Cholinerginė transmisija ir ją veikiantys vaistai PDF

# Cholinerginė transmisija ir ją veikiantys vaistai ## Paskaitos planas - Autonominė nervų sistema - Parasimpatinė nervų sistema – Simpatinė nervų sistema - Muskarininiai ir nikotininiai acetilcholino receptoriai - Cholinerginė sinapsė, acetilcholinas - Vaistai, veikiantys cholinoreceptorius...

# Cholinerginė transmisija ir ją veikiantys vaistai ## Paskaitos planas - Autonominė nervų sistema - Parasimpatinė nervų sistema – Simpatinė nervų sistema - Muskarininiai ir nikotininiai acetilcholino receptoriai - Cholinerginė sinapsė, acetilcholinas - Vaistai, veikiantys cholinoreceptorius - M – acetilcholino receptorių (mAChR) agonistai ir antagonistai - N – acetilcholino receptorių (nAChR) agonistai ir antagonistai - Autonominės nervų sistemos schema ## Autonominės nervų sistemos schema The document shows a diagram of sympathetic and parasympathetic nervous systems. The sympathetic nervous system interacts with various areas of the body starting from the head (eye, blood vessels, salivary glands), then heart, lungs, adrenal medulla, liver, GI tract, bladder, genitalia, blood vessels, sweat glands. The parasympathetic nervous system directly interacts with different organs: eye, lacrimal gland, salivary glands, heart, lung, upper GI tract, bladder, genitalia. ## Acetilcholinas and noradrenalinas – periferinės nervų sistemos mediatoriai The document shows a diagram of the central nervous system, in which you can find: - **Somatic efferent system:** Acetilcholinas interacts with skeletal muscles. - **Sympathetic system:** Noradrenalinas (NA) interacts with sweat glands, blood vessels and adrenal medulla. Acetilcholinas is also shown interacting with sweat glands. - **Parasympathetic system:** Acetilcholinas interacts with salivary glands. ## Presinapsinis reguluavimas This section shows a diagram of the presynaptic regulation involving smooth muscle, exocrine glands and blood vessels. The diagram shows how sympathetic and parasympathetic nervous systems interact with each other via presynaptic regulation. ## Cholinerginių receptorių tipai ### N receptoriai | Lokalizacija | Låstelinis atsakas | Funkcinis atsakas | Agonistai | Antagonistai | |--------------|-------------------------------------------------|----------------------------------------|-------------------|--------------------| | Nm | Skeleto mioneuralinė s plokštelės (posinapsinia i)| Raumenys susitraukia | Acetilcholinas | Tubokurarina | | | Didėja laidumas katijonams (Na , K) | | Karbacholis | Atrakurijus | | | | | Sukcinilcholin as | Pankurinijus | | Nn | Autonominiai ganglijai | Didėja impulsų srautas per ganglijų | Acetilcholinas | Trimetafanas | | | Didėja laidumas katijonams (Na, K) | | Karbacholis | Heksametonijus | | | | | Nikotinas | | | NCNS | Įvairūs smegenų | Didėja laidumas | Acetilcholinas | Mekamilaminas | | | | | Nikotinas | | ### M1, M2 receptoriai | Lokalizacija | Låstelinis atsakas | Funkcinis atsakas | Agonistai | Antagonistai | |--------------|-------------------------------------------------|----------------------------------------|-------------------|--------------------| | M1 | Liaukos: VT, seilių. Smegenų žievė | IP3 , DAG; Depoliarizacija; sujaudinimas | Acetilcholinas | Atropinas | | | Sujaudinimas; Laidumas K | CNS sujaudinimas; Skrandžio sekrecija | Karbacholis | Oksibutininas | | | | | McNA343 | Ipratropijus | | | | | Talsaklidinas | Pirencepinas | | | | | | Mamba toks | | | | | | MT7 | ### M2, M3, M4, M5 receptoriai | Lokalizacija | Låstelinis atsakas | Funkcinis atsakas | Agonistai | Antagonistai | |--------------|-------------------------|----------------------------------------|-------------|-------------------| | M2 | CAMF; Inhibicija | Širdies slopinimas | Kaip M1 | Atropinas | | | Ca laidumas; K Laidumas | Centriniai muskarininiai poveikiai | | Oksibutinina | | | | (tremoras, hipotermija) | | Ipratropijus | | M3 | IP3 | Skrandžio sulčių, seilių sekrecija | Kaip M1 | Atropinas | | | Stimuliacija | VT lygiųjų raumenų | | Oksibutininas | | | Ca konc. | | | Ipratropijus | | | | | | Darifenacinas | | M4 | CAMF; Inhibicija | Akies akomodacija; Vazodilatacija | Kaip M1 | Atropinas | | | | Sustiprėjusi lokomocija | | Oksibutinina | | | | | | Ipratropijus | | | | | | Mamba toks | | | | | | MT3 | | M5 | IP3; Sujaudinimas | Nežinomas | Kaip M1 | Atropinas | | | | | | Oksibutininas | | | | | | Ipratropijus | ## Cholinerginė sinapsė The document shows a diagram of the cholinergic synapse, including: * **Cholinergic Neuron:** Shows a diagram of the nervous system, with different chemicals such as AcCoA, Choline, choline acetyltransferase, ACh, Calcium channel, LEMS (autoantibody), Hemicholinium, Botulinum toxin, ACHE, ACHE inhibitors and Acetylcholinesterase. * **Synaptic Cleft:** Shows a diagram of the synaptic cleft showing the interaction between Muscarinic ACh receptor and Nicotinic ACh receptor. * **Postsynaptic Cell:** Shows a diagram of how Muscarinic ACh receptor and Nicotinic ACh interact in the postsynaptic cell with the following: Ga, Gi, PLC, ↑K+ channel. The interaction also shows the excitatory and inhibitory behavior of the cell. ## Cholino receptorius veikiantys vaistai - Muskarininiai agonistai (MCh-mimetikai) - Muskarininiai antagonistai (MCh-blokatoriai) - Nikotininiai agonistai (NCh-mimetikai) - Ganglioblokatoriai - Miorelaksantai - Anticholinesterazinės medžiagos ## M cholino mimetikai - Acetylcholinum (tyrimuose) - Muscarinum (apsinuodijus Amanita muscaria) - Carbacholum (tyrimuose) - Methacholinum (tyrimuose) - Pilocarpinum (akių lašai 20 mg/ml; 5 ml) - Pilokarpinas ## Pilokarpinas Parasimpatomimetiniai veiksmai: susitraukia lygieji raumenys (pvz., žarnynas, šlapimo pūslė, vyzdys); mažėja greitis ir širdies susitraukimo jėga; liaukų sekrecija (pvz., seilės, prakaitas, skrandžio rūgštis); - Glaukomos gydymas: atsiranda dėl sąveikos su M3 receptoriais, vyzdžio susiaurėjimas padeda nutekėti skystčiui ir sumažina akispūdis - Betanecholis šlapimo pūslės ištuštinimui skatinti arba žarnyno peristaltikai gerinti . - Neryškus matymas (ciliarinio raumens susitraukimas). - Bethanechol gali sukelti bronchokonstrikcija. - Glaukomos atveju pilokarpinas skiriamas kaip akių lašai ir veikia vieną dieną. ## MCh-mimetikų poveikis - Generalizuota vazodilatacija (dėl NO išlaisvinimo) – Sumažėjęs AKS (dėl pirmųjų dviejų poveikių) - Lygieji raumenys susitraukia (išskyrus kraujagyslių) - Aktyvėja peristaltika - Bronchų lygieji raumenys susitraukia - Egzokrininių liaukų sekrecija - Aktyvinama ## Poveikis CNC - Tremoras, hipotermija, padidėjęs lokomotorinis aktyvumas, pagerėjęs pažinimas - Poveikis akiai – Miozė - Akomodacija artumui ## Cholino mimetikų poveikis akiai Pilokarpino lašai akims glaukomai gydyti ## Mcholinoblokatoriai - Atropinum - Scopalaminum - Atropini sulfas, injekcijos • Butylscopalaminum, tab.; supp. - Cyclopentolatum, akių lašai - Tropicamidum, akių lašai - Oxybutyninum, transdermalinis pleistras, - Ipratropium, suslėgtas inhaliacinis tirpalas ## MCh-blokatorių poveikis - Širdis - Tachikardija (ryškiausia jauniems) - Akis - Midriazė, cycloplegija - Virškinimo traktas – Motorika slopinama - Sekrecija - Slopinama, burna džiūva, sausa oda; VT sekrecija slopinama silpnai - Lygieji raumenys: Atsipalaiduoja (bronchų, tulžies latakų, šlapimo trakto - CNS - Jaudinimas. Atropinas mažos dozės – neramumas, didesnės sujaudinimas ir dezorientacija; didelės – hiperaktyvuvas, dirglumas, hipertermija. Skopalaminas: mažos dozės sedacija, didesnės dozės – kaip atropino ## Klinikinis MCh-B panaudojimas ### (1) | Vaistas | Farmakologinės savybes | Klinikinis panaudojimas | Pastabos | |-------------|-------------------------|-------------------------------------------|----------------------------------------------------------------------| | Atropinas | Neselektyvus | Premedikacijai | NP: šlapimo susilaikymas, burnos džiūvimas, neryškus matymas | | | Gerai absorbuojamas | Apsinuodijus anticholinesterazinėmis | | | | a mas CNS | medžiagomis | | | | stimuliantas | Bradikardija VT spazmai | | | Scopalaminas | Panašios į atropiną | Kaip atropino Jūros liga | Dar vadinamas hioscinu. NP: kaip atropino, sedacija | | | CNS slopina | | | | Tropikamidas | Panašios į atropino | Oftalmologijoje: midriazei ir | - - - | | | | cikloplegijai sukelti | | | Ciklopentolatas | Panašios į | Kaip tropikamido (ilgai veikia) | - - - | | | tropikamido | | | ### (2) | Vaistas | Farmakologinės savybės | Klinikinis panaudojimas | Pastabos | |----------------|-------------------------|-------------------------------------------|------------------------------| | Ipratropiumas | Blogai | Inhaliacijoms astmai, LOPL gydyti | Ketvirtinis aminas | | | absorbuojamas, | | | | | neturi poveikio į | | | | | CNS, neslopina | | | | | mukociliarinio | | | | | bronchų klirenso | | | | Oxybutininum | Selektyvus M3 | Šlapimo nelaikymas | Burnos džiūvimas, | | | | | vidurių užkietėjimas, | | | | | pablogėjęs matymas | | Butylscolpalaminum | Blogai rezorbuojasi (1%), CNS neveikia | Virškinimo trakto ir šlapimo spazmai | Ketvirtinis aminas | ## Nikotininiai agonistai (NCh-mimetikai) - Kompleksinis, sunkiai numatomas (veikia įvairius neuroefektorius, gali stimuliuoti ir desensitizuoti receptorius): - Periferinė nervų sistema - Visų ganglijų laikina stimuliacija paskui ilgalaikė depresija - CNS - Stimuliuoja, mažos dozės – silpna analgezija, didelės dozės – traukuliai, depresija, mirtis; kvėpavimo stimuliacija; vėmimas; skatina kitų mediatorių išskyrimą - Širdies kraujagyslių sistema - Vazokonstrikcija, tachikardija, padidėjęs kraujospūdis - Virškinimo traktas - Padidėjęs tonusas ir motorika, pykinimas, vėmimas, viduriavimas - Egzokrininės liaukos - Pradinė stimuliacija, vėliau slopinimas - Nikotinas (vartojamas mesti rūkyti), ## Ganglioblokatoriai - Heksametonijus - Trimetafanas (krauspūdžiui mažinti chirurgijoje) ## Ganglioblokatorių poveikis | Vieta | Dominuojanti sistema | Ganglioblokatorių poveikis | |-------------|-------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------| | Arteriolės | Simpatinė (adrenerginė) | Vazodilatacija, letėja periferinė kraujotaka, hipotenzija | | Venos | Simpatinė (adrenerginė) | Vazodilatacija, sumažėja ŠMT | | Širdis | Parasimpatinė (cholinerginė) | Tachikardija | | Rainelė | Parasimpatinė (cholinerginė) | Midriazė | | Krumplyno | Parasimpatinė (cholinerginė) | Cikloplegija (akomodacija toliui) | | raumenys | | | | Virškinimo | Parasimpatinė (cholinerginė) | tonusas ir motorika, vidurių užkietėjimas, sumažėja sekrecija | | traktas | | | | Šlapimo pūslė | Parasimpatinė (cholinerginė) | Šlapimo susilaikymas | | Seilių liaukos | Parasimpatinė (cholinerginė) | Kserostomia (burnos džiūvimas) | | Prakaito | Simpatinė (cholinerginė) | Anhidrozė | | liaukos | | | ## Mioneuralinė plokštelė The document shows a diagram of the neuromuscular junction with the following: * **Neuron:** Shows a neuromuscular junction with different elements. * **Muscle fiber:** Shows a diagram of the muscle fibers and also shows a muscle fiber interacting with the neuromuscular junction. * **Mitochondria:** Shows a diagram of the mitochondria. * **Synaptic vesicle (ACh):** Shows the synaptic vesicles with ACh. * **Dense bar (active zone):** Shows the dense bar and active zone. * **Presynaptic membrane: **Shows the presynaptic membrane. * **Synaptic cleft:** Shows the synaptic cleft. * **Postsynaptic membrane:** Shows the postsynaptic membrane. * **Junctional fold:** Shows the junctional fold. * **Myelin:** Shows the myelin layers around the axon. * **Axon:** Shows the axon. * **End-plate region:** Shows the end-plate region. * **Schwann cell sheath:** Shows the Schwann cell sheath. * **Presynaptic boutons:** Shows the presynaptic boutons. * **Synaptic clefts:** Shows the synaptic clefts. * **ACh receptors:** Shows the ACh receptors. * **Acetylcholinesterase:** Shows Acetylcholinesterase. ## Acetilcholino išsiskyrimą blokuojančios medžiagos ### Aminoglikozidų grupės antibiotikai #### Botulino toksino indikacijos 1. blefarospazmas (nuolatinis vokų spazmas) 2. spazmas (per didelis ekstensorinis raumenų tonusas, susijęs su vystymosi smegenų sutrikimais ar gimdymo trauma); 3. šlapimo nelaikymas, susijęs su šlapimo pūslės per dideliu aktyvumu; 4. hiperhidrozė (švirkščiama į odą į pažasties odą), dėl pernelyg didelio prakaitavimo, atsparaus kitam gydymui 5. per didelė seilių sekrecija; 6. galvos skausmo profilaktika (suaugusiesiems, sergantiems lėtine migrena ir dažnais galvos skausmais); 7. kaktos raukšlės ## Miorelaksantai - Nedepoliarizuojantys - Atracurium, - Pipecaronii bromidum, - Rocuroni bromidum, - Mivacurii chloridum, - Tubocurarinum - Depoliarizuojantys - Suxamethonium, injekcinis tirpalas - Vartojimas – raumenų relaksacijai chirurgijoje ## Tubokurarino poveikis neuromuskuliniam perdavimui This section shows a diagram of the neuromuscular junction, with the following: * **A Normal:** The diagram demonstrates a normal action potential with the stimulus artifact and a recording of endplate and motor axon activity. * **B Tubocurarine:** Shows the action potential, endplate potential, recording from endplate, motor axon in endplate and muscle fibre. ## Depoliarizuojančių miorelaksantų veikimo trukmė The image shows a plot of the miorelaksantų veikimo trukmė, which shows: * The percent of "Block" on Y axis. * "Time (min)" on X axis with values ranging from 0 to 80 * The graph shows the effectiveness of different miorelaksantai drugs over time. ## Miorelaksantų savybės | Vaistas | Veikimo pradžia | Veikimo trukmė | Šalutinis poveikis | |----------------|--------------------|--------------------|-----------------------------------------------------------------------------------| | Tubokurarinas | Lėta (5 min) | Ilga (1-2 val.) | Hipotenzija (histamino išsiskyrimas), Bronchų konstriktcija | | | | | Nevartojamas | | Pipekuronijus | Iš karto (2- 3 min) | Ilga | Neryški tachikardija | | | | | Blokuoja MAchR | | Vekuronijus | Vidutinė | Vidutinė (30-40 min) | Mažai šalutinių poveikių | | | | | Retai sukelia ilgesnį paralyžių. Panašus rokuronijus, veikia greičiau | | Atrakurijus | Vidutinė | Vidutinė (<30 min) | Laikina hipotenzija (histamino išsiskyrimas) | | | | | Metabolizmas – spontaninė cheminė degradacija; Cisatracurijus – mažesnis | | | | | histamino išlaisvinimas | | Mivakurijus | Greita (2 min) | Trumpa (15 min) | Greitai inaktyvina plazmos cholinesterazės | | Suksametoniju | Greita | Trumpa (2 min) | Bradikardija, širdies aritmijos, akispūdis, pooperacinis raumenų skausmas | | S | | | Depoliarizuojantis, prieš paralyžių raumenų naudojamas trumpoms procedūroms | ## Miorelaksantų nepageidaujamos reakcijos - Kardiovaskulinis kolapsas (dėl histamino išlaisvinimo) - Kūno temperatūros pokyčiai - Ilga apnėja, elektrolitų disabalansas (depoliarizuojantys miorelaksantai išlaisvina K+ iš ląstelių) - Piktybinė hipertermija (RYR-1 mutacija, pagalba – dandrolenas blokuoja Ca2+ išsiskyrimą skersaruožiuose raumenyse) ## Anticholinesterazinės medžiagos - Acetilcholinesterazė - Butirilcholinesterazė - Grįžtamo poveikio – Donepezilum, tab. - Rivastigminum, caps. - Neostigminum, inj. - Pyridostigminum ## Negrįžtamo poveikio (fosforo organiniai junginiai) ## Anticholinesterazinių medžiagų indikacijos - Panaikinti nedepoliarizuojančių miorelaksantų poveikiui (neostigminas) - Myasthenia gravis gydyti (neostigminas, piridostigminas) - Myasthenia gravis diagnozuoti: edrofonijus. - Alzheimerio ligai gydyti (donepezilis, rivastigminas). - Glaukoma (ekotiopatas) ## Neostigminas, Piridostigminas, - Parasimpatomimetinis poveikis: padidėjusi peristaltika; sekrecija; Bradikardija; bronchokonstrikcija; sumažėjęs akispūdis. Neuromuskulinėje plokštelėje – fascikuliacija ir padidėjęs trūkčiojimas. CNS – susijaudinimas. - Grįžtamasis acetilcholinesterazės slopinimas sumažina ACh skilimą cholinerginių nervų galūnėse, taip sustiprinantis veikimas. - Duodama i.v. (nuslopinti nervo ir raumens plokštelės blokadą), per os (gydant sunkiąją miasteniją). - Klinikinis vartojimas Myasthenia gravis. - Nedepoliarizuojančio neuromuskulinio blokavimo panaikinimas. - Pooperacinis šlapimas susilaikymas. - Piridostigminas – myasthenia gravis. ## Edrofonijus - Neuromuskulinėje jungtyje – fascikuliacija ir padidėjęs trūkčiojimas. Parasimpatomimetikas – padidėjusi peristaltika, padidėjusios sekrecija, bradikardija, bronchokonstrikcija. - Grįžtamasis acetilcholinesterazės slopinimas sumažina ACh skilimą cholinerginėse galūnėlėse, taip stiprina neurotransmisiją. - Vartojamas į i.v. arba i.m. Trumpa veikimo trukmė (10min). - Klinikinis naudojimas Myasthenia gravis diagnozei nustatyti. - Veikimo trukmė per trumpa terapiniam vartojimui. - Nepageidaujami poveikia: Gali paūmėti astma. Nepageidaujamą parasimpatimimetinį poveikį gali sumažinti atropinas ## Ekotiopatas - Parasimpatomimetikas - padidėjusi peristaltika, padidėjusi sekrecija, bradikardija, bronchokonstrikcija, sumažėjęs akispūdis. - Neuromuskulinėje jungtyje - fascikuliacija ir padidėjęs trūkčiojimas - Nervus paralyžuojančių dujų (pvz., Sarinu) nuolatinis ACh veikimas sukelia paralyžių ir mirtį. - Negrįžtamas acetilcholinesterazės slopinimas sustiprina išsiskyrusio ACh poveikį cholinerginiu būdu nervų galūnės. Jungiąsis prie fermento esteratinės vietos ir sukelia negrįžtamą fosforilinimą. - Pralidoksimas- cholinesterazės reaktyvatorius gali blokuoti fosforilinimą • Lengvai absorbuojami per odą, žarnyną ir plaučius. (Apsauginiai drabužiai reikalingi dirbant su insekticidais) ## Cholinerginių vaistų veikimo mechanizmai This section shows a detailed diagram of pathways involved in cholinergic transmission and shows the site of action of different drugs. It highlights the following: * **CoA:** shows the pathway involved with CoA. * **ACh:** Shows the pathway involved with ACh. * **CAT:** Shows the pathway involved with CAT. * **Choline carrier:** Shows the pathways involved with choline carrier. * **Neostigmine, edrophonium, echothiophate:** Shows the pathway of these drugs. * **Acetylcholinesterase:** Shows the pathway of Acetylcholinesterase. * **Succinylcholine, Pancuronium ,atracurium, Pilocarpine, Atropine, scopolamine, and choline+ acetate:** Shows the pathways of these drugs.