Dronedarona Figura 22-1. Estructura química de algunos fármacos antiarrí tmicos. Tabla 22-1. Clasificación de los fármacos antiarrítmicos cardio aur icular hasta el nódulo aur iculoventricular !AV).Desde el nódulo AV el impulso progresa a través del sistema especial izado de Grupo 1 conducción, formado por el haz de His, las ramas del haz de His y las la lb le fibras de Purkinje (fig. 22-2 ). Desde las fibras de Purkinje la activa- Quinidina/hid roquinidina Lidocaína Propafenona ción llega al músculo ventricular empezando por el tabique medio Procainamida Mexiletina Fleca inida izquierdo y la base de los múscu los papilares, y desde ahí al resto de Disopiramida Vernakalant los ventrículos. Grupo 11 El nódulo SA está formado por células automáticas, capaces de Antagonistas de receptores j3-adrenérgicos: atenolol, bisoprolol, generar, sin estímulo externo y de forma rítmica (- 60 lat./minl, po- carteolol, esrno lol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol, tenciales de acción. Las células del nódulo AV y del tejido espec iali- propranolol zado de conducción son también automáti cas 1-40 lat./m inl. Grupolll Normalmente, el nódulo AV es la única conexión eléctrica de las Amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida aurículas y los ventrículos: la existenc ia de otras conexiones entre Grupo.IV dichas cavidades (vías accesorias/es causa de arritmias (síndromes Verapamilo, diltiazem de preexcitación/. Concluida la excitación eléctrica de los ventr ículos, el frente de Otros activación se extingue, permanec iendo el miocardio en reposo hasta Adenosina, digoxina, atropina , ranolazina que se produce una nueva descarga del nódulo SA. booksmedicos.org  CAPÍTULO 22 Fármacos antia rrítmicos 361 Nódulo SA t POTENCIALESDE ACCIÓN CARDÍACOS El potencial de membrana en reposo de las células ventr iculares y \ '---- Músculo auricular del sistema de conducción His-Pur kinje es de - -90 mV y el de las ~-- Nódulo AV células auricu lares.. - 80 mV. En reposo, la membrana es muy per - meab le al K·, que puede entra r o salir de la célula a través de los His-Purkinje canales que gene ran la IK,.encargada de mantener el potencial de...._.,,. membrana estable y próximo al potencial de equilibrio elect roquími- Músculo co del K· (.. -90 mV). Cuando la célula es excitada, la membrana se '-- - R ventricular despo lariza y, s i el potenc ial supe ra el umbral (- - 65 mVI.se genera Ir-✓ 1 '--- ECG un potenc ial de acción lfig. 22-4 Al. La fase O o fase de rápida despo- QS larización es debida a la entr ada de Na· que gene ra la corriente rápi- da de entrada de Na· (IN,]. En 1-2 ms el potencial de memb rana al- o 300 60 0 ms canza su valor más positivo (+30/+40 mVI y la mayor parte de los Figura 22-2. Potenciales de acción registrados en diversos tejidos cana les de Na· se inactivan. Sólo una pequeña parte de cana les de cardíacos según la secuencia de activación y su correlación con el Na se inactivará más lentamente permitiendo la ent rada de Na du- electrocard iograma de supe rficie. AV: nódulo aur iculoventricular: rante la fase 2 [INaLI. A medida que se completa la repolar ización, los SA: nódulo sinoauricu lar. cana les de Na se react ivan, y el tiempo que tarden en react ivarse determinará la durac ión del período refractario. , , En la repola rización de los potenciales de acción humanos se distin- t CANALESIONICOS CARDIACOS guen tres fases. En la fase 1, la membrana se repolariza ráp idamen- Las células cardíacas mant ienen un potenc ial de reposo electrone - te como consecuencia de la inact ivación de la 11'1, y la activación de los gativo y deben su actividad eléctr ica al aumento trans itorio y secuen - cana les de salida de K que generan la corriente trans itoria llrol pre- cial de la permeab ilidad de la membrana al Na♦ Ca2', K y, en menor sente en los miocitos aur iculares y ventriculares y la de act ivación medida, al CL-. La entrada y la salida de estos iones se producen a ultrarrápida (IKu,I presente sólo en los auriculares. En la fase 2 o de través de estruc turas proteicas espec ializadas denom inadas canales meseta se produce la entrada de Ca2 a través de cana les de Ca2 tipo iónicos. La apertura de dichos cana les en función del potencial de L llc.d- El aumento de la concentra ción intrace lular de Ca2 ([Ca2·};l. membrana [cana les dependientes del voltaje] y/o de la presenc ia de dispara la liberac ión del Ca2 almacenado en el retículo sarcop lásm i- ligandos (canales operados por ligando] genera corrientes iónicas [ I] co, provocando la contracción del miocito (acoplam iento excitación- que, a su vez, modifican el potencial de membrana y la composición contracc ión}. Durante la fase 2 también se inicia la salida de K a tra - del medio intrace lular. Al camb io reversible del potencial de mem - vés de diversos cana les que se act ivan más lentamen te, por ello a brana de las células cardíacas producido como consecue ncia del flu- pesa r de que está ent rando Ca2' , y en menor medida Na , el potencial jo de iones se lo denom ina potencial de acción. de membrana permanece estab le (meseta ]. Paulat inamente , los ca- Los cana les iónicos están compuestos por subun idades a, que nales de Ca2 se inactivan mientras sigue aumentando la sa lida de K , forman el poro hidrófilo y que atraviesan todo el grosor de la mem- lo que acele ra de nuevo la repolarización {fase 3}. Los canales de K brana , y subun idades asoc iadas , denom inadas~. que modulan las de activación rápida y lenta que generan la IKr(«r» de rapid) e IKs («s» funciones de las subunidades a. Los cam bios en el potencia l de de slow], junto con la IK,determ inarán la repola rización completa. memb rana son detec tados por el senso r de voltaje, presen te en las La morfología y la duración de los potenc iales de acción difieren subun idades a de los canales dependientes de voltaje, y se tradu - en las aurículas y los ventrículos, as í como en distintas regiones de cen en un cam bio de la conformación del canal que perm ite el paso cada cáma ra (fig. 22-2) debido a variaciones en la expresión de las de iones a su través (fig. 22-31. Tras su apertura, la mayor parte de subun idades a y/o f1 que forman los dist intos canales. La exagera - los cana les pasan a un es tado no conduc tor, distinto del cerrado , ción de la heterogeneidad por variaciones bruscas en la frecuencia , denom inado inact ivo (fig. 22-31. Los canales en es tado inactivo no mutaciones en los genes que codifican los canales o la presenc ia de pueden abrirse sin pasar antes al estado cerrado o de reposo. La fármacos que los bloquean puede provocar la apar ición de arritmias célula tendrá que repolar izarse de nuevo para que es ta transición, por reen trada (v. más ade lante]. denom inada react ivación, se produzca. La reactivación se lleva a Completada la repolarización, en las células muscu lares aur icu- cabo, depend iendo del tipo de cana l, de forma rápida (canales de lares y ventriculares el potenc ial de memb rana permanece estab le Na· y algunos de K I o lenta (canales de Ca2 y algunos de K ]. com- has ta que la célula es despo la rizada de nuevo, y a esta fase entre dos pletándose hacia el final de la fase 3 o al principio de la fase 4 del potenc iales de acción se la denom ina fase 4 y se corresponde con la potenc ial de acción. diástole. Durante la fase 4 se activarán diversos intercamb iadores , Los cana les de K· encargados de mantener el potenc ial de reposo como el Na /K , enca rgados de reponer la homeos tas is iónica intra - (IK,] y los que participan en las respues tas a agon istas como la acetil - celular. En las células automáticas de los nódulos SAy AVy del sis- colina/adenos ina (IKAc hl y mediado res , como el ATP (IKA JPI. es tán for- tema His -Pur kinje la fase 4 no es isoeléct rica, sino que, tras alcanza r mados por subunidades a que carecen de sensor de voltaje. el potencial de membrana más nega tivo (potenc ial diastólico máxi- mol, se inicia una despolarización paulatina que llevará a alcanzar el React ivación potencia l umbral (fig. 22-4 B). La velocidad con la que se produce la despo larización [pendiente de la fase 4] determina la frecuenc ia de disparo. La IK,no existe en el nódulo SA,pero sus células, al igual que Cerrado Abierto 1nactivo las del nódulo AV,tienen canales que generan una corriente similar, activada por acet ilcolina o adenos ina lllE Pospotenciales ! i i i tardíos 1 11 1 I I ~ 1 /.!l! i 1.. - u e: o l' ! i 1 ! 1 : 1 1 o.. -100 r--, 1 seg l e 11 111 V V Figura 22-6. Taquiarritmias focales. Al Ejemplo de potenciales de acción registrados en una célula del nódulo sinoauricular ISA) y en una cé- lula de Purkinje en ausencia y en presencia de adrena lina. Puede observarse cómo la adrena lina aumenta la inclinación de la fase 4 aumentan- do la frecuencia de disparo. Bl Arriba se muestran pospotenciales precoces !flechas ). registrados en una célula ventricular, y abajo, pospoten- ciales tardíos !flechas) registrados en una fibra de Purkinje. C) ECGregistrado durante una torsades de pointes. tenciales precoces) o inmediatamente después de que la célula se anorma lmen te alta , por lo que los pospotencia les tardíos aparecen haya repola rizado por completo [pospotenciales tardíos}. Si estas des - más frecuentemente cuando aume nta la frecuenc ia o en situaciones polarizaciones alcanzan el potencial umbra l, podrán generar uno o como la hipercalcemia, la isquemia, la intoxicación digitálica o la hi- más potencia les de acción !actividad desencadenada) muy prematu - peractividad simpát ica. Los pospotenc iales tardíos parecen ser los ros, que pueden iniciar frentes de act ivación. Si el frente de activa- desencadenantes de las arritmias en un síndrome hereditario de ta- ción es organizado se producirá una taquicardia uniforme Imono- quicardias ventriculares polimórficas catecolam inérg icas ITVPC). morfal. y si es desorgan izado se producirá una taquicard ia ventricular Dicho síndrome se produce como consecuenc ia de anoma lías en el de aspecto camb iante lpolimórfica, torsades de pointes , fig_ 22-6 C) o cana l de rianodina y la calsecues trina, dos prote ínas , localizadas en una activación totalmente caótica !fibrilación!. el retículo sa rcoplásm ico, que participan en la regu lación del Ca2 in- Los pospotenciales precoces se deben a la ent rada de Ca2 y apa - tracelular. En este tipo de arritmias el abordaje te rapéutico más ra- recen en cua lquier situación en la que se retrase excesivamente la zonable se rá reducir la [Ca2·] 1 utilizando fármacos ant iarrítm icos de r1repolarización. Todos los factores que prolongan la duración del po- los grupos II y IV. ~ tencial de acción, como la bradicard ia, la hipopotasemia, mutac iones de proteínas que forman los canales iónicos o que interaccionan con ellos {síndromes de QT largo congénito) , la adminis tración de fárma- Alteraciones en la conducción: arritmias cos que bloquean los canales de K· cardíacos [síndromes de QT largo por reentrada adquirido] o la ICCfavorecen la aparic ión de pospotenc iales precoces y, con ello, de torsades de pointes. Por el contrar io, el acortam iento de ~ La reent rada es responsa ble de la mayoría de las taquiarr itmias y la durac ión del potencial de acc ión por aumento de la frecuencia, la cons iste en la perpetuación de un impulso en forma de frente de hiperpotasem ia o la inhibición de la entrada de Ca2+ con sulfato de act ivación que reexcita el miocardio reiteradamente. Para que se magnes io o fármacos ant iarrítmicos de los grupos I y IVlos supr i- mantenga la recirculación es necesario que el impulso recorra una men. trayector ia !circuito) en un único sen tido, bloqueándose cua ndo in- Los pospotenciales tardíos son consecuencia de la entrada de Na tenta circular en sentido contra rio [bloqueo unidireccional]. El blo- a través de un mecan ismo que podría implicar el intercambio elec - queo se puede produc ir por el desacoplam iento celular !isquem ia) o trogénico Na / Ca2\ o cana les inespecí ficos de la membrana. Este por diferenc ias muy acusadas [dispersión) de la duración del perío- tipo de entrada de Na+se produce en células en las que la [Ca2 ) ; es do refracta rio de células adyacentes (fjg_ 22- 7). Existen distintos ti- booksmedicos.org 364 SECCIÓN IV Aparato ca rd iovascular pos de circuitos de reentrada y, en teoría, la estrateg ia ant iarrítmica 0 ARRITMIASCARDÍACAS (depr imir todavía más la excitabilidad con fármacos ant iarrítm icos del grupo I o prolongar la refractariedad con antiarrítm icos del gru- Las arritm ias son trasto rnos del ritmo cardíaco. po 1111debería seleccionarse en función del tipo de circuito respon- sab le de la arr itmia. El mecan ismo por el que se genera la mayoría de las arr itm ias es la reentrada: recirculación del impulso en un circuito en tor- Existen circuitos en los que el frente recorre una trayectoria fija (circuitos anatómicamente determinados) y rec ircula en torno a un no a un obstácu lo [anatóm ico o funcional) o desplazamiento de un frente espiral por el miocardio lrotorl. obstáculo cen tral inexcitable que ha encontrado en su avance lp. ej., escara de un infarto). Si la velocidad de conducción es rápida, el ta- La reent rada se genera principalmente por la est imulac ión maño del circuito puede se r grande. El mejor ejemplo es el flúter prematura de un miocardio con heterogene idades en la repo la- auricular. Por el contrar io, s i la velocidad de conducción es más len- rización, isquem ia o desacoplam iento celular. ta , permitirá la reentrada en circuitos pequeños (taquicardia nodall. La hipopotasemia, la acidosis, la distensión de la pared y la es - La presencia de vías accesor ias, como ocurre en el síndrome de timulación adrenérgica aumentan la frecuencia de los marca - Wolf-Park inson -White (WPW),también permite al frente circular por pasos ectópicos y del nódulo SA. una trayectoria fija en la que participan el miocardio auricular y ven- Los tejidos no automát icos despolarizados pueden generar , en tr icular, la vía accesoria y el nódulo AV,todos ellos con propiedades presenc ia de catecolam inas, potenc iales de acción (au- electrofis iológicas peculiares (flg. 22-71. tomat ismo anormal}. En otro tipo de circuitos de reentrada el impulso gira en torno a La prolongación excesiva de la durac ión del potencial de acción un área muy pequeña(< 1 cm) del miocardio que en ese momento no producida por bradicardia, hipopotasemia, mutac iones en los es excitable. Las células parcialmente despolarizadas (p. ej., por la canales iónicos y/o fármacos bloqueantes de cana les de K· car- isquem ia o la fibrosisl o estimu ladas prematuramente antes de que díacos favorece la aparición de pospoten ciales precoces que completen la repola rización, en particular cuando hay diferencias en pueden desencadenar torsades de pointes. la duración del potenc ial de acción entre áreas adyacentes, pueden El aumento de la concentración intrace lular de Ca2 (taquicar - crear áreas inexcitables. Estos circuitos están funcionalmente deter- dia, catecolam inas, digitálicosl favorece la apa rición de pospo- minados, no sólo por su obstáculo funcional central , sino porque no tenciales tardíos que pueden desencadenar una arritmia. hay apenas intervalo ent re el frente de activación y la este la de perío- do refrac ta rio del giro anter ior !circuitos sin hiato excitable). de modo que se excita tejido sólo parcialmente repolar izado, por lo que la ve- en presencia de un fármaco antiarr ítmico del grupo I como propafe- locidad de conducción es muy lenta. nona o flecainida) la curvatura del frente disminuye, siendo este Se ha identificado un te rcer modelo de circuito de reent rada {ro- efecto más pronunciado en la porción del frente con una menor velo- tor) y que es responsab le de la génesis de las arr itmias fibrilatorias cidad de conducción (la de mayor curvatura!. Además, la dism inución (fibrilación auricula r y ventricular ). En los rotores, el frente de act iva- de la excitabilidad amplía la trayector ia recorrida por el rotor en su ción reentrante es esp iral, es decir, es un frente curvo que gira sobre desp lazamien to, lo que facilita que el rotor choque con otro frente sí mismo a gran velocidad, generando actividad a frecuenc ias muy que estuviera act ivando el miocardio o con un obstáculo no excitable , altas (> 1O Hz). El punto en torno al cual gira el frente puede despla- anulando su act ividad. « zarse por el miocardio de forma similar a como se desp laza un tor- nado. En estas condiciones, la curvatura del frente es proporcional a la excitabilidad, de manera que cuando ésta disminuye mucho lp. ej., FACTORES, QUE MODULAN LOS , EFECTOS DE LOS FARMACOS, ANTIARRITMICOS: A SUSTRATOANATOMICO Dive rsos factores modu lan la interacción de los fármacos an- tiarrítmicos con el n1iocardio, modificando los efectos espe- rados tras su administración: Trastornos electrolíticos. La hipopotasemia disminuye la IK,y prolonga la duración del potencial de acción, aumentando así la prolongación de la duración del potencial de acción causada por los fármacos antiarrítmicos que bloqu ean esta corr iente, lo qu e favorece la apar ición de torsadesde pointes. B Por el contrario, la hiperpocasemia revierte parcialmente el Recorrido del impulso bloqueo de la IKrproducido por algunos fármacos anciarrít-............... : Vía ¿""'. : accesoria Aurícula........ ·-- Nódulo AV micos y, aden1ás, despolariza el potencial de membrana , au- mentando con ello la proporción de cana les de Na + en esta- do inactivo. Esto aume nt a la potencia de bloqueo de los : fártnacos antiarrítmicos del grupo I que bloquean los cana les Ventrícu lo : de Na prefer ei1te1nente en estado inact ivo, favoreciendo la.......___......... - , aparición de bloqueos de la conducción. Figura 22-7. Al Ejemp lo de circuito de reentrada en el ventrículo iz- Isquem ia, hipoxia y aumento de la presió n y del volumen auricu- quierdo abierto en visión latera l izquierda y la raíz aórt ica. La zona lar y ventricular. Todos ellos modifican las propiedades eléc- endocárdica clara representa una cicatriz postinfarto de miocardio. tricas del miocardio y favorecen la aparición de arritmias. La conducción es rápida en la zona sana y lenta en el miocardio cica- Esto exphca que las arritmias sean más frecuentes en presen- tr icial [flecha ondulada). Bl Reentrada de un impulso desde las aurí- culas hacia los ventrículos cuando, además del nódulo auriculoven- cia de hip ertens ión, prolapso mitral, hipertrofia ventr icu lar, tr icular (AV),existe una vía acceso ria que los conecta eléctricamente. valvulopatías e ICC. A la vez, el miocardio de estos pacientes booksmedicos.org  CAPÍTULO 22 Fárn1acos antiarrítmicos 365 , , representa un sustrato complejo con disparidades en la repo- t EFECTOSPROARRITMICOSDE LOS FARMACOS larización, fibrosis o infiltración intersticial que dificultan el ANTIARRÍTMICOS acoplamiento eléctrico intercelular, regiones parcial1nente despolarizadas, zonas inexcitables cicatriciales, etc. Este sus- QUna de las reacciones adversas más peligrosas de los fárma- trato modula los efectos de los fármacos antiarrítmicos, pu- cos antiarrftmicos es el agravamiento de la arritrnia original diendo tanto disrn.inuir los efectos terapéuticos como poten- o la inducción de nuevas arritmias que pueden ser incluso ciar los proarrítmicos. 1norcales (efectosproarrítmicosde losfárrnacosantiarrítmicos). Se han descrito dos tipos de efectos proarrícmicos relaciona- Alteraciones adquiridas de los canales iónicos que son la diana dos con el bloqueo de los canales de Na o con la prolonga- de los fármacos antiarrítmicos. En la ICC disminuye la den- ción excesiva de la duración del potencial de acción, respec- sidad de canales que generan la ITo y la IK1, lo que prolonga tivan1ente. Algunos fármacos antiarrítmicos, co1no los del la duración del potencial de acción y representa una forma grupo Ia, que bloquean tanto canales de Na como de K de síndrome de QT largo «adquirido>>que predispone a es- cardíacos, pueden producir los dos efectos proarrícmicos, lo tos pacientes a sufrir arritmias y aumenta su sensibilidad a que ha limitado considerablemente su uso. los efectos proarritmogénicos de los fárrr1acos antiarrítmicos La depresiónde la excitabilidad constituye la base tanto de del grupo III. La fibrilación aur icular crónica disminuye la los efectos antiarrítmícos co1no proarrínnicos de los antia- densidad de los canales que generan la le., ITo, IKu,e IN., y rrítmicos que bloquean los canales de Na y, cuanto más de- aun1enta la densidad de los que generan la IK1 y la lK., con lo prin1en la excitabilidad y más potentes efectos antiarrítmicos que tiende a autoperpetuarse (remodeladoeléctrico). producen, más riesgo conllevan. Las acciones proarrír1nicas de estos fármacos antiarrínnicos son más acentuadas en los Variaciones idiosincrásicas genéticamente determinadas. Los individuos que tienen cardiopatía isqué1nica o ICC o que polimorfismos genéticos de las enzimas encargadas de la bio- han sufrido previamente un infarto. Por todo ello, los fárma- transforn1ación de fárn1acos antiarrítmicos son responsables cos antiarrítmicos n1ás potentes del grupo I, propafenona y de variaciones interindividuales en los niveles plasn1áticos de flecainida, sólo se utilizan en pacientes sin cardiopatía aso- los fármacos antiarrítmicos y de sus metabolitos. Ello obliga ciada. a ajustes individuales de las dosis y pautas terapéuticas. Asi- La prolongaciónexcesivade la duración del potencial de mis1no, determinantes genéticos y hormonales predisponen acción y del intervalo QT (síndromede QT Largoadquirido) al sexo femenino a sufrir arritmias relacionadas con la pro- es un efecto característico de los fármacos antiarrítmicos de longación excesiva de la duración del potencial de acción. los grupos la y III, pero también de otros fármacos utilizados Cada día es mayor la relevancia que se le está otorgando en terapéutica que bloquean los canales de K+cardíacos. Los al papel que desempeñan todas las alteraciones tisulares, efectos son n1ás acusados en 1nujeres, cardiópatas y en pre- anatómicas y eléctricas del miocardio que favorecen la apa- sencia de hipopotasemia o bradicardia. La prolongación ex- rición y la perpetuación de las arritmias cardíacas y que son cesiva de la repolarización conduce, por el mecanismo antes a la vez causa y efecto de ellas. De hecho, son muy numero- explicado, a la aparición de pospotenciales precoces y torsa- sos los estudios clínicos que demuestran la eficacia en el des de pointes. tratamiento de las arritmias de fármacos que ejercen efectos Casi todos los fármacos antiarrítmicos deprimen el auto- antioxidantes, antiisquérnicos, antiinflamatorios, antiapop- 111atis1nonormal y causan, en individuos predispuestos, bra- tóticos, cardíoprotectores o que previenen el remodelado dicardia sinusal y bloqueo sinoauricular que pueden ser sin- cardiovascular. En este contexto destacan dos grupos de fár- tomáticos per se y aume11tar la incidencia de la arritmia que macos: los inhibidores del sistema reni11a-angiotensina-al- se buscaba tratar (es el caso de la fibrilación o el flúter auri- dosterona y las escacinas. Tanto los inhibidores de la enzima culares en el síndro1ne de bradicardia-taquicardia). En pa- convertidora de la angiotensina (IECA) como los antagonis- cientes con bloqueos de ramas del haz de His, los fármacos tas de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (ARA-II) bloqueantes de los canales de Na+, incluida la amiodarona, disminuyen la incidencia de arritmias auriculares y ventricu- pueden provocar bloqueo AV completo y deben utilizarse lares que aparecen en pacientes con cardiopatía isquémica, con precaución o no utilizarse en absoluto. hipertensión o insuficiencia cardíaca. La espironolactona y Debe extre1narse la vigilancia cuando se ad1ninistran dos la eplerenona disminuyen la i11cidencia de 1nuerte súbita o más fárrnacos antiarrínnicos silnultáneamente puesto que arrítmica en pacientes con i11suficiencia cardíaca. Las estati- se pueden producir efectos proarrítmicos canco por interac- nas, por su parte, ejercen efectos antiarrítmicos en arritmias ciones farmacodinámicas como farmacocinéticas. tanto supraventriculares como ventriculares , en buena medi- da relacionados con sus efectos anciisqué1nicos, pero 110 li- t FÁRMACOSANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO 1 rnitados a ellos. Hoy se presta gran atención al potencial te- rapéutico de intervenciones dirigidas, no directamente a los QEstos fármacos bloquean los canales de Na \ lo que dismmu- aspectos electrofisiológicos de las arritn1ias, sino a los facto- ye la entrada de Na+ durarite la fase O y, con ello, la amplitud res causantes de éstas. Esta preocupación es particularmente de los potenciales de acción generados. Con10 consecuencia , evidente con respecto a la fibrilació11 auricular, en la que las la diferencia de potencial entre la célula excitada y las adya- intervenciones sobre la hipertensión, la diabetes, la obesidad centes es menor, y el circuito local de corriente que permite y la apnea de sueño se han propuesto como una posible for- la excitación de las células contiguas puede no ser suficiente 1na de detener o revertir el remodelado estructural de las Qpara conseguir la progresión del frente de activación. Los aurículas que subyace a la arrinnia. fármacos anciarrícmicos del grupo I deprirnen la excicabili- booksmedicos.org  366 SECCIÓN IV Aparato cardiovascular dad y la velocidad de conducción del impulso en el circuito cuando éste se encuentra en estado abierto; otros con10 la de reentrada , siendo este efecto más acusado en las áreas lido caín a se unen con mayor afinidad al canal en estado donde la conducción estaba más deprimida. Como se ha inactivo. Estos últimos, además de producir un bloqueo de - mencionado antes , la depresión de la excitabilidad disminu - pendiente de la frecuencia, bloquean la conducción prefe- ye la frecuencia de rotación de los rotores porque amplía su rent emente en e.ejidos isquémicos parcialrnent e despolariza- radjo de giro, obligándolos a invadir un área miocárdica ma- dos (potencial de membrana,., - 60 mV), puesto que con la yor y disnlinuyendo la probabilidad de su 1nar1te11imienco. despolarización una itnportance proporción de canales de Los antiarrícmicos del grupo I son útiles can1bién para el Na+ pasa al estado inactivo. tratan1iento de las arritmia s producidas por un aumento del Se ha demostrado que algunos antiarrítmicos bloquean auton1atisn10 normal en las células del tejido de conducción preferentemente los canales de Na + auriculares frente a los His-Purkinje (actividad automática dependiente de Na+). ventriculares , lo que los hace especialmente útiles para el tra- tamiento de las arritmias reentrantes auriculares , en particu- Mecanismo de acción lar la fibrilación auricular. La selectividad auricular se atribu- ye, en parce, a una alca afinidad por el estado inactivo del ~ Los antiarrítmicos del grupo I se unen en un sitio receptor canal de Na+, en el cual se encuentra un mayor número de localizado en la región del poro de la subw1idad a del canal canales auriculares que ventriculares como consecuencia de de Na + cardíaco. Para acceder a esre receptor, atraviesan por que el potencial de reposo auricular es unos 1O m V n1ás po- difusión pasiva la membrana celular y penetran en el poro sitivo que el ventricular. A este grupo de fármacos «selectivos desde la cara citoplasmática. Todos los antiarrítmicos del gru- para la aurícula» pertenecen fármacos a11tiarrítmicos recien- po I son bases débiles que a pH fisiológico coexisten en forma temente comercializados, con10 el vernakalant y la dron eda- catiónica y neutra, predominando la caciónica. Es la fortna rona, y fármacos antiguos como la amio darona. También neutra (F) la que puede atravesar la n1embrana, pero es la pertenece al grupo de fármacos selectivos para la aurícula un catiónica (FH +) la que se une al receptor (fig. 22-8). La con- antianginoso, la ranolazin a (v. más adelante), cuyas intere- formación del receptor y la disponibilidad para acceder a él santes propiedades antiarrítmicas están pendientes de confir- cambia en cada uno de los tres estados en los que se puede marse en los estudios clínicos en marcha. encontrar el canal (fig. 22-3). Esto explica por qué la afrni - Los antiarrítmicos del grupo I presentan importantes di- dad de los ant.iarrítnlicos por el receptor y su acceso/salida no ferencias farmacológicas entre sí que no se limitan al tipo de son constantes a lo largo del potencial de acción. La afinidad bloqueo del canal de Na que producen. Exceptuando la li- de los fármacos anriarrítmicos del grupo I por el canal en es- docaína, codos ellos bloquean en mayor o menor medida tado cerrado es muy baja, pero es alta en estado abierto y/o alguno de los canales de K+y/o de Ca 2+. Muchos de ellos son inactivo. Como consecuencia, todos los antiarrítmicos del también _antagonistas de receptores adrenérgicos y/o musca- grupo I producen un mayor bloqueo de la conducción cuan- rínicos. Por lo tanto, son fár1nacos co11multiplicidad de ac- to mayor es la frecuencia de la arritnlia (bloqueo dependiente ciones que 1nodulat1 los efectos electrofisiológicos finales que de la frecuencia), puesto que cuanto mayor es el número de se observan en la clínica. Utilizando como criterio cuánto latidos , más numero de veces pasa el canal por los estados por prolongan la reactivación del canal de Na -.se han subclasifl - los que el anciarrítmico I tiene mayor afinidad. Además, to - cado en tres subgrupos: la, Ib y le (tabla 22-1). dos los antiarrítmicos del grupo I prolongan, en mayor o n1e- Los antiarrítmicosdelgrupo la retrasan la reactivación del nor n,edida, el tiempo necesario para la reactivación del canal canal de Na +llegando a ser necesarios,., 5 segundos para que de Na +,P,asando éste desde ,., 20 ms hasta incluso varios se- ésta se complete. Todos ellos bloquean diversos canales de gundos. Esta prolongación del tiempo de reactivación tam- K+, pero es el bloqueo de la corriente IKrel principal respon- bién contribuye al aumento del bloqueo de la conducción sable de la prolongación de la duración del pote11cial de ac- dependiente de la frecuencia , puesto que cuando el intervalo ción ventricular y del intervalo QT que producen. Como diastólico se abrevia no es posible completar la reactivación. consecuencia de la prolongación de la duración del potencial Algunos fármacos antiarrítmicos del grupo 1, como fle- de acción y de la reactivación , prolongan el período refracta- caini da y propafenon a, se unen con mayor afinidad al canal rio. Presentan una potencia de bloqueo del canal de Na+ moderada-alca, deprimiendo la velocidad de conducción in- tracardíaca y prolongando el it1tervalo QRS cuando el pa- ciente está en ritmo sinusal. Difusión Medio extracelular Los antiarrftrnicosdelgrupo lb son los que menos retrasan simple..... pH = 7,4 la reactivación del canal de Na (200 ms- 1,6 segundos). Son muy eficaces para prevenir extrasíscoles precoces o arritmias con una frecuencia rápida. Sin en1bargo, no bloquean la conducción intracardíaca cuando el paciente está en ritmo Citoplasma sinusal, puesto que el intervalo diastólico es suficientemente pH = 7,2 pro longado (= 800 ms) como para permitir la reactivación del canal. Los fármacos anciarrítmicos selectivos para la aurí - cula (amiodarona, dronedarona , vernakalant , ranolazina) se Figura 22-8. Ruta de acceso de los fármacos antiarrítmicos del gru- disocian del receptor en el canal de Na + con una cinética po I a la luz del canal de Na· para alcanza r su sitio de unión y blo- muy rápida, por lo que retrasan poco su reactivación. Desde quear el flujo de Na· a su través. F:forma neutra; FH·: forma catiónica. ese punto de visea, todos producen efectos de «tipo lb ». Esto booksmedicos.org  CAPÍTULO 22 Fárn1acos antiarrít n1icos 367 justifica que el bloqueo de los canales de Na sólo sea eviden- eléctrica, cuando otros fármacos no se toleran o están con- te a frecuencias de estimulación altísimas (> 5 I-Iz) como las traindicados. En caso de recidiva, para contrar restar sus efec- alcanzadas durante los episodios de fibrilación auricular. Sin tos antimuscarínicos y contro lar la frecuencia ventricu lar embargo, los fármacos >con aumento pronunciado del tono simpático que pu ede ocasionar taquicardia sinusa l o recidiva de la arritmia. La ranolazina es un fármaco ant ianginoso, cuya farmaco lo- Al acortar la dw·ac ión del potencial de acción auricular, en ggía se describe en el capítulo 26, que bloquea la entrada de ocasiones desencadena fibrilación auricular. En presencia de Na+ que se produce durante la fase de meseta del potencial dipiridamol, bloqueantes j) o verapamilo debe reducirse la de acción (I N.J (flg. 22-4). Algunas mutaciones del canal de dosis de adenosina a la mitad. Por el contrario, las xantinas Na aumentan la I NaL, lo que prolonga de forma heterogénea bloquean los receptores A 1 antagonizando sus acciones. La la duración del potencial de acción (de forma 1nás acentuada administrac ión de adenosina puede producir sensación de en las fibras de Purkinje que en el resto del miocardio ventri- opresión en el pecho, 1nareo, angustia, disnea, broncoespas - cular) dando lugar al síndrornede QT largotipo 3. Diversos mo e hipotensión (muy desagradables, aunque fugaces). resultados preliminares demuestran que la ranolazina es efi- Está contraindicada en pacientes con insuficiencia respirato- caz en el tratan1iento y la prevención de arritn1ias en estos ria o a11tecedentes de broncoespasmo. pacientes. La INaL también está aumentada en situaciones patológicas , como la isquemia, y da lugar a un aumento de Oigoxina la concentración intrace lular de Na ·>;este aun1ento estimula la actividad del intercambiador Na+-Ca 2 +,lo que, por su par - Las características farmaco lógicas de la digoxina se han estu- te, incrementa la [Ca 2 +];. El aumento de la [Ca 2 +];, ade1nás de diado en el capítulo 21. En este aparcado se describirán ex- producir alteraciones mecánicas, favorece la aparición de clusivamente las propiedades que justifican su utilización arritmias por pospotenciales. Los estudios clín icos demues- booksmedicos.org  CAPÍTULO 22 Fárn1acos ant iarrítmicos 375 Tabla 22-3. Dosis recomendadas de los fármacos antiarritmicos comercializados en España V íA ORAL G RUPO F ÁRMACO V iA INTRAVENOSA DosisINICIAL Dosis DE MANTENIMIENTO la Hidroquinidina 500 mg/ 12 h Procainamida 50 mg/l. auricular. ~ La rano lazina ha deino strado ser eficaz para la cardiover- En la tabla 22-3 se ü1dican las dosis recomendadas de los sión de la fibrilación atuicular. Este efecto sería consecuencia anciarrítmicos co1nercializados en España. Bibliografía Tarnargo J, Delpón E. Pharrna cologic bases of an ciarrhyrhmic cherapy. En: Zipes D, ]alife J, eds. Cardiac eleccrophysiology. Fron1 cell ro C amm AJ. Hop es and disappointm ents with antiarrhythmi c drugs. b edside, 6" ed. Philad elphia: Elsevier, 2014 ; p. 529-40. Int J Cardio l 20 17 ; 237 : 7 1-4. Tamargo J, Lóp ez-Farré A, Caball ero R, De lpón E. Dron edaron e. Duggan ST, Scott LJ. Inrravenou s vernakalan r: a revie,v of irs use in D ru gs Toda y 2011 ; 47 : 109-33. th e manag em ent of recenr-on set arria! fibrillation. 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