Organic Pharmaceutical Chemistry Lecture 5 - Phase I Reactions PDF

Summary

This document is a lecture on organic pharmaceutical chemistry, focusing on Phase I metabolic reactions. It covers oxidation reactions, including aromatic oxidation, and reduction reactions. The lecture also details hydrolytic reactions and related concepts.

Full Transcript

✮ ‫ـوحـد‬%‫نـهج ا‬%‫✮ عـلـى ا‬ https://t.me/Xpharmacist ١٣ ‫ دُفـعـة‬- ‫ كلية الـصـيدلة‬- ‫جـامـعة بـابـل‬ Organic pharmaceutical chemistry Phase I metabolic reactions A- Oxidative reactions ( 2-23) 1. Oxidation of Aromatic Moieties ( 2-5) 2. Oxidation of Olefin (6) 3. Oxidatio...

✮ ‫ـوحـد‬%‫نـهج ا‬%‫✮ عـلـى ا‬ https://t.me/Xpharmacist ١٣ ‫ دُفـعـة‬- ‫ كلية الـصـيدلة‬- ‫جـامـعة بـابـل‬ Organic pharmaceutical chemistry Phase I metabolic reactions A- Oxidative reactions ( 2-23) 1. Oxidation of Aromatic Moieties ( 2-5) 2. Oxidation of Olefin (6) 3. Oxidation at Benzyl Carbon Atoms (7) 4. Oxidation at Allylic Carbon Atoms (8) 5. Oxidation at Carbon Atoms α to Carbonyls and Imines (8) 6. Oxidation of Aliphatic and Alicyclic Carbon Atom (9-10) 7. Oxidation involving carbon-heteroatom system (11) 7.1 Oxidation involving carbon–nitrogen systems (12-20) 7.2 Oxidation Involving Carbon-Oxygen (ethers) (21) 7.3 Oxidation involving Carbon-sulfur (22) 8. Oxidation of Alcohols and Aldehydes (23) B- Reduction Reactions (24-25) Khalid ali 1. Reduction of Aldehydes and Ketones (24) 2. Reduction of Nitro and Azo Compound (25) Press Or C- Hydrolytic reaction (25-26) Record By 1. Hydrolysis of Esters and Amides (25-26) Your Camera 2. Miscellaneous Hydrolytic Reactions (26) Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist ‫اء ويكون جاهز‬+‫ هدفها هو وضع مجاميع وضيفية قطبية لجزيئات الدواء حتى نخلي يذوب با‬phase I‫ت الخاصة بالـ‬I‫كل التفاع‬ ‫ لكي نطرحه خارج الجسم عن طريق الكلى ومن ثم البول‬، ‫ حتى يكمل ا[يض‬phase II‫لل‬ A- Oxidation Reaction ‫كسدة‬%‫تفاع(ت ا‬ 1-Oxidation of Aromatic Moieties ‫كسدة‬%‫روماتية عن طريق عدة اشكال من ا‬%‫ للحلقة ا‬OH ‫عملية اضافة مجموعة‬ (‫يؤدي الى تحويل الـ)ارين ( الى )ارينول‬ Aromatic hydroxylation refers to the mixed-function oxidation of aromatic compounds (arenes) to their corresponding phenolic metabolites (arenols) ‫خير يطلع عندنا‬%‫روماتية قبل الناتج ا‬%‫ الى الحلقات ا‬OH ‫تقريبا اغلب عمليات اضافة‬ (‫رين اوكسايد‬%‫مركب ايبوكسايد وسطي اسمه )ا‬ Almost all aromatic hydroxylation reactions are believed to proceed initially through an epoxide intermediate called an( arene oxide) (‫رين اوكسايد يعيد من ترتيب ستركجره بشكل سريع ومستمر وينطينا الناتج النهائي ) ارينول‬%‫هذا ا‬ Arene oxide rearranges rapidly and spontaneously to the arenol product in most instances arene arenol OH arene oxide Toxic & un-stable Most foreign compounds ( drugs ) containing aromatic moieties are susceptible to aromatic oxidation. In humans, aromatic hydroxylation is a major route of metabolism for many drugs containing phenyl groups ( phenyl groups = aromatic rings ) such as/ 1-propranolol, 2-phenobarbital, 3-phenytoin and 4-atorvastatin undergo extensive aromatic oxidation ‫روماتية‬%‫وقع رقم اربعة بالنسبة لحلقات البنزين ا‬a‫ والي يمثل ا‬para ‫وقع‬a‫ تصير على ا‬OH‫اغلب عملية اضافة الـ‬ In most of these drugs hydroxylation occurs at the para position. 1,2 ortho positions 1,3 meta position 1,4 para position Page 2 of 26 ‫‪Organic pharmaceutical chemistry‬‬ ‫|‬ ‫‪lecture 5‬‬ ‫|‬ ‫‪https://t.me/Xpharmacist‬‬ ‫امثلة عن عملية اضافة هيدروكسيل لحلقات اروماتية‬ ‫من مكان ارتباط الحلقة بتفرع نحسب ‪ ٤، ٣ ، ٢ ، ١‬ا‪a‬وقع ‪ ٤‬هو الي يصير بي اضافة ‪OH‬‬ ‫هو مكان ا‪%‬رتباط ا‪ُa‬فضل والي مخلينه با‪a‬صدر‬ ‫ ا‪%‬سهم الذهبية‬ ‫مواقع ارتباط ممكنة بس غير مُفضلة )بسبب عوامل راح ناخذها جوة(‬ ‫والخضراء‬ ‫ ا‪s‬سهم الزرقاء‬ ‫واكو ترقيم ‪ ١،٤‬حتى تعرفون شلون صار ا‪a‬وقع ‪para‬‬ ‫‪,‬‬ ‫‪Examples of drugs and xenobiotics that undergo aromatic hydroxylation in humans.‬‬ ‫‪Arrow indicates site of aromatic hydroxylation‬‬ ‫‪Page 3 of 26‬‬ Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist Factors affecting aromatic oxidation OH ‫رتبط بالحلقة ا[روماتية ممكن ياثر على عملية اضافة‬+‫التفرعات ا‬ The substituents attached to the aromatic ring may influence the ease of hydroxylation ‫ من التفرعات عندنا يا اما ساحبة او دافعة‬v‫ونوع‬ ‫يضية‬%‫جاميع الدافعة تزيد من التفاع(ت ا‬a‫ا‬ ‫جاميع الساحبة تقلل من فرصة التأيض‬a‫ا‬ para ‫وقع‬a‫ على ا‬OH ‫وتزيد فرصة اضافة‬ para ‫ الى موقع‬OH ‫وتقلل فرصة اضافة‬ Activated group Deactivation group electron-donating group (electron-withdrawing group) Cause ring activation in this case oxidation is characterized by rapid generally slow or resistant to hydroxylation metabolism and position of OH group at para position hydroxyl ( OH) , amine ( ) , alkyl (ch3,c2h5….. ), etc. halogens ( cl , Br , F , I ) , NO2 , ammonium ion ( ), COOH , SO2NHR, etc Ex/ Diazepam Ex/ antihypertensive clonidine wich contains The compounds with two aromatic rings deactivating groups (Cl, -N+H=C) may hydroxylation occurs preferentially in the explain why this drug undergoes little aromatic more electron-rich ring hydroxylation in humans (‫ثة‬I‫ مو ث‬a‫ت ا[كسدة هي ناتج من اصرة مزدوجة بلحلقة ا[روماتية ) اذا ترجعون لستركجره تشوفون بس اصرت‬I‫ادة الوسطية بتفاع‬+‫رين اوكسايد ا‬%‫ا‬ Arene oxide intermediates are formed when a double bond in aromatic moieties is epoxidized ‫رين اوكسايد مواد سامة؟‬%‫ليش ا‬ (‫رين اوكسايد شحنتها موجبة وتنجذب للشحنة السالبة‬%‫واد الوسطية محبة ل(لكترونات ) ا‬a‫نو هذي ا‬% /‫ج‬ ‫يبوكسايد الث(ثية‬%‫وفعالة كيميائيا ً بسبب حلقة ا‬ Q/Why are Arene oxides of significant toxicologic concern ? because these intermediates are electrophilic chemically reactive (because of the strained three- membered epoxide ring ) Page 4 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist : ‫رين اوكسايد‬%‫سمية ا‬ ُ ‫طرق ازالة‬ Arene oxides are mainly detoxified by the following possible reaction pathways: I- the spontaneous rearrangement to corresponding arenols (** The most important detoxification reaction for arene oxides **) Often, this rearrangement is accompanied by a novel intramolecular hydride migration called the ―NIH shift.” ‫ ل(رين اوكسايد‬H2O ‫اضافة‬ II-Enzymatic hydration to trans-dihydrodiols (i.e., nucleophilic attack of water on the epoxide) Transdiol may undergo further oxidation to give catechol derivative. This reaction is catalyzed by microsomal enzymes called epoxide hydrases Catechol derivatives III-Enzymatic conjugation with (GSH) ( in the presence of glutathione S-trnsferase enzyme ) to give glutathione derivatives, which undergo further metabolism to give mercapturic derivative mercapturic derivative ( glutathione derivative ) [ non toxic] ‫سمية ل(رين اوكسايد‬ ُ ‫اذا ماصارت عملية ازالة‬ ‫وجبة ( مث( بالبروتينات‬a‫رين اوكسايد راح يرتبط تساهميا مع مجاميع نيوكليوفيلك ) مركبات شحنتها سالبة وتنجذب للشحنة ا‬%‫ا‬ ‫مينية ويودي الى ضرر بخ(يا الجسم‬%‫حماض ا‬%‫وا‬ If not effectively detoxified by the first three pathways arene oxides will bind covalently with nucleophilic groups present on proteins, (DNA), and (RNA), thereby leading to serious cellular damage This helps explain why benzene can be so toxic to mammalian systems Toxicity reactions Page 5 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 2-Oxidation of Olefin( alkene) ‫ تنطينا ايبوكسايد اسمة اوكسيران‬c=c ‫اكسدة‬ The metabolic oxidation of olefinic carbon-carbon double bonds leads to the corresponding epoxide (or oxirane) (‫ بازالة السمية فوك‬٢ ‫ حتى نحصل ناتج نهائي ) مشابه لنقطة‬H2O ‫يبوكسايد يكون مركب وسطي ونكدر نضيف له‬%‫هذا ا‬ Epoxides are susceptible to enzymatic hydration by epoxide hydrase to form trans-dihydrodiols EX/ The anticonvulsant drug Carbamazepine (Tegretol) and Alcofenac Olefin In addition, several epoxides (oxirane) undergo GSH conjugation ( ‫السمية فوك‬ ُ ‫ بازالة‬٣ ‫) نفس نقطة‬ ‫يبوكسايد مثل ماكلنا فوك فعاليته كلش عالية وهذا‬%‫ وا‬، ‫ مركبات من يصير بيها تايض ايبوكسيدي وتنطينا ايبوكسايد‬v‫الفينل كلوريد والستيلب‬ v‫السمية الخلوية الي نشوفها بالفينل كلوريد والستيلب‬ ُ ‫الشي يفسر‬ Other olefinic compounds, such as vinyl chloride and stilbene undergoes metabolic epoxidation The corresponding epoxide metabolites may be the reactive species responsible for the cellular toxicity seen with these compounds Some of olefin-containing compounds causes the destruction of CYP ‫يضية‬%‫سوول عن العمليات ا‬a‫نزيم ا‬%‫ ا‬CYP Such compounds are secobarbital and the volatile anesthetic agent fluroxene Q/how does olefinic compounds destroy CYP (‫ راح تتفعل و تنطي مركبات وسطية فعاله جدا )سامة‬c=c ‫ودية الي بيها‬%‫من تتايض ا‬ CYP‫ ( للـ‬heme) ‫ترتبط تساهميا وية الجزء الحديد‬ Ans/ It is believed that the olefinic moiety present in these compounds is activated metabolically by CYP to form a very reactive intermediate that covalently binds to the heme portion of CYP Long-term administration of the above-mentioned agent is expected to lead to inhibition of oxidative drug metabolism : ‫دوية انذكرت فوك ف راح تؤدي الى‬%‫يضية مثل ا‬%‫ وتعطل العمليات ا‬CYP‫دوية الي تدمر ال‬%‫اذا ضلينا ننطي ا‬ (‫يضية‬%‫ن دمرت انزيم العمليات ا‬% ) ‫تثبط عملية التايض‬ Increases potential drug interactions ( ‫ تتايض‬%‫دوية تبقى بالجسم وماتنطرح منه ا‬%‫ن ا‬% ) ‫دوية‬%‫تزيد من احتمالية تداخل بعض ا‬ (‫نو غير متايض‬% ‫ جاي ينفرز خارج الجسم‬%‫ن الدواء ماجاي يصير بي تعطيل و‬% ) ‫زيادة وقت التاثيرات الدوائية‬ and prolonged pharmacological effects Page 6 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 3- Oxidation at Benzyl Carbon Atoms ‫اكسدة الكاربون الي مرتبط بحلقة بنزين‬ (‫ للكاربون الي مرتبط بحلقة البنزين ) يعني راح تسوي كحول‬OH ‫هاي العمليات تمثل اضافة‬ Carbon atoms attached to aromatic rings (benzylic position) are susceptible to oxidation Thereby forming the corresponding alcohol (or carbinol) metabolite :‫ثال‬+‫ا[كسدة تكون النا كحول اولية او كحول ثانوية حسب ارتباطات الكاربون وهيج با‬ ‫ عنده ارتباط واحد‬OH‫ا[ولية ^ كاربون الـ‬ a‫ عنده ارتباط‬OH‫الثانوية ^كاربون الـ‬ ‫ت‬I‫ث تفاع‬I‫بعدها الكحول تخضع لث‬ by soluble alcohol & aldehyde dehydrogenases enzymes I- Primary alcohol metabolites are often oxidized further to aldehydes and carboxylic acids (CH2OH -CHO -COOH-) Ex/the benzylic carbon atom present in the oral hypoglycemic agent tolbutamide is oxidized extensively to the corresponding alcohol and carboxylic acid Both metabolites have been isolated from human urine II- secondary alcohols are converted to ketones Ex/ Amitriptyline III- alcohol may be conjugated directly with glucuronic acid ( phase II reactions) Page 7 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 4-Oxidation at Allylic Carbon Atoms c=c-c ‫اكسدة ذرة الكاربون الي مرتبطة بكاربون كاربون دبل بوند‬ Examples of allylic oxidation include the sedative-hypnotic hexobarbital hexobarbital forms 3′-hydroxylated metabolite wich is susceptible to; A- glucuronide conjugation ( phase II reactions) B- further oxidation to the 3′-oxo compound 5-Oxidation at Carbon Atoms α to Carbonyls & Imines a‫اكسدة اول كاربون مرتبط بكاربون الكاربونيل او كاربون ا[يم‬ The mixed-function oxidase system also oxidizes carbon atoms adjacent (i.e., α) to carbonyl and imino functionalities important class of drugs undergoing this type of oxidation is the benzodiazepines. Example/ diazepam (Valium) Page 8 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 6-Oxidation of Aliphatic and Alicyclic Carbon Atom 6.1- Aliphatic Compounds contain straight or branched chain undergoes 2 types of oxidation: ‫ا[وميغا = ا[خير‬ (‫خيرة وبهاي الحالة نسميها ) ميغا اوسكديشن‬%‫ثيل ا‬+‫اما ا[كسدة تصير على مجموعة ا‬ oxidation takes place at terminal methyl group (Ѡ-oxidation). (‫ اوسكديشن‬١- ‫خيرة وبهاي الحالة نسميها ) اوميغا‬%‫ثيل قبل ا‬+‫او ا[كسدة تصير على مجموعة ا‬ oxidation takes place at carbon atom before the last carbon (Ѡ-1oxidation) ‫اذا على ا[خيرة ينطي كحول اولي‬ ‫قبل ا[خيرة ينطي كحول ثانوي‬ (6 ‫وهاي الكحول ممكن تروح تتفاعل تنطي كيتون او الديهايد او كاربوكسيلك اسيد او نربطها بكلكورنويد ) مثل ماخذنا بصفحة‬ The initial alcohol metabolites formed from these enzymatic ω and ω-1 oxidations are susceptible to further oxidation to yield aldehyde, ketones, or carboxylic acids Or the alcohol metabolites may undergo glucuronide conjugation Ex/ the antiepileptic agent valproic acid (Depakene) undergoes both ω and ω-1 oxidation to : A- ω oxidation gives 5-hydroxy, Further oxidation of the 5- hydroxy metabolite yields 2-n-propylglutaric acid B-ω-1 oxidation 4-hydroxy metabolites, respectively. Page 9 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 6.2- Alicyclic OH ‫تعددة واضافة‬+‫كسدة ا‬I‫وجودة ب ّعدة ادوية قابلة ل‬+‫عائلة السايكلوهكسيل ا‬ The cyclohexyl group is commonly found in many medicinal agents, and is also susceptible to mixed-function oxidation (alicyclic hydroxylation) ‫من نجي نسوي اكسدة لحلقة سايكلو هكسان بيها تفرع واحد بس‬ trans ‫ او‬cis ‫ وفراغيا تكون‬c-4 ‫ او‬c-3 ‫الهيدروكسيل تنضاف للموقع‬ Enzymatic introduction of a hydroxyl group into a monosubstituted cyclohexane ring generally occurs at C-3 or C-4 and can lead to cis and trans conformational stereoisomers, EX/. the oral hypoglycemic agent acetohexamide Page 10 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 7- Oxidation Involving Carbon–Heteroatom Systems Heteroatoms= (N,O,S) ‫يكانزم العامة للتفاعل تصير سهلة‬+‫ بس اذا فهمتو ا‬، ‫النقطة السابعة بعمليات ا[كسدة تعتبر ا[طول وا[كثر تعقيدا‬ Nitrogen and oxygen functionalities are commonly found in most drugs and foreign compounds sulfur functionalities occur only occasionally. ‫ولى ( التفاع(ت كلها تصير واضحة وتافهه‬%‫خص النقطة ا‬%‫ الجايات ) با‬v‫الي يفهم النقطت‬ ‫احفظوهم مثل اسمائكم‬ ( C-N , C-O ,C-S) ‫ركبات‬+‫اكسدة هاي ا‬ - ‫ت الجاية كلها تعتمد عليهن‬I‫ كلش مهمات و[زم تفهمهن التفاع‬- ‫ ايضيات‬a‫تتضمن عمليت‬ Metabolic oxidation of carbon–nitrogen , carbon–oxygen, and carbon–sulfur systems principally involves two basic types of biotransformation processes: N,O,S ‫ كاربون الي مرتبط بالـ‬α‫ للـ‬OH ‫ عملية اضافة‬-١ 1. Hydroxylation of the -carbon atom attached directly to the heteroatom (N, O, S) ،ً‫ هو مركب وسطي غير مستقر غالبا‬OH ‫الناتج من عملية اضافة‬ ( C—N , C—O ,C—S ) ‫ شلون؟ عن طريق انو يكسر الرابطة وية الهيترواتوم‬, ‫وراح يتحلل‬ The resulting intermediate is often unstable and decomposes with the cleavage of the carbon–heteroatom bond ‫شلون يكسر الرابطة وية الهيترواتوم‬ ( ‫ ( والي يكون خارج السلسلة) تطلع مجموعة كاربونيل‬N,O,S‫رتبط بالهيترواتوم لل‬+‫اما عن طريق ازالة الكاربون )ا‬ ( a‫ نفسها اذا جانت هي الي خارج السلسلة ) تطلع مجموعة ام‬N‫او عن طريق ازالة ال‬ A- Oxidative N-, O-, S- dealkylation B- oxidative deamination intermediate * Carbinolamine * ‫ ميتاكسد‬v‫وكسج‬%‫ن ا‬% ، ‫ فقط‬S,N ‫ للـ‬OH ‫ اكسدة و اضافة‬-٢ 2-Hydroxylation or oxidation of the heteroatom (N, S only) Ex/ N-hydroxylation “N-OH” N- oxide formation “N=O” ( N-oxidation) sulfoxide “S=O” sulfone formation “SO2” Page 11 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 7.1- Oxidation involving carbon–nitrogen systems (N-C) Q/Metabolism of nitrogen functionalities (e.g., amines, amides) is important why? because such functional groups are found in many natural products (e.g., morphine, cocaine, nicotine) and in numerous important (synthetic) drugs (e.g., phenothiazines, antihistamines, tricyclic antidepressants, β-adrenergic agents, sympathomimetic phenylethylamines, benzodiazepines). Nitrogen-containing compounds are divided into three basic classes: 1. Aliphatic (primary , secondary , and tertiary ) and alicyclic (secondary and tertiary) amines. 2. Aromatic and heterocyclic nitrogen compounds. 3. Amides. 1. Tertiary Aliphatic and Alicyclic Amines ⭐ They are are susceptible to : a. Oxidative N-dealkylation b. Formation of lactam metabolites c. N-oxidation a. Oxidative N-dealkylation ⭐ ‫ حلقي‬a‫ثي او ام‬I‫ ث‬a‫ ( الي تكون مرتبطة بام‬CH3 ‫عملية ازالة مجموعة الكيل ) بالتحديد‬ It is the oxidative removal of alkyl groups (particularly methyl groups) from tertiary aliphatic and alicyclic amines Q/How oxidative N-Dealkylation for teritary aliphatic & alicyclic amines happen ? Ans/ it is carried out by hepatic CYP mixed-function oxidase enzymes ‫بالنسبة للتفاعل فهو نفسه تفاعل ازالة ا[لكيل ألي ذكرناه فوگ‬ - ‫ ثانوي‬a‫ اذا ينطينا ام‬a‫ مرتبط بمجموعت‬a‫ يبقى ا[م‬- ‫ثي ف ازالة مجموعة الكيل‬I‫ ث‬a‫وبما انو هو ام‬- The initial step involves α-carbon hydroxylation to form a carbinolamine intermediate, which is unstable and undergoes spontaneous heterolytic cleavage of the C–N bond to give a secondary amine and a carbonyl moiety (aldehyde or ketone) Page 12 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist In general, small alkyl groups, such as methyl, ethyl, and isopropyl, are removed rapidly a‫ام‬-‫مكن انو نسويلة اكسدة عن طريق مسار الكاربينول‬+‫ من غير ا‬t-butyl ‫الـ‬ - OH ‫ ( مستحيل يكون‬+O) ‫ [نه مرتبط باربع ارتباطات فـ من نسويله اكسدة‬H ‫ ا[لفا كاربون ماعنده‬- ‫ على ا[لفا كاربون‬OH ‫[نه مانكدر نضيف‬ N-dealkylation of the t-butyl group is not possible by the carbinolamine ( carbinol = cohol , amine ) pathway because α-carbon hydroxylation cannot occur EX/ the N-t-butyl group present in many β-adrenergic antagonists, such as terbutaline and salbutamol, remains intact and does not appear to undergo any significant metabolism ‫عملية ازالة اول مجموعة الكيل تكون اسرع من ازالة مجموعة ا[لكيل الثانية‬ The first alkyl group from a tertiary amine is removed more rapidly than the second alkyl group ‫ اولي‬v‫ ينطينا ام‬v‫ مرتبط بث(ث مجاميع الكيل اذا حذفنا ثن‬v‫ام‬ bisdealkylation ( bis =2) of the tertiary aliphatic amine to the corresponding primary aliphatic amine occurs very slowly Ex /E.g.imipramine (Tofranil®) and lidocaine. Other examples of tertiary aliphatic amine drugs which are metabolized principally by oxidative N-dealkylation alicyclic tertiary amines are susceptible to oxidative N-dealkylation reactions. For example, the analgesic drug meperidine Page 13 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist b. Formation of lactam metabolites ⭐ ‫كتام ؟‬I‫شلون يتكون عندنا الـ‬ ‫ثي وحلقي‬I‫ ث‬a‫اول شي [زم عندنا ام‬ ‫كتام‬I‫ـ نفسها يصير بيها اكسدة زيادة وتنطينا الـ‬OH‫ بعدها ال‬، ‫لفا كاربون‬I‫ ل‬OH ‫اول شي اضافة‬ Alicyclic tertiary amines often generate lactam metabolites by α-carbon hydroxylation reactions at the ring carbon atom α to the nitrogen which further oxidized to lactam metabolites. EX/ nicotine undergoes this reaction. c. N-oxidation ⭐ N=O v‫اكسدة النايتروج‬ Tertiary amines possibly undergo N-oxidation leading to formation of the active N-oxide metabolite. E.g. the tricyclic antidepressants imipramine 2. Secondary and Primary Amines ‫ هاي جديدة‬a‫ثي بالضبط ماعدا عمليات ازالة ا[م‬I‫ الث‬a‫ت ا[م‬I‫ الثانوي فقققطططط يخضع لنفس تفاع‬a‫ا[م‬ Secondary amines " (either parent compounds or metabolites) are susceptible to a- oxidative N-dealkylation, b- oxidative deamination c- Formation of lactam metabolites d- N-oxidation reactions..… ‫ ف انتهبو‬primary‫ بدون الـ‬، ‫ فقط‬secondary amines ‫* بالصفحة الجاية راح نبدي بتفاع(ت ال‬ Page 14 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist a- oxidative N-dealkylation " a‫ام‬-‫ الثانوي يصير بي ازالة مثيل عن طريق مسار الكاربينول‬a‫ ا[م‬، ‫ثي‬I‫ الث‬a‫مثل ا[م‬ As in tertiary amines, N-dealkylation of secondary amines proceeds by the carbinolamine pathway. ‫ اولي‬a‫ الكيل اذا حذفت الكيل وحدة ينطيني ام‬a‫ ثانوي يعني مرتبط بثن‬a‫ام‬ Dealkylation of secondary amines gives rise to the corresponding primary amine metabolite. For example, the β-adrenergic blocker propranolol b- oxidative deamination " a‫ت ازالة ا[م‬I‫ ا[ولي الناتج من العملية الفوگ يكدر يخضع لتفاع‬a‫ا[م‬ The primary amine metabolites formed from oxidative dealkylation are susceptible to oxidative deamination - indirect deamination - ‫ فسميناها غير مباشرة‬a‫ [ن العملية بيها خطوت‬- a‫ ثانوي بعدما خضع لعملية ازالة ا[لكيل يرجع يخضع لعملية ازالة ا[م‬a‫ام‬ This process is similar to N-dealkylation, in that it involves an initial α-carbon hydroxylation reaction to form a carbinolamine intermediate, which then undergoes subsequent carbon–nitrogen cleavage to the carbonyl metabolite and ammonia - Direct deamination of the secondary amine ( ex. Propranolol) ( ‫لفا كاربون‬I‫ ل‬OH ‫ الثانوي نسويلة ازالة مثيل مباشرة ) بعد اضافة‬a‫ا[م‬ propranolol can undergo a direct oxidative deamination reaction (also by α-carbon hydroxylation) to yield the aldehyde metabolite and alkylamine (isopropylamine) In-Direct N-Deamination N-Dealkylation Page 15 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist c- Formation of lactam metabolites " Some secondary alicyclic amines, like their tertiary amine analogs, are metabolized to their corresponding lactam derivatives. For example, the anorectic agent phenmetrazine d- N-oxidation reactions " ‫ الثانوي سواء لحلقة او سلسلة امينية يودي الى عدة مركبات نايترواوكسجينية‬a‫اكسدة النايتروج‬ Metabolic N-oxidation of secondary aliphatic and alicyclic amines leads to several N-oxygenated products a‫ الثانوي ينطينيا هايدروكسيل ام‬a‫ الى ا[م‬OH ‫عند اضافة‬ N-hydroxylation of secondary amines generates the corresponding N-hydroxylamine metabolites. ‫ت تلقائية او انزيمية( ويتحول الى نايترون‬I‫ت اكسدة اكثر ) تفاع‬I‫ يخضع لتفاع‬a‫وهذا الهايدروكسيل ام‬ These hydroxylamine products are susceptible to further oxidation (either spontaneous or enzymatic) to the corresponding nitrone derivatives E.g. N-benzylamphetamine and phenmetrazine Page 16 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist ‫ ا[ولي‬a‫ت ا[م‬I‫ الثانوي هسة نجي لتفاع‬a‫خلصنا من ا[م‬ Primary aliphatic amines # (whether parent drugs or metabolites) are biotransformed by : a- Oxidative deamination b- N-oxidation a- Oxidative deamination # Oxidative deamination (through the carbinolamine pathway) by CYP which leads to the formation of carbonyl metabolites and ammonia b- N-oxidation # ‫ يصير بي اكسدة اكثر‬a‫ الهيدروكسيل ام‬، a‫ اولي يؤدي الى تكوين هيدروكسيل ام‬a‫اكسدة ام‬ ( a‫ اوكسج‬a‫ واثن‬a‫( ونايترو )نايتروج‬N=O) ‫يتحول الى نايتروزو‬ - ‫ الثانوي ا[كسدة انطتنا نايترون‬a‫ با[م‬- leads to the formation of N-hydroxyl amine metabolites which are susceptible to further oxidation to yield other N-oxygenated products like nitroso (N=O) and the nitro (nitrogen dioxide) ⭐ ‫ثي والحلقي‬I‫ الث‬a‫اخذنا اول شي ا[م‬ # ‫ ا[ولي‬a‫ الثانوي " وا[م‬a‫اخذنا بعدها ا[م‬ ♋ ‫ ا[روماتي‬a‫وهسة راح ناخذ ا[م‬ Page 17 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 3- aromatic amines ♋ v‫ يعني حلقة بنزين مرتبط بيها ام‬v‫اروماتك ام‬ tertiary aromatic amines (such as N,N-dimethylaniline) and secondary aromatic amines can undergo A- oxidative N-dealkylation B- N-oxide formation ( N-Oxidation ) ‫ هيدروكسيل يخضع [كسدة اكثر ويتحول الى نايترون‬a‫و ا[م‬، ‫ هيدروكسيل‬a‫ اروماتي يكون ام‬a‫اكسدة ام‬ ‫ ا[روماتي ♋ ينطن نايترون‬a‫ الثانوي " وا[م‬a‫هسه عندنا ا[م‬ ( a‫ اوكسج‬a‫ واثن‬a‫( ونايترو )نايتروج‬N=O) ‫ ينطي نايتروزو‬# ‫ ا[ولي‬a‫ا[م‬ N-Oxidation leads to the formation of N-hydroxyl amine metabolites Further oxidation of the N-hydroxylamine leads to nitrone product a‫ يرجع ينطينا الهايدروكسيل ام‬H2O ‫ نفاعل النايترون وية‬- ‫تفاعل عكسي‬ which in turn may be hydrolyzed to primary hydroxylamines primary aromatic amines can undergo A- N-oxidation *‫يكانزم نفسها الفوك‬+‫*ا‬ ‫ الثانوي ا[روماتي ♋ ينطن نايترون‬a‫ الثانوي " وا[م‬a‫هسه عندنا ا[م‬ ‫ ا[ولي ا[روماتي ♋ ينطي نايتروزو‬a‫ وا[م‬،( a‫ اوكسج‬a‫ واثن‬a‫( ونايترو )نايتروج‬N=O) ‫ ينطي نايتروزو‬# ‫ ا[ولي‬a‫ا[م‬ generates the N-hydroxylamine metabolite One such case is aniline, which is metabolized to thecorresponding N-hydroxy product. Oxidation of the hydroxylamine derivative to the nitroso derivative also can occur Page 18 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 4- amids % Amide functionalities are susceptible to A- oxidative carbon–nitrogen bond cleavage - N-Dealkaylation- (via -carbon hydroxylation) B- N-hydroxylation reactions. a‫ [نو هي ام‬/ a‫ام‬-‫ تسوي مركب وسطي اسمه كاربينول‬a‫ركبات الفوك بعلميات حذف ا[لكيل او ا[م‬+‫كل ا‬ ‫ [نو هو امايد‬/ ‫امايد‬-‫با[مايدز عملية حذف ا[لكيل تكون مركب وسطي اسمه كاربينول‬ Oxidative dealkylation proceeds via an initially formed carbinolamide, (١٠ ‫ )صفحة‬a‫ام‬-‫صطلح هذا فهو نفس ميكانزم الكاربينول‬+‫أما ا‬ a‫رتبطة بنيتروج‬+‫امايد مركب غير مستقر راح يتحلل ويتخلص من مجموعة الكيل ا‬-‫الكاربينول‬ carbinolamide, which is unstable and fragments to form the N-dealkylated product example, diazepam undergoes extensive N-demethylation to the pharmacologically active metabolite desmethyldiazepam ‫كتام‬I‫ا[مايد الحلقي هو نفسه ال‬ ‫امايد وسطي‬-‫ يُخلق كاربينول‬a‫ كاربون همات‬a‫لفا نيتروج‬I‫ ل‬OH ‫اضافه‬ the cyclic amides or lactams, hydroxylation of the alicyclic carbon to the nitrogen atom also leads to carbinolamides. An example of this pathway is the conversion of cotinine to 5-hydroxycotinine ١٣ ‫ الث(ثي ⭐ صفحة‬v‫ اخذناه بتخليق ال(كتام ل(م‬cotinine ‫الـ‬ Page 19 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist ‫لزمة‬a‫ الي جانت اطول شي بالنسبة لهاي ا‬C-N‫هنا خلصت تفاع(ت ال‬ : ‫ملخص لكل التفاع(ت الي اخذناها‬ α carbon Hydroxylation Dealkylation Deamination α carbon Hydroxylation % ⭐ ♋ " # Page 20 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 7.2- Oxidation Involving Carbon-Oxygen (ethers) C-O ( ‫ركب الوسطي‬+‫ف ا‬I‫) مشابهه للعمليات الفوك مع اخت‬ ‫ ف راح يخضع لعملية ازالة ا[كيل فقط‬، a‫ مركب بسيط وحلو مو مثل النايتروج‬a‫ا[وكسج‬ ( hemiacetal or hemiketal ) ‫ركب الوسطي‬+‫ كاربون حتى يتكون عندنا ا‬a‫لفا اوكسج‬I‫ للـ‬OH ‫اول خطوة اضافة‬ The biotransformation of ethers involves an initial α-carbon hydroxylation to form either hemiacetal or hemiketal ( ‫ ) الفينول او الكحول ( و ينطينا ايضا كاربونيل )كحول او الديهايد‬a‫ركب راح يتحلل وينطي مركبات اوكسجينية ُمزال منها ا[وكسج‬+‫هذا ا‬ which undergoes spontaneous carbon-oxygen bond cleavage to yield the dealkylated oxygen species (phenol or alcohol) and a carbonyl moiety (aldehyde or ketone). Ex/ Page 21 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 7.3-Oxidation Involving Carbon-Sulfur C-S Several drugs containing Carbon-Sulfur functional group are susceptible to a- S-dealkylation b- Desulfuration C- S-oxidation * ‫نفس ميكانزمات ازالة ا[لكيل الفوك‬ a- S-dealkylation: Similar to N- and O-dealkylation and involves oxidative carbon-sulfur bond cleavage C=O ‫ الى‬C=S thiono ‫تحويل‬ b- Desulfuration: Oxidative conversion of carbon-sulfur double bonds (C=S) (thiono) to the corresponding carbon-oxygen double bond (C=O) ( SO2 ) ‫اكسدة السلفر ينطي سلفر اوكسايد الي ممكن يصير بيها اكسدة وتتحول الى سلفونز‬ c- S-oxidation: S-oxidation yields the corresponding sulfoxide derivatives Sulfoxide drugs/metabolites may further oxidised to sulfones (-SO2) Page 22 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist 8- Oxidation of Alcohols and Aldehydes ‫واد فوك‬+‫راجعة [ن اخذنا اكسدة هاي ا‬+‫وضوع يعتبر شلون ا‬+‫هذا ا‬ Many oxidative processes (e.g., benzylic ( ٦ ‫ ) ص‬, allylic (٧ ‫ ) ص‬, alicyclic or aliphatic hydroxylation (٨‫) )ص‬ generate alcohol or carbinol metabolites as intermediate products. If not conjugated ( phase II reactions) these alcohol products are further : A- oxidized to aldehydes (if primary alcohols) Aldehyde metabolites resulting from oxidation of primary alcohols or from oxidative deamination of primary aliphatic amines often undergo oxidation to generate polar carboxylic acid derivatives B- oxidized to ketones (if secondary alcohols). ‫تحويل الكحول الثانوية لكيتون مو مهم [ن الكيتون يرجع يتحول لكحول ثانوية‬ ‫ اكثر من الكيتون‬phase II ‫ت‬I‫والكحول الثانوية هي مجاميع قطبية بالشكل الكافي وبيها مجاميع وضيفية قطبية لذالك تكون عدها افضلية لتفاع‬ Oxidation of secondary alcohol to ketones is NOT often important as it reduces back to secondary alcohol Secondary alcohol group being more polar and functionalized, is more likely to be conjugated than the ketone moiety ( phase II reactions ) The bioconversion of alcohols to aldehydes and ketones is catalyzed by soluble alcohol dehydrogenases present in the liver and other tissues Other Oxidative Biotransformation Pathways 1. Oxidative aromatization reactions ex, the progesterone derivative norgestrel. 2. Oxidative dehalogenation reactions ex, volatile anesthetic agent halothane. Page 23 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist B-Reduction Reactions ‫ختزال‬%‫تفاع(ت ا‬ - OH ‫ ازالة‬- ‫عكس عمليات ا[كسدة‬ Reductive process play an important role in the metabolism of many compounds containing carbonyl, nitro and azo groups ‫عمليات ا[ختزال للكاربونيا تنطينا كحول‬ Bioreduction of carbonyl compounds generates alcohol derivatives a‫اختزاا النايترو وا[زو ينطينا ام‬ nitro and azo reductions lead to amino derivatives ‫ركب الناتجة منه‬+‫ اكثر من ا‬phase II‫ت الـ‬I‫ تكون عدها افضلية لتفاع‬، ‫ الناتجة من العمليات الفوك‬a‫يكلك هاي الكحول وا[م‬ ‫ولذالك عمليات ا[ختزال تسهل من عملية خروج الدواء‬ The hydroxyl (‫ ) للكحول‬and amino moieties of the metabolites are much more susceptible to conjugation than the functional groups of the parent compounds. Therefore, reductive processes, as such, facilitate drug elimination 1- Reduction of Aldehydes and Ketones Reactions mediated by Aldo-Keto reductase enzymes - Aldehydes reduced to primary alcohols. - Ketones reduced to secondary alcohols. - Asymmetric carbon ‫ [نه الكاربون مرتبط باربع مجاميع مختلفة‬- ‫ليش الكحول الثانوي بي ايزومرت‬ Bioreduction of ketones often leads to the creation of an asymetric center and thereby produces two possible stereoisomeric alcohols One of the stereoisomer may preferentially form predominantly over other stereoisomer and thus shows product stereo selectivity in drug metabolism Page 24 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist - Reduction of Nitro Aromatic nitro compounds are reduced initially to the nitroso and ydroxylamine intermediates that subsequently further reduced to amine - Reduction of Azo Azo reduction proceed via hydrazo intermediate (-NH-NH-) that subsequently cleaved reductively to yield the corresponding amines Bioreduction of aromatic nitro and azo compounds leads to aromatic primary amine metabolites C- Hydrolytic Reaction ‫تفاع(ت التحلل‬ A-Hydrolysis of Esters and Amides The metabolism of ester and amide linkages in many drugs is catalyzed by hydrolytic enzymes present in various tissues and in plasma ‫ ( وا[فراز خارج الجسم‬phase II) ‫ت الربط‬I‫واد ا[يضية الناتجة تكون اكثر قطبية واكثر قابلية لتفاع‬+‫ا‬ ‫صلي سواء كان ايستر او امايد‬ê‫اكثر من الدواء ا‬ The metabolic products formed (carboxylic acids, alcohols, phenols, and amines) generally are polar and functionally more susceptible to conjugation and excretion than the parent ester or amide drugs Enzymes that hydrolyses esters 1- The enzymes carrying out ester hydrolysis include several nonspecific esterases found in the liver, kidney, and intestine 2- pseudocholinesterases present in plasma. Enzymes that hydrolyses amides Amide hydrolysis appears to be mediated by 1- liver microsomal amidases, 2-esterase 3-deacylases Page 25 of 26 Organic pharmaceutical chemistry | lecture 5 | https://t.me/Xpharmacist Hydrolysis is a major biotransformation pathway for drugs containing an ester functionality why? Ans/ This is because of the relative ease (‫ ) سهولة‬of hydrolyzing the ester linkage classic example of ester hydrolysis is the metabolic conversion of aspirin (acetylsalicylic acid) to salicylic acid Amides are hydrolyzed slowly in comparison to esters Example/ hydrolysis of the amide bond of procainamide is relatively slow compared with rapid hydrolysis of the ester linkage in procaine B- Miscellaneous Hydrolytic Reactions ‫مركبات ستركجرهن بي مجاميع مختلفة‬ 1. Hydrolysis of recombinant human peptide drugs and hormones at the N- or C-terminal amino acids by carboxypeptidase and aminopeptidase and proteases in blood and other tissues Examples of peptides or protein hormones undergoing hydrolysis include : human insulin - growth hormone (GH) - prolactin - parathyroid hormone (PTH) 2-The hydrolysis of phosphate esters Example/ diethylstilbestrol diphosphate - sulfonylureas - cardiac glycosides carbamate ester - organophosphate compounds 3- Glucuronide and sulfate conjugates also can undergo hydrolytic cleavage by β-glucuronidase and sulfatase enzymes Page 26 of 26

Use Quizgecko on...
Browser
Browser