P6 - MONOGENSKE BOLESTI VEZANE UZ KROMOSOM X I OSTALI RIJETKI OBLICI NASLJEĐIVANJA.pdf

1.10.2024. Katedra za medicinsku biologiju i genetiku Akademska godina 2024./2025. Kolegij Medicinska genetika SADRŽAJ...

1.10.2024. Katedra za medicinsku biologiju i genetiku Akademska godina 2024./2025. Kolegij Medicinska genetika SADRŽAJ 1. Specifičnosti X kromosoma 2. X-vezane bolesti: dominantne i recesivne 3. Y-vezane bolesti 4. Mitohondrijske bolesti MONOGENSKE BOLESTI VEZANE UZ KROMOSOM X I OSTALI RIJETKI OBLICI NASLJEĐIVANJA Doc. dr. sc. Sanja Dević Pavlić PODJELA GENSKIH BOLESTI Autosomno dominantne bolesti s obzirom na smještaj uzročnog gena i GENOTIP FENOTIP utjecaj na fenotip AA – dominantni homozigot bolestan Aa – heterozigot bolestan aa – recesivni homozigot zdrav GENSKE BOLESTI autosomno autosomno X-vezane X-vezane Autosomno recesivne bolesti dominantne recesivne dominantne recesivne GENOTIP FENOTIP AA – dominantni homozigot zdrav Aa – heterozigot zdrav (nositelj) aa – recesivni homozigot bolestan STRUKTURA X KROMOSOMA Inaktivacija X kromosoma X KROMOSOM Homologni par X kromosoma: epigenetički fenomen sprječavanja transkripcije ~156 Mb Y KROMOSOM (pseudoautosomne regije) jednog od dva X kromosoma ~800-900 gena izjednačavanje količine aktivnog genetičkog materijala u žena i muškaraca ~57 Mb ~50-60 gena aktivni X inaktivni X geni na jednom od X kromosoma u žena trajno su i nasumično inaktivirani žene imaju ~4 % više genetičkog materijala od muškaraca 1  1.10.2024. Mehanizam inaktivacije X kromosoma Nasumična inaktivacija Inaktivni X kromosom sabija se u oblik u svakoj stanici događa se heterokromatina i smješta na periferiju jezgre nasumična inaktivacija majčinog ili očevog X gen XIST (engl. X-inactive specific transcript) kromosoma izražen na neaktivnom X kromosomu stvara XIST RNA koja veže ~80 različitih proteina uzorak inaktivacije X potrebnih za remodeliranje X kromatina kromosoma prenosi se na sve stanice kćeri omjer inaktivacije majčinog i očevog kromosoma: 50% : 50% Nenasumična inaktivacija Nenasumična inaktivacija X kromosoma jedan je od razloga zašto žene imaju drugačiju kliničku sliku X-vezanih bolesti odstupanje od nasumičnog obrasca inaktivacije X od muškaraca kromosoma (50% : 50%) > 70-80% stanica ima inaktiviran isti X kromosom X-vezane dominantne bolesti „pristrana” inaktivacija većina letalna za muškarce X-vezane recesivne bolesti žene obolijevaju samo ako oba X kromosoma imaju mutaciju muškarci uvijek obolijevaju Klinički značaj u X-vezanim bolestima: favoriziranje inaktivacije X kromosoma s mutiranim alelom X-VEZANE BOLESTI SADRŽAJ Prema odnosu alela: 1. Specifičnosti X kromosoma 2. X-vezane bolesti: dominantne i recesivne DOMINANTNE RECESIVNE 3. Y-vezane bolesti 4. Mitohondrijske bolesti X A X a 2  1.10.2024. X-VEZANE DOMINANTNE BOLESTI SLUČAJ P6-1 Djevojčica u dobi od dvije i pol godine primljena je na bolničku obradu zbog zaostajanja u rastu, postupnog gubitka govornih vještina, loše socijalne GENOTIP FENOTIP interakcije i stereotipnih pokreta ruku u zadnjoj godini života. Djevojčica je rođena iz kontrolirane trudnoće vaginalnim porodom. Prvih 13 mjeseci djevojčica prati krivulju rasta i razvoja za dob: izgovara dvostruke slogove XAXA - dominantni homozigot bolesna sa 7 mjeseci, hoda uz potporu sa 13 mjeseci, pokazuje odgovarajuću XAXa – heterozigot bolesna društvenu interakciju, uspostavlja kontakt očima s roditeljima. Neurološki XaXa – recesivni homozigot zdrava pregled je u granicama normale. Elektroencefalografija, kompjuterizirana tomografija mozga i audiometrija neupadne. Obiteljska anamneza je negativna psihijatrijske bolesti, a roditelji navode nedavni spontani pobačaj u 10. tjednu trudnoće. GENOTIP FENOTIP XAY - dominantni hemizigot bolestan XaY – recesivni hemizigot zdrav SLUČAJ P6-1 SLUČAJ P6-1 Sindrom Rett Sindrom Rett Drugi najčešći genetički uzrok intelektualnog zaostajanja u osoba ženskog spola (mutacije MeCP2 gena letalne u zametaka muškog spola) Uzročni gen: MeCP2 (engl. methyl CpG binding protein 2) Klinička slika: prvenstveno pogađa djevojčice Uzrok: mutacije MeCP2 (engl. methyl CpG binding protein 2) gena normalan psihomotorni razvoj tijekom prvih 6-18 mjeseci života zastoj u razvoju između 6 i 18 Patogeneza: narušena aktivnost mjeseca života, regresija stečenih MeCP2 proteina odgovornog za vještina, gubitak govora, stereotipni formiranje i održavanje sinapsi među pokreti ruku, intelektualno neuronima zaostajanje MeCP2 posreduje transkripcijsko utišavanje i velika varijabilnost brzine progresije i epigenetsku regulaciju metilirane DNA težine bolesti Uzročni gen: MeCP2 (engl. methyl CpG binding protein 2) SLUČAJ P6-1 SLUČAJ P6-2 (22) Sindrom Rett Zdrava žena u dobi od 25 godina želi ostvariti trudnoću. U njenoj obitelji postoji „nekoliko slučajeva mentalne retardacije”. Naime, njena sestra ima dva sina koji su polubraća, a oboje su smješteni u domu socijalne skrbi jer Patogene varijante sekvence (>300) Dijagnostička metoda se, zbog težine kliničkih obilježja, o njima nije mogla brinuti u kućnoj njezi. supstitucije, insercije, delecije (90-95%) NGS Prema navodima bračnog para oba dječaka imaju „veliku glavu“, a njihova majka je završila samo osnovnu školu, jer je imala poteškoće u učenju. delecije 1 ili više egzona (5-10%) MLPA Trudnoća i porod oba djeteta bili su bez komplikacija. Genetičko testiranje: → dijagnostičko de novo (99%) nenasumična inaktivacija X kromosoma Težina kliničke slike ovisi o: vrsti i položaju mutacije u genu obrascu inaktivacije X kromosoma (nenasumična inaktivacija) 3  1.10.2024. SLUČAJ P6-2 (22) SLUČAJ P6-2 (22) Fragilni X sindrom Fragilni X sindrom Drugi najčešći uzrok razvojnog i intelektualnog zaostajanja Uzročni gen: FMR1 (engl. FMRP Translational Regulator 1) Klinička slika: Uzrok: dinamična mutacija FMR1 gena→ ekspanzija CGG trinukleotida varijabilna prvenstveno pogađa dječake Patogeneza: narušena aktivnost FMRP umjereno do izrazito teško intelektualno proteina odgovornog za formiranje i zaostajanje regulaciju plastičnosti sinapsi među poremećaji autističnog spektra i/ili hiperaktivnost neuronima kraniofacijalna dismorfija (makrocefalija, FMRP sudjeluje u kontroli genske ekspresije dolihocefalija, izduženo lice, velike uške, visoko posredujući u transportu mRNA iz jezgre u čelo) citoplazmu makroorhidizam Težina kliničke slike ovisi o: broju CGG tripleta metilacijskom statusu FMR1 gena Uzročni gen: FMR1 (engl. FMRP Translational Regulator 1) X-VEZANE RECESIVNE BOLESTI SLUČAJ P6-3 Dječak u dobi od tri godine primljen je na bolničku obradu zbog usporenog motoričkog razvoja: dijete često pada, ima poteškoće prilikom trčanja, GENOTIP FENOTIP skakanja, penjanja po stubama. Samostalno hoda sa otprilike 18 mjeseci. Razvoj govora je također usporen. Fizikalnim pregledom uočava se blaga skolioza te početna pseudohipertrofija listova. Laboratorijski nalazi ukazuju X AX A - dominantni homozigot zdrava na izuzetno visoke razine kreatin kinaze. Utvrđena je abnormalnost EKG XAXa – heterozigot zdrava (nositelj) nalaza. Dječak ima dvije zdrave starije sestre. Iz obiteljske anamneze XaXa – recesivni homozigot bolesna izdvajaju se dva sina majčine sestre koji su preminuli u dobi od 15 i 17 godina od progresivne mišićne distrofije. GENOTIP FENOTIP XAY - dominantni hemizigot zdrav XaY – recesivni hemizigot bolestan SLUČAJ P6-3 SLUČAJ P6-3 Duchenneova mišićna distrofija Duchenneova mišićna distrofija Najčešća nasljedna neuromuskularna bolest u djece Uzročni gen: DMD (engl. dystrophin) Klinička slika: rani nastup bolesti Uzrok: mutacije DMD (engl. dystrophin) gena poremećaji motorike, poteškoće u hodanju, česti padovi usporen opći razvoj i/ili razvoj govora Patogeneza: oštećenje mišića zbog nedostatka proteina distrofina brza progresija bolesti: nemogućnost odgovornog za povezivanje citoskeleta s izvanstaničnim matriksom samostalnog kretanja do dobi od 6-13 godina razvoj deformiteta kostura i mišića kardiomiopatije Uzročni gen: DMD (engl. dystrophin) 4  1.10.2024. SLUČAJ P6-3 SLUČAJ P6-3 Duchenneova mišićna distrofija Duchenneova mišićna distrofija Korelacija genotip-fenotip: Patogene varijante sekvence Dijagnostička metoda diferencijalna dijagnoza Duchenne / Becker → delecije istog uzročnog gena delecije 1 ili više egzona (65-80%) MLPA Pravilo okvira čitanja supstitucije, insercije, delecije (20-30%) NGS pomak okvira čitanja bez pomaka okvira čitanja DUCHENNE BECKER Genetičko testiranje → dijagnostičko i određivanje statusa nositelja obiteljski (70%) 43 44 45 46 47 48 43 44 45 46 47 48 de novo (30%) delecija delecija Težina kliničke slike ovisi o: 43 44 48 43 44 48 penetrabilnosti: muškaraci → potpuna stop žene → varijabilna (ovisi o obrascu inaktivacije X) kratki, djelomično nefunkcionalni funkcionalni distrofin distrofin Y-VEZANO NASLJEĐIVANJE SADRŽAJ prijenos osobine s oca 1. Specifičnosti X kromosoma na sve sinove 2. X-vezane bolesti: Y kromosom sadrži dominantne i recesivne gene uključene u 3. Y-vezane bolesti procese spermatogeneze i 4. Mitohondrijske bolesti određivanja spola Poremećaji plodnosti uzrokovani Mikrodelecije Y kromosoma mikrodelecijama AZF regije Y kromosoma Uzročni gen: AZF (engl. azoospermia factor) uzrok neplodnosti u 5-14% neplodnih muškaraca Uzrok: mikrodelecije AZF područja Y kromosoma neplodnost uzrokovana teškim oblicima oligozoospermije ili azoospermijom Patogeneza: mikrodelecije AZF područja Y kromosoma odgovorna za odvijanje spermatogeneze liječenje medicinski potpomognutom oplodnjom → prijenos delecije na muške potomke Patogene varijante sekvence Dijagnostička metoda mikrodelecije MLPA Genetičko testiranje: → dijagnostičko većinom de novo (99%) 5  1.10.2024. MITOHONDRIJSKO NASLJEĐIVANJE SADRŽAJ mitohondrijska DNA (mtDNA) → nasljeđuje se od majke 1. Specifičnosti X kromosoma 2. X-vezane bolesti: dominantne i recesivne 3. Y-vezane bolesti 4. Mitohondrijske bolesti Mitohondrijske bolesti U nastanak mitohondrijski bolesti može biti uključena i jezgrina i mtDNA heterogena grupa bolesti mitohondrijska bolest genetički uzrok karakterizira ih gubitak stanične energije uzrokovan Kearns-Sayreov sindrom (KSS) velike delecije mtDNA (1000-10000 pb) neispravnim mehanizmima oksidativne fosforilacije obično zahvaćaju više organskih sustava (najčešće očni Kronična progresivna vanjska velike delecije i supstitucije mtDNA živac i SŽS) oftalmoplegija (CPEO) višestruke delecije jezgrine DNA Leberova nasljedna optička točkaste mutacije mtDNA: supstitucije neuropatija (LHON) Leighov sindrom (LS) mutacije >75 gena u jezgrinoj i mtDNA mtDNA sklonija mutacijama MELAS sindrom točkaste mutacije mtDNA: supstitucije Mioklona epilepsija s iskidanim točkaste mutacije mtDNA: supstitucije mišićnim vlaknima (MERRF) Neuropatija, ataksija, retinitis točkaste mutacije mtDNA: supstitucije pigmentoza (NARP) Pearsonov sindrom (PS) velike delecije mtDNA (1000-10000 pb) SLUČAJ P6-4 SLUČAJ P6-4 Djevojčica od 2 godine boluje od mitohondrijske bolesti koja joj je dijagnosticirana u dobi od 16 mjeseci. Tada je poslana na genetičko Leighov sindrom testiranje te joj je utvrđena patogena varijanta sekvence u MT-ATP6 genu. Majka, otac i brat (6) su zdravi, nemaju podataka o ostalim članovima Subakutna nekrotizirajuća encefalopatija obilježena ataksijama i obitelji. Roditelje zanima je li potrebno testirati i ostale članove obitelji te degeneracijom bazalnih ganglija da li postoje rizici za buduće potomke. Klinička slika: heterogena rana pojava bolesti brza progresija bolesti psihomotorna regresija hipotonija, distonija, ataksija nistagmus respiratorno zatajenje 6  1.10.2024. SLUČAJ P6-4 SLUČAJ P6-4 Leighov sindrom (LS) Leighov sindrom (LS) Uzročni geni: > 75 različitih gena Patogene varijante sekvence Dijagnostička metoda Jezgrina DNA (80%) SURF1 (15% svih pacijenata s LS) supstitucije, insercije, delecije NGS i MLPA mtDNA (20%) MT-ATP6 (10% svih pacijenta s LS) Uzrok: različite varijante uzročnih gena Genetičko testiranje Jezgrina DNA mtDNA → majka probanda, braća i sestre probanda Patogeneza: smanjena mitohondrijska proizvodnja energije Mutacije gena koji kodiraju proteinske Težina kliničke slike ovisi o: komplekse uključene u oksidativnu fosforilaciju varijanti sekvence i zahvaćenom genu organima i tkivima sa zahvaćenim mitohondrijima postotku zahvaćenih mitohondrija – heteroplazmija Fenomeni vezani uz mitohondrijsko Heteroplazmija nasljeđivanje: HETEROPLAZMIJA mtDNA se tijekom staničnih dioba nasumično raspoređuje → postojanje dvaju ili više različitih sljedova mtDNA u u stanice kćeri mtDNA s patogenom varijantom stanici ili pojedincu Mitohodriji mtDNA normalna mtDNA s patogenom varijantom dovodi do nepotpune penetrabilnosti i varijabilne ekspresivnosti SAŽETAK X vezane bolesti Mitohondrijske bolesti Teže pogađaju osobe Mogu biti uzrokovane muškog spola jezgrinom i/ili mtDNA Težina kliničke slike Težina kliničke slike osoba ženskog spola ovisi ovisi o % zahvaćenih obrascu inaktivacije X mitohondrija – kromosoma fenomen HETEROPLAZMIJE Y vezane bolesti Povezane s poremećajima plodnosti 7