Oncologia Orale 2° parte PDF

ONCOLOGIA 2° parte Corso primo semestre 2024-2025 PROGRESSIONE NEOPLASTICA → La popolazione neoplastica si moltiplica e muta continuamente, in quanto le cellule tumorali hanno come scopo quello di modificarsi e riprodursi il più possibile, diventan...

ONCOLOGIA 2° parte Corso primo semestre 2024-2025 PROGRESSIONE NEOPLASTICA → La popolazione neoplastica si moltiplica e muta continuamente, in quanto le cellule tumorali hanno come scopo quello di modificarsi e riprodursi il più possibile, diventando sempre più aggressive e deregolate. ↳ il tumore è un’identità dinamica → Non arriva MAI ad uno stato di stabilità L’INVASIVITA’ DELLA CELLULA NEOPLASTICA L’aggressività delle cellule tumorali è data da una serie di caratteristiche che le distinguono dalle cellule normali. In particolare una delle caratteristiche più importanti [delle cellule tumorali maligne] è l’invasività ↳ INVASIVITÀ → colonizzazione di altri tessuti, diffusione nell’organismo Le cellule tumorali subiscono quindi delle mutazioni che portano alcune di esse a sviluppare comportamenti invasivi. La colonizzazione invasiva avviene grazie alla modificazione dei caratteri cellulari sani: ➭ modifica dell’ADESIVITA’ → Diminuzione dell’adesività omotipica, aumento dell’adesività eterotipica ↳ L’adesività nei tessuti sani è fondamentale in quanto l’adesione di più cellule uguali forma la stuttura di un tessuto. Senza la corretta adesione si forma un tessuto anomalo Nelle cellule neoplastiche invece si ha una modificazione dell’adesività che porta poi alla formazione di masse tumorali anomale - meccanismo → Si hanno delle modificazioni a livello del nucleo che comportano una variazione della distribuzione di cariche sulla superficie, con una NEGATIVIZZAZIONE (maggior ricchezza in cariche negative) della membrana, che causa il distacco tra le cellule adiacenti PRO → Essendo aumentata l’adesività eterotipica, le cellule tumorali possono interagire con altri tipi cellulari (diversi dalle cellule del tumore primario). In questo modo ad esempio possono interagire con le cellule della matrice e della porzione basale ➭ DEGRADAZIONE DELLA MEMBRANA BASALE e MATRICE Le cellule tumorali, per poter invadere altri tessuti, devono prima degradare la membrana basale e la componente extracellulare del tessuto d’origine, in questo modo possono poi diffondere liberamente ↳ produzione di mediatori quali: citochine, recettori ed enzimi che modificano le strutture colpite ↳ Le cellule tumorali producono sostanze attive su: membrana basale, matrice extracellulare e cellule adiacenti PLASMINOGENO [componente della matrice] → Nelle cellule sane svolge un ruolo fondamentale nelle attività fisiologiche normali per la riparazione di ferite: ↳ Caratteristiche → è un polipeptide prodotto nel fegato, precursore della PLASMINA ovvero la proteasi che trasforma il fibrinogeno in fibrina e degrada molte proteine del plasma sanguigno evitando emboli Cellule neoplastiche → Il tumore, mediante il rilascio di sostanza attive, colpisce il PLASMINOGENO il quale non viene più riconosciuto dalle proteasi, le quali iniziano quindi a degradare le altre componenti della matrice causandone lo sfaldamento ⚠ A seconda delle necessità e della mutazione delle cellule tumorali, verrà colpito un determinato tipo di molecola della matrice (collageno, fibrille ecc). Avendo distrutto le porzioni che danno sostegno alla matrice, essa diventa più lassa e consente alle cellule tumorali di espandersi in quella zona Produzione di metalloproteasi Collagenasi: [Ca2+ e Zn2+-dipendenti] → collagene di tipo I, II, III Secrezione CATEPSINA B → miosina, actina, fibronectina, laminina, collagene tipo IV, proteoglicani Secrezione IALURONIDASI → idrolizza e depolimerizza l'acido ialuronico, Produzione LATTATO → sintesi cellule neoplastiche a causa della glicolisi anaerobia. Liquido extracellulare ipertonico, facilita modificazioni dell’ambiente extracellulare da parte degli enzimi secreti da parte delle cellule neoplastiche ➭ LOCOMOZIONE DELLA CELLULA NEOPLASTICA [Il movimento cellulare è un processo attivo che dipende da contrazioni della membrana e modificazioni dinamiche delle strutture contrattili] Una volta degradata la matrice extracellulare, le cellule tumorali iniziano a muoversi nell’organismo in modo disordinato, senso un vero e proprio scopo, se non quello di metastatizzare e come fa a muoversi? fattore scatenate: CHEMIOTATTICO → Le cellule si muovono seguendo un gradiente chemiotattico (chemiotassi) formato da delle sostanze che vengono secrete in base alla necessità, e che si legano alle cellule mediante dei recettori - cellula normale : produzione di una lamella di actina che forma dei lamellipodi grazie ai quali si muovono, seguendo un gradiente chemiotattico ⚠ cellula neoplastica → La cellula tumorale si AUTOSTIMOLA in quanto si auto produce i fattori chemiotattici / fattori di crescita e motilità, i quali possono influenzare la cellula stessa, oppure le cellule adiacenti [nel caso in cui venga rilasciato]. ↳ Proteina 50 kDa AMF “Autocrine Motility Factor” → è una citochina prodotta dal tumore, che si trova in alte % nei siti di tumori e nel caso di pazienti con carcinoma vescicale, nelle urine ➭ ETEROGENEITA’ NEOPLASTICA La massa tumorale, soprattutto quando è molto grossa e presenta metastasi, presenta un mix cellulare al suo interno. L'eterogeneità è importante per le masse neoplastiche perché avere un tumore altamente eterogeneo fa sì che sia più probabile sviluppare meccanismi di resistenza farmacologica e rendere più difficile la terapia ➭ INDUZIONE DELL’ANGIOGENESI [produzione di vasi] 1. La trasformazione neoplastica di una singola cellula, si esprime con la crescita di un nodulo tumorale di un diametro di 1-2 mm. La crescita della massa rallenta per assenza di vascolarizzazione ovvero la capacità delle sostanze nutritive di diffondere nella massa 2. La produzione di fattori angiogenici tumorali (TAF) stimola la proliferazione e la crescita interna dei vasi sanguigni, permettendo la crescita tumorale sostenuta dalla perfusione. 3. Alla fine, il tumore diventa troppo grande per il suo approvvigionamento di sangue, e compaiono aree di necrosi, con conseguente rallentamento della crescita. Una massa tumorale si appoggia quindi ad una vascolarizzazione nel momento in cui la massa tumorale raggiunge delle dimensioni modeste. Alcune delle cellule della massa non ricevono più nutrienti in quanto ormai distanti dal vaso sanguigno. ↳ Accensione di “nuovi geni” → FATTORI ANGIOGENICI: le cellule tumorali possono sviluppare vasi sanguigni VASCULOGENESI → Processo che si verifica durante lo sviluppo embrionale mediante il quale i vasi sanguigni originano da isole ematiche. La vasculogenesi è la formazione di vasi sanguigni de novo, ovvero senza che ne esistano già altri ANGIOGENESI → Processo di formazione di nuovi vasi sanguigni a partire dalle cellule endoteliali mature dei vasi pre-esistenti  ANGIOGENESI TUMORALE L’apporto di sangue risulta essere necessario anche per le cellule tumorali le quali, durante le prime fasi dello sviluppo, attingono nutrienti ed ossigeno O2 dai vasi sanguigni adiacenti. Problema → Nel momento in cui la massa tumorale raggiunge dimensioni più importanti [dovuto alla proliferazione anomala], le regioni esterne della massa neoplastica si allontanano sempre di più dai vasi. Senza la vascolarizzazione, in tali regioni iniziano a scarseggiare l’apporto di O2 e nutrienti causando possibili necrosi e ipossia ➭ QUINDI → Le cellule tumorali per ovviare al problema rilasciano dei fattori angiogenici grazie ai quali possono indurre la formazione di nuovi vasi, attraverso la formazione di un nuovo albero vascolare tumorale ↳ Vantaggi Vasi interni alla massa tumorale permettono una crescita molto più rapida Il tumore diviene più grande ed aggressivo. In quanto alcuni tumori maligni, sfruttando il circolo sanguigno, possono andare a formare metastasi a distanza CENNI STORICI 1. 1787 :Dr John Hunter → fu il primo che associo il termine "angiogenesi" ai vasi formati nella massa tumorale 2. Primi anni 70 : Dr. Folkman → ipotizzò per la prima volta che che la crescita tumorale dipendesse dall’angiogenesi. ➭ Successivamente vennero scoperti gli attivatori ed inibitori angiogenetici 3. 1989 Dr Napoleone Ferrara e Jean Poulet → scoprirono che il VEGF (da loro scoperto nel 1989) avesse la stessa struttura molecolare dei fattori VPF [Vascular Permeability Factor] scoperti nel 1983 4. 1997 Dr Michael O’Reilly → osservo la completa recessione delle cellule tumorali a seguito di un ciclo di trattamenti anti-angiogenesi i quali utilizzavano Angiostatin ed endostatine 5. 1999 → Lo sviluppo di terapie anti-angiogeniche per i tumori diventa sempre più avanzato 6. 2003: Più di recente sono stati sintetizzati anticorpi monoclonali Avastin [Bevacizumab] che interferiscono con l’angiogenesi, andando a rallentare o bloccare il funzionamento del VEGF e dei suoi recettori. ➭ Le Terapie antiangiogenetiche, solitamente accompagnate da altre terapie. 2 teorie: VASODILATAZIONE → inizialmente si pensava che la vascolarizzazione delle masse tumorali di grandi dimensioni, fosse dovuto ad un ispessimento dei vasi già esistenti, ANGIOGENESI → Formazione di vasi de novo a partire dai vasi già esistenti → TEORIA VALIDA L’importanza dei FATTORI ANGIOGENICI ↳ E’ stato dimostrato in laboratorio che, in assenza di fattori angiogenici, un tumore smette di crescere. Infatti se al tumore vengono continuamente forniti fattori di crescita, questo avrà una proliferazione incontrollata, mentre se tali fattori vengono rimossi, quando il tumore finisce le riserve di ossigeno e nutrienti blocca la crescita TIPI DI ANGIOGENESI Angiogenesi VASCOLARE → produzione di vasi sanguigni tumorali: apporto di ossigeno e nutrienti Angiogenesi LINFATICA → produzione di vasi linfatici tumorali: possibile via di metastatizzazione  MECCANISMO ANGIOGENESI VASCOLARE Da un vaso sanguigno pre-esistente si ha una gemmazione dalla quale si forma una nuova ramificazione mediante la proliferazione anomala delle cellule endoteliali e la migrazione di altri tipi cellulari 1. Le cellule endoteliali, a seguito della stimolazione mediata da fattori chemiotattici angiogenici [es: VEGF, autoprodotti dal tumore stesso], iniziano a degradare la matrice extracellulare grazie alla secrezione di metalloproteasi. ○ Le cellule “sane” hanno perso l’inibizione da contatto, per questo proliferano in modo anomalo 2. Le cellule endoteliali, stimolate da fattori angiogenici, iniziano a proliferare e migrare, disponendosi in modo da formare un nuovo vaso a partire da quello preesistente. 3. A questo punto le cellule TIP CELLS iniziano a migrare, seguite dalle seguenti: STACK CELLS. Si forma quindi una ramificazione al di fuori del vaso principale, formata da una sequenza di cellule [non ancora un vaso formato] 4. A questo punto si ha la Formazione del LUME → Vengono prodotti i vacuoli i quali poi si andranno a fondere, insieme a delle gemme capillari le quali si andranno a fondere formando così il Lume vascolare Caratteristiche dei Vasi ematici tumorali Forma tortuosa ed irregolare → groviglio di vasi nati in condizioni non fisiologiche. Maggiore permeabilità dovuta dalla maggiore produzione di VEGF. Crescita continua ed incontrollata → non vengono mai meno i fattori che inducono la proliferazione. Rete vascolare instabile e mal definita Non si distinguono vasi (arteriole) da quelli < (vene, capillari) L’angiogenesi è la formazione di una nuova rete vascolare a partire da vasi pre-esistenti. Ci sono però diversi modi per la formazione dei vasi. Nonostante il processo consti sempre delle stesse fasi come: la degradazione della MEC [senza la quale le cellule endoteliali dal vaso non potrebbero migrare e proliferare] la formazione del vero e proprio vaso può avvenire secondo vari meccanismi PROCESSO DI ANGIOGENESI base 1. Vasodilatazione in risposta a ossido nitrico e aumento della permeabilità dei vasi preesistenti indotta dal VEGF. 2. Degradazione proteolitica della membrana basale del vaso a opera delle metalloproteasi e degli attivatori del plasminogeno legati al proprio recettore. Distruzione dei contatti tra le cellule endoteliali del vaso da parte dell’attivatore del plasminogeno. 3. Migrazione delle cellule endoteliali verso lo stimolo angiogenico. 4. Proliferazione delle cellule endoteliali, subito di seguito al fronte delle cellule migranti. 5. Maturazione delle cellule endoteliali, che comprende l’inibizione della crescita e il rimodellamento dei capillari. 6. Reclutamento di cellule peri endoteliali [compresi i periciti per piccoli capillari e le cellule muscolari lisce per i vasi più grandi] allo scopo di fornire il sostegno alle strutture endoteliali e formare i vasi maturi. Un altro meccanismo è il MIMETISMO VASCOLARE ↳ Nel 1999 Hendrix e coll. hanno scoperto che nel melanoma metastatico le cellule tumorali formano direttamente i vasi in un processo che fu definito “Vascular Mimicry” e che NON richiede l’intervento delle cellule endoteliali. Sono le cellule tumorali stesse che si modificano in modo da assomigliare il più possibile alle cellule dell’endotelio quindi si dispongono a formare delle strutture simili vascolari. E’ chiamato mimetismo vascolare perché sono morfologicamente dei vasi ma le cellule che li rivestono sono SOLO cellule tumorali. Diagnosi → Nel caso in cui il vaso neoplastico sia formato da cellule endoteliali ho un vantaggio in termini della proliferazione del tumore. Se però le cellule endoteliali vengono rimpiazzate da tumorali viene meno questa possibilità. Quei vasi avranno ancora caratteristiche diverse e peggiori rispetto a quelle viste prima. Un altro meccanismo è il TUMOR CELLS-VASCULAR COOPTION ↳ Le cellule tumorali possono impegnarsi in una aggregazione con cellule endoteliali di vasi preesistenti per produrre vasi tumorali a mosaico [rappresentano circa il 15% di tutta la vascolarizzazione tumorale] ↳ La «vascular co-option» è stata dimostrata in tutti i tipi più importanti di cancro. I vasi tumorali sono eterogenei, in quanto l’aggregazione tra cellule endoteliali e cellule tumorali produce vasi tumorali a mosaico, in cui entrambi i tipi di cellule partecipano alla formazione del lume vascolare. I vasi mosaico rappresentano la forma di passaggio tra vasi sanguigni formati da cellule tumorali e vasi formati completamente da endotelio. ➭ Vantaggi - Per noi : avere cellule endoteliali permette di controllare meglio il tumore - Tumore : la presenza di cellule endoteliali è vantaggioso in quanto in esse veicolano meglio l’O2 FATTORI ANGIOGENETICI → ATTIVATORI ED INIBITORI ATTIVATORI ➭ VEGF : i principali attivatori dell’angiogenesi; stimolano la crescita delle cellule endoteliali ○ VEGF-A : Fattore che stimola la crescita dell’endotelio vascolare ○ VEGF-C : Fattore che stimola la proliferazione dei vasi linfatici ➭ FGF : Fattori di crescita dei fibroblasti (acido aFGF o basico bFGF) → agisce indirettamente inducendo l’espressione di VEGF, ma è anche un fattore angiogenetico diretto: Stimola mitosi e migrazione delle cellule endoteliali. Immagazzinato nella ECM. Rilasciato per azione di proteasi. Espresso da cellule tumorali (SN, sarcomi, tumori genitali.) ➭ Angiogenina ed eparina ➭ αTGF - βTGF: fattore di crescita trasformante α e β ➭ PDGF, LPA INIBITORI ➭ Le trombospondine ➭ Le statine : Angiostatine, endostatine … Potenziare l’inibizione dell’angiogenesi o bloccarne l’attivazione è un elemento importante nel trattamento.  ATTIVATORI: La famiglia di VEGF i VEGF sono i principali attivati dell’angiogenesi per cui promuovono la formazione di nuove ramificazioni. Tra questi: ↳ VEGF-A : è il più IMPORTANTE [Descritto per la prima volta come Vascular Permeability Factor, VPF]. e fa parte di una famiglia di potenti regolatori di angiogenesi che comprende: ○ Placental Growth Factor (PLGF), VEGF-B, VEGF-C (fattore linfo-angiogenetico), VEGF-D Lo splicing alternativo del VEGF-A può generare diverse varianti del fattore di crescita, comprese le isoforme cosiddette «b», che differiscono negli ultimi 6 aminoacidi C-terminali e che hanno attività anti-angiogenetica. - Il bilanciamento tra le diverse isoforme del VEGF-A regola la crescita e la suddivisione dei vasi sanguigni. Gli attivatori VEGF interagiscono con dei recettori dotati di attività tiro-chinasica ➭ VEGF-A - interagisce con: ○ VEGF-R2 [chiamato anche KDR o FLK1]: promuovendo l’angiogenesi ○ VEGF-R1 [chiamato anche FLT1] per regolare l’angiogenesi nell’embrione, ha una debole attività tirosin-chinasica ➭ VEGF-C - interagisce con il recettore di tipo 3 per il VEGF (VEGF-R3) e stimola la differenziazione dei vasi linfatici (linfangiogenesi) La presenza di recettori, permette quindi la stimolazione delle cellule. In base al tipo di recettore vi sarà una stimolazione maggiore o minore 1. Ipotesi: ci sono solo recettori di tipo 1 (VEGF-R1) → il VEGF-A si lega ma ha attività chinasica ridotta, quindi in quel particolare tumore la crescita di nuovi vasi sarà molto limitata. 2. ipotesi: Tutte le cellule esprimono il recettore di tipo 2 (VEGF-R2) → Essendo una chinasi molto potente, quel tumore avrà la formazione di molti vasi. NB: In condizione normale avremo ≠ tipi di recettori sulla cellula, dipende quindi dal recettore prevalente. ➭ Cascata segnalatoria indotta da ATTIVATORI dell’angiogenesi Come sempre vediamo protagonista VEGF che interagisce con il suo recettore di membrana VEGFR-2 e, mediante anche altre interazioni ,[PDGF - EGF] viene innescata una cascata segnalatoria che andrà ad attivare varie molecole come Ras, Raf, MEK e ERK. Quest’ultima entra nel nucleo dove agisce come fattore trascrizionale, promuovendo la trascrizione di tutti quei geni che codificano per le proteine che agiscono a livello della proliferazione, angiogenesi, metastasi e apoptosi [cascata 2° immagine] ANGIOGENESI A SCOPO TERAPEUTICO - Il trattamento con VEGF-A 1. Vantaggio → Promuove la sopravvivenza dei vasi esistenti: il chemio terapico deve passare i vasi, e se questi sono ben funzionanti abbiamo più possibilità che il chemioterapico arrivi dove deve arrivare. 2. Svantaggio → Contribuisce alla formazione di anomalie vascolari che possono impedire l’accesso dei chemioterapici al tumore ; Aiuta a preservare i vasi anormali. 3. Svantaggio → Stimola la crescita di nuovi vasi, contribuendo alla progressione tumorale. NB: Terapie con agenti anti-angiogenetici → bloccano i recettori o il VEGF; Vari vantaggi 1. Facile accessibilità del bersaglio 2. Selettività: Il danno è diretto contro i fattori angiogenetici; non è un trattamento che va danneggiare tutte le cellule in proliferazione come la chemio 3. Minore probabilità di sviluppo di fenotipi resistenti;  INIBITORI DELL’ANGIOGENESI 1. Inibitori endogeni del corpo: ➭ Angiostatine ed endostatine ➭ TIMP 1,2 e 3 (Inibitori Tissutali delle MetalloProteinasi) → inibizione della produzione di cellule del tessuto. 2. Inibitori trovati in natura: nel tè verde, in prodotti della soia, funghi; Vi sono a bassa concentrazione! → Non possono essere utilizzati come cura, ma sicuramente aiutano. 3. Inibitori sintetizzati in laboratorio: molecole sintetizzate usate in certi trattamenti ENDOSTATINA - inibitore endogeno Scoperta per la prima volta nel 1995 in Dr Folkman’s lab ↳ Struttura → proteina naturale con peso molecolare di 20 kDa, è un frammento terminale che deriva dal collagene di tipo 8 ↳ Meccanismo d’azione: l’endostatina crea interferenza con alcuni fattori angiogenetici [VEGF e FGF] i quali quindi non si andranno più a legare con i propri recettori. Agisce come un inibitore. - Alti livelli di endostatina → riduzione o stop angiogenesi - Bassi livelli di endostatina: promozione dell’angiogenesi ANGIOSTATINA - inibitore endogeno ↳ Struttura → Proteina natura presente in molti animali, tra cui l’uomo, con peso molecolare di 57 kDa, è un frammento della proteina della plasmina [precursore del plasminogeno] ↳ Meccanismo d’azione → riduce l'attività e funzionalità dei fattori angiogenetici (VEGF), in particolare sembra coinvolta nei processi di inibizione della migrazione di cellule endoteliali, della proliferazione e dell’apoptosi Esperimento dei 2 TOPI 1 caso 1. Ho due topi, nei quali inietto cellule tumorali per indurre la formazione di un tumore. Lascio passare del tempo in modo che si sviluppi la massa neoplastica nel topo 2. Rimuovo il tumore iniziale, e lascio passare del tempo per il possibile sviluppo di tumori secondari. A questo punto tratto i due topi in modo diverso: a. NO trattamento → nel topo si formano varie metastasi b. Iniezione di ANGIOSTATINA → si osserva una riduzione del numero di metastasi e questo perché la angiostatin è un fattore anti-angiogenico N.B → se il trattamento con angiostatin viene interrotto si ha di nuovo la formazione di metastasi/tumore, è quindi necessario continuare la terapia anche dopo l’apparente sconfitta del tumore, in quanto i meccanismi di angiogenesi NON sono più inibiti dal fattore anti-angiogenico e la massa può tornare ad espandersi Cellule Tumorali DORMIENTI ↳ Sono cellule vive, bloccate nella fase G0, quindi non sono in grado di proliferare e riprodursi, ma NON sono morte Le cellule tumorali anche a seguito della resezione del tumore, possono trovarsi in uno stato di dormienza, in cui non sono “pericolose” perché non si riproducono, ma a seguito di un cambiamento delle condizioni fisiologiche potrebbero rientrare nella fase G1 e uscire dalla dormienza in G0 - Non ho modo di aggredire tali cellule in modo terapico, ma tali cellule comunque sono presenti 2 caso Ho due topi: 1 normale e 1 presentano una mutazione per cui non fanno angiogenesi nei quali viene iniettato il tumore a. Topo normale : avendo la capacità di fare angiogenesi, sviluppa il tumore b. Topo mutato: non potendo fase angiogenesi, il tumore si può anche formare, ma una volta raggiunte determinate misure, tenderà a regredire..  FARMACI CHE INIBISCONO L’ANGIOGENESI ➭ In modo DIRETTO Abbiamo visto come le STATINE siano delle molecole anti-angiogeniche le quali vanno a bloccare in modo diretto l’angiogenesi. - In particolare queste colpiscono le cellule endoteliali mandandole in apoptosi in questo modo i recettori per i fattori angiogenici presenti sulla membrana endoteliale vengono distrutti NB: con le statine il blocco dell’angiogenesi avviene a seguito della stimolazione della cellula endoteliale [il recettore si lega al ligando tumorale, poi si ha l’apoptosi] Insieme alle statine vengono poi utilizzati anche altri farmaci anti-angiogenetico o chemioterapici in modo da effettuare una terapia più aggressiva e mirata ➭ Vecchi farmaci con un nuovo scopo E’ stato osservato come alcuni farmaci NON oncogeni, potessero in realtà essere impiegati anche nelle terapie di pazienti oncologici ↳ TALIDOMIDE : non veniva utilizzato come farmaco oncologico ma come sedativo e antinausea, recentemente è stato scoperto essere utilizzato anche a scopo oncologico ➭ Farmaci che bloccano la cascata segnalatoria dell’angiogenesi Sono farmaci che agiscono direttamente a livello dei recettori del VEGF, sul VEGFR-2. Perciò il processo di angiogenesi viene bloccato a monte ancora prima che avvenga la stimolazione della cellule endoteliale ↳ viene bloccata la stimolazione della cellule endoteliale [NO STIMOLAZIONE], in quanto vengono colpiti sia il recettore VEGFR-2 che, in alcuni casi, direttamente il ligando VEGF prodotto dalle cellule tumorali ↳ I Recettori legano degli analoghi [anti-VEGF, anticorpi, vivaci zuman] ➭ Farmaci che bloccano la degradazione della MEC [marimistat- neovastat] Per fare angiogenesi è necessario che le cellule endoteliali [spinte dai fattori angiogenici tumorali] degradino la matrice extracellulare. ↳ Utilizzo farmaci che inibiscono la degradazione della matrice, impedendo così alle cellule di migrare e formare un nuovo albero. ↳ La cellule endoteliale è quindi stata stimolata, è in attiva proliferazione ma NON può migrare MECCANISMO DI ANGIOGENESI [lo so l’hai già letta, ma questa è un pochino più specifica] L’angiogenesi è la formazione di vasi da vasi preesistenti mediante la protrusione di cellule endoteliali, spinte da una stimolazione e da un gradiente chemiotattico [scatenati da VEGF]. Si compone di 3 step: 1. INIZIO DELLA RISPOSTA ANGIOGENICA: L'angiogenesi inizia in risposta all'ipossia [condizioni di scarsa tensione di O2 ], mediante il rilascio di fattori inducibili dall'ipossia [HIF], che facilitano il rilascio di stimolatori angiogenici quali VEGF, che a loro volta portano all'attivazione delle cellule endoteliali [EC] mediante il legame tra VEGF ed il suo recettore VEGFR-2. La degradazione della MEC avviene grazie al rilascio di metalloproteasi 2. MIGRAZIONE E PROLIFERAZIONE DELLE EC: Una volta stimolate, le EC leader [cellule endoteliali leader] iniziano a migrare e proliferare seguendo il gradiente chemiotattico. Successivamente si ha la, migrazione e proliferazione delle cellule secondarie ↳ Si inizia a formare l’albero vascolare mediante la formazione di piccoli estroflessioni ➭ Tale processo viene mediato anche dalle CAM [Cell Adhesion Molecules: integrina, caderina…] 3. MATURAZIONE DELLA NEO-VASCOLAZIONE: Nella fase finale si ha la formazione del LUME vascolare grazie alla fusione dei vacuoli [viene anche ripristinata la polarità delle cellule endoteliali + quiescenza] ➭ L’epitelio vascolare tumorale avrà delle differenze da quello normale, in quanto la struttura esterna è diversa. Per esempio i vasi tumorali hanno una permeabilità maggiore  ANGIOGENESI TERAPEUTICA L’angiogenesi è in realtà un processo che avviene normalmente all’interno del nostro organismo [es: durante il ciclo o per le ulcere], quindi in alcuni casi può essere utilizzato a scopo terapeutico e: in alcuni casi l’angiogenesi viene - stimolata [ferite croniche causate dall’ulcera del diabete] - inibita [cancro avanzato, sarcoma di Kaposi] Quali sono i problemi di questa terapia? - il VEGF forma dei vasi altamente permeabili [anche troppo quindi in alcuni casi] e tortuosi - L’effetto contrario dell’aumento dei fattori angiogenesi, aumenta il rischio di scatenare tumori dormienti e accelera l'aterosclerosi SVILUPPO DI INIBITORI ANGIOGENICI Gli inibitori dell'angiogenesi, come abbiamo visto, possono agire in diversi momenti del processo di angiogenesi, bloccando quindi diversi passaggi. In generale abbiamo: 1. inibizione della sintesi di proteine ​angiogeniche da parte delle cellule tumorali → NO fattori angiogenici NO angiogenesi 2. neutralizzazione delle proteine ​angiogeniche da parte di anticorpi o trappole → blocco della secrezione di VEGF 3. inibizione del legame cellulare con proteine ​angiogeniche → gli inibitori si legano ai recettori presenti sulle cellule endoteliali in modo da impedire il legame con i fattori angiogenici 4. induzione diretta dell’apoptosi delle cellule endoteliali Il più importante inibitore è il BEVACIZUMAB [AvasyinTM] ma ci sono anche il Sunitinib e Sorafenib. - BEVACIZUMAB : è un anticorpo monoclonale [come lo dice il suffisso “mab”] diretto contro il VEGF-A → blocco dell’angiogenesi per neutralizzazione delle proteine ​angiogeniche. - Sunitinib e Sorafenib : sono molecole inibitrici [finiscono per “ib”] Inibitori diretti → Endostatina: proteina inibitrice ; Combretastatin A4 → porta le CE all’apoptosi. LE METASTASI Nei tumori maligni le proprietà più importanti, riguardo il comportamento biologico delle cellule neoplastiche, sono la capacità di INVADERE e METASTATIZZARE. ↳ Le metastasi sono un: “ Autotrapianto spontaneo di cellule neoplastiche che si distaccano dal tumore primitivo, andando a raggiungere, mediante vasi (sanguigni e linfatici ) e cavità, una sede più lontana che, se risulta favorevole, porterà all’annidamento delle cellule tumorali con la formazione di nuove masse tumorali a distanza [metastasi]. Queste possono essere: Un paziente può sviluppare Tumori secondari in 1 o + sedi causando una MALATTIA SISTEMICA che necessita di terapie sistemiche aggressive. Le cellule con un maggior potenziale metastatico sono quelle con Caratteristiche + maligne dovuto ad una maggiore presenza di mutazioni: maggior aggressività maggiore capacità di adattamento → ES: Nel passare all’interno del circolo sanguigno, le cellule sono sotto attacco di globuli bianchi che potrebbero riconoscerle come non -self; MA le cellule tumorali hanno sviluppato capacità di resistenza al sistema immunitario, per non essere riconosciute ed attaccate Nella popolazione neoplastica tutte le cellule sono tumorigene ma solo alcune sono metastatiche. es: ONCOGENI CHE CONFERISCONO METASTATICITA’ H-ras (Harvey-ras) dal virus di Harvey: > è la % > è il potere metastatico. [c-myc, c-ras, c-myb] ➭ INVASIVITA’ L’invasività definisce l’aggressività e la malignità del tumore. Questo perchè affinchè le cellule neoplastiche possano essere invasive, devono poter prima distruggere la matrice (con enzimi proteolitici), essere capaci di motilità e avere una ridotta coesione cellulare ↳ Di conseguenza le cellule metastatiche, essendo maggiormente invasive hanno un’elevata capacità di formare tumori 2° a distanza NB. Ovviamente c’è una correlazione tra metastatizzazione e mortalità del paziente → risulta maggiore. Meccanismo invasività → Le cellule si distaccano dalla massa tumorale primitiva e invadono lo stroma mediante la degradazione della matrice), per poi entrare in vasi sanguigni o linfatici [devono essere capaci di degradare anche la componente endoteliale] per poi spostarsi verso sedi secondarie: - Se qui ci sono condizioni favorevoli potrebbe formarsi metastasi. CARATTERISTICHE DELLE METASTASI Solitamente le metastasi si formano con + frequenza a partire da da tumori avanzati [molto grandi], anche se un tumore di piccole dimensioni ma con un potenziale metastatico molto alto può comunque portare alla formazione di metastasi. Metastasi possono essere Singole + raro Multiple > frequenza → Le metastasi tendono a formarsi a livello sistemico, quindi a prescindere dal numero di metastasi o dalla loro grandezza serve una terapia sistemica. Solitamente la massa totale dei tumori secondari (metastasi) supera quelli del tumore primitivo. La cellula tumorale deve avere certe proprietà per poter formare metastasi: Avranno diverse mutazioni genetiche [in > n° rispetto alle cellule del tumore primario] Istologicamente le cellule metastatiche appaiono ≠ da quelle del tumore 1° : Si ha evoluzione del fenotipo tumorale verso una condizione più alterata e maligna. Proprietà delle cellule tumorali maligne che favoriscono l’invasività : 1. Modificazioni dell’ADESIVITA’ CELLULARE : Ciò permette alle cellule tumorali di non restare coese, ma di potersi staccare dal tumore primario ed andare a formare metastasi. ↳ Fattori che influenzano : Carica neg sulla superficie di cellule maligne; Desmosomi ; E-Caderina 2. Capacità di LOCOMOZIONE : Le cellule tumorali devono essere capaci di muoversi per chemiotassi 3. Capacità di secrezione ENZIMI PROTEOLITICI: Una cellula potenzialmente metastatica dev’essere capace di “farsi strada” rilasciando proteasi → distrugge le componenti della matrice extracellulare. ↳ Tra le proteasi le più importanti sono le → Metalloproteinasi [interstiziali o gelatinasi] 4. Capacità di sintesi e secrezione di molecole che inducano la formazione di: STROMA e LETTO VASCOLARE → formazione di vasi per un apporto ematico adeguato LA CASCATA METASTATICA → Successione di diversi eventi mutageni che porta alla formazione di metastasi, a partire da una cellula ad elevato potenziale metastatico STEP: 1. Distacco di una o più cellule dalla massa tumorale primitiva. 2. Invasione dei vasi sanguigni o linfatici. 3. Trasporto delle cellule tumorali: Le cellule si aggregano tra loro così da rendersi invisibili alle cellule del sistema immunitario e non farsi riconoscere. Si rivestono di piastrine sotto forma di “emboli tumorali”. 4. Adesività all’endotelio del letto vascolare di tessuti distanti: Arrivate nella sede secondaria le cellule dovranno uscire dai vasi : aderiranno all’endotelio per poi degradare le cellule endoteliali e successivamente la matrice extracellulare. 5. Formazione della nicchia metastatica: Appena uscite, se la sede si rivela favorevole si ha l’attacco delle cellule neoplastiche (nicchia) ; 6. Migrazione dei vasi : Possibile angiogenesi → nuova rete vascolare, per favorire l’aumento della massa ed evitare necrosi. 7. Moltiplicazione e crescita: se riescono a sopravvivere al sistema immunitario, allora potranno colonizzare, andando a formare metastasi (tumori secondari) a distanza.  CASCATA METASTATICA - Processo più approfondito Si tratta di un processo continuo in evoluzione, dato che il tumore stesso è un’entità in continua evoluzione: - Un susseguirsi di eventi che porteranno la cellula ad acquisire certe caratteristiche e quindi a divenire sempre più adatta a formare la nicchia metastatica. 1. Processo oncogenetico: Sviluppo di una popolazione eterogenea di cellule; ➭ Se diagnosticata per tempo, può essere trattata anticipando la formazione di metastasi ➭ Se invece è già presente si hanno le metastasi, per cui: - Se localizzata in una sede : resezione chirurgica e trattamento sistemico; - Se in più sedi : non sarà sufficiente la chirurgia ; prognosi più complessa e difficile trattamento. 2. Possibile intervento di fattori angiogenetici (VEGF) - Switch angiogenico ➭ Stimolo alla formazione di nuovi vasi → favorisce la proliferazione e l’ingrandimento della massa; ➭ Con l’angiogenesi cresce anche il potenziale metastatizzante del tumore → formazione di altri focolai. 3. Selezione del fenotipo invasivo ➭ La proliferazione e le modifiche genetiche portano alla selezione di cloni con caratteristiche fenotipiche di > invasività : le cellule perdono l’adesività tra di loro , successivamente alla disgregazione della matrice, ad opera delle proteasi : metalloproteinasi , catepsina ed attivatori del plasminogeno 4. Extravasazione e crescita nel sito secondario → dove inizia la proliferazione attiva delle cellule, aiutata dall’intervento di fattori di crescita autoprodotti ( n° di cellule aumenta) : metastasi anche vaste In realtà il processo metastatico non ha sempre un elevato tasso di successo: ↳ Solo lo 0,01% delle cellule che si distaccano dal tumore primitivo, formano metastasi (colonizzano). Ma secondo il Processo di selezione stringente: anche 1 singola cellula metastatica potrà dar vita a metastasi secondarie, essendo che ha assunto caratteristiche molto più maligne ed aggressive di una cellula del tumore primitivo. Inoltre focolai metastatici una volta formati → tendono a produrre altre metastasi. VIE DI DIFFUSIONE METASTATICA Le più comuni sono: 1. Per via EMATOGENA → a formare tumori in organi perfusi dal flusso ematico. 2. Per via LINFATICA → a formare tumori secondari nei linfonodi regionali. Altri meccanismi per formare metastasi: - Per diffusione DIRETTA : Un tumore può trasferire cellule tumorali ad un tessuto adiacente. - Per via CELOMATICA → Cellule tumorali vanno a distaccarsi e finire in cavità sierose di un organo: Cavità pleurica,pericardica e peritoneale; ↳ Es. Dallo stomaco → nel fluido ascitico, dal quale poi possono essere trasportate. - Via CANALICOLARE → Da un tumore ghiandolare le cellule possono distaccarsi e finire nel secreto, e tramite i dotti ghiandolari essere trasportate e colonizzare altri epiteli. - Metastasi da IMPIANTO → durante un intervento, il chirurgo asportando il tumore potrebbe contaminare altre sedi con cellule tumorali e causare una recidiva. 2 TEORIE sul PROCESSO METASTATICO ➭ teoria del SEME e del TERRENO → se una cellula [seme] trova un ambiente favorevole [terreno], si formerà un tumore: ecco come si spiega la comparsa di metastasi MOLTO lontane dal sito di origine ➭ teoria MECCANICISTICA → [albero vascolare sviluppato] Si potrebbe ipotizzare che un organo maggiormente vascolarizzato [ sangue o linfatici] sia quello che ospita più metastasi. ➭ In realtà non è sempre così perchè nel rene: poco frequente metastasi, ma molto vascolarizzato, MA colon: albero vascolare molto sviluppato come la frequenza di metastasi ↪ Entrambe le teorie sono valide, ma in modo complementare: Solo con la teoria meccanicistica non si riuscirebbe a spiegare la formazione di alcuni tipi di metastasi, quindi è necessario tener conto anche della seconda teoria:  SEDI METASTATICHE più frequenti: Fegato e polmone → sedi altamente vascolarizzate Ossa Cervello Linfonodi→ si parla più di “interessamento linfonodale”, ma si tratta comunque di trasferimento di cellule dal tumore primitivo ad un linfonodo a distanza (attraverso vasi linfatici). Ovviamente la presenza di metastasi in una sede o in un’altra, dipende anche dalla predisposizione delle cellule metastatiche in questione e dal loro adattamento ad un certo microambiente. LA SINTOMATOLOGIA e SCREENING Alcune metastasi possono NON avere sintomatologia, mentre in altre si presentano dei sintomi i quali sono di solito specifici per un tipo di metastasi - Tante volte però la sintomatologia non si sviluppa nelle prime fasi della metastasi, ma solo quando il processo si trova in stadio avanzato [pancreas: non individuabile se non in stadio avanzato] Nel caso in cui le metastasi NON producano cellule di sfaldamento è anche difficile fare dei test di screening, i quali, anche in presenza di metastasi, risulterebbero negativo Come si osservano le metastasi In base al tipo di metastasi che uno si aspetta vengono effettuati vari tipi di test. Questo perché solo per certe sedi (mammella, cervice uterina) abbiamo metodi di screening specifici per valutare la presenza di metastasi. In altre sedi NO, soprattutto se non si possono prelevare cellule di sfaldamento. ↳ Metodi per individuare metastasi: TAC, Radiografia, Risonanza magnetica Nel fegato si vedono delle macchie: suggeriscono la presenza di metastasi. Nelle ossa → macchie scure : presenza di numerose metastasi in sedi ≠. METASTASI OCCULTE Dopo l’asportazione o il trattamento del tumore primitivo, potrebbero comunque esserci cellule metastatiche in circolo, sebbene non visibili con gli esami strumentali che vanno a formare così le metastasi occulte Se però il paziente ha sintomatologia e quindi si ha il sospetto ci siano metastasi, sebbene non visibili, si può comunque andare ad agire con un trattamento sistemico, per andare a distruggere anche solo le poche cellule che si siano distaccate dal tumore primitivo e siano in circolo. La terapia ADIUVANTE ha lo scopo di eradicare o di rendere quiescenti le cellule tumorali occulte ↳ Sempre consigliata nei pazienti N positivi; Spesso alla prima valutazione, la presenza di micrometastasi non viene rilevata, ma viene richiesta una rilettura dei vetrini istologici, che ne rileva l’effettiva presenza. NB. La presenza di micrometastasi NON sempre comporta la comparsa di metastasi aggressive, potrebbero semplicemente rimanere localizzate senza continuare a proliferare → + facile rimozione METASTASI DI ORIGINE SCONOSCIUTA (MUO) Paziente che ha sintomi di una condizione metastatica ma non ne conosciamo il tumore d’origine: per cui non conoscendone l’origine si agisce con un trattamento sistemico. ➭ Condizione clinica che si verifica abbastanza spesso: 4% dei pazienti cancerosi ha MUO. Negli ultimi anni sono migliorate le prospettive terapeutiche; - Solo nel 15/20%, in vita si identifica la sede primitiva del tumore. - Nel 20/30% anche dopo l’autopsia, l’origine rimane sconosciuta.  Possibili ipotesi per spiegare le MUO: 1. Regressione spontanea del tumore primitivo dopo aver dato metastasi → non + ben visibile (caso raro) 2. Il tumore primitivo rimane di dimensioni piccole, nonostante la diffusione metastatica a distanza: ⚠ Non sempre le metastasi derivano solo da tumori grandi, ma possono derivare anche da tumori piccoli e svilupparsi anche in sedi particolari; 3. Regressione del tumore primario sotto attacco del sistema immunitario (a buon fine) Altre possibili spiegazioni dell’origine metastasi: 1. Dai rimasugli di un tumore asportato: cellule tumorali rimaste sono regredite. 2. Da 1 tumore primitivo di piccole dimensioni (occulto→ non visibile). 3. Da 1 tumore primitivo clinicamente silente: non dando sintomi è difficile scoprire in tempo metastasi. [ Al contrario notando sintomatologia di metastasi , potrei fare il percorso inverso e grazie ad esami strumentali potrei scoprire poi l’esistenza di un tumore primitivo in atto ] 4. Se la metastasi è localizzata in una sede insolita rispetto al tumore primitivo (difficoltà di correlazione). CARATTERISTICHE GENETICHE E FENOTIPICHE ➭ Le cellule tumorali acquisteranno sempre più alterazioni molecolari → condizione sempre peggiore anche a livello fenotipico : maggior aggressività e un eventuale potenziale metastatico maggiore ➭ Le cellule metastatiche di metastasi d’origine sconosciuta, hanno un potenziale metastatico ancora > rispetto a quelle metastatiche “normali”: hanno quindi un cariotipo molto più alterato (> mutazioni). Ricerche hanno evidenziato la presenza di cloni cellulari con caratteristiche genetiche e fenotipiche, che hanno una maggior tendenza alla metastatizzazione : Anomalie cromosomiche; sovraespressione dei geni RAS, HER-2,P53; alta concentrazione di metalloproteinasi. ITER DIAGNOSTICO (accenni) Se un paziente presenta sintomatologia ricollegabile alla presenza di una malattia metastatica, ma non conosce il tumore primario dal quale si sono sviluppate le metastasi, verranno fatti una serie di accertamenti: → Diagnostica di laboratorio, Esami strumentali in base ai sintomi e Un’eventuale biopsia OBIETTIVO PRIMARIO: ↳ Effettuare una diagnosi istologica: Anche se non sempre si riesce ad individuare la sede del tumore primitivo, né il coinvolgimento di linfonodi o la presenza di micrometastasi. a. Solo nel 20% dei casi si riesce a dare la diagnosi. b. Il patologo se ha dei sospetti che un tumore possa aver dato metastasi, può richiedere la revisione dei vetrini istologici per vedere se fossero sfuggiti aspetti anomali che suggeriscono la presenza di tumore. ➭ ES: metastatizzazione a livello del fegato a partire da un tumore primitivo all’intestino: Ciò può avvenire attraverso 2 vie: 1. Per via EMATOGENA → L’Intestino è un organo drenato da molti vasi ematici, i quali confluiscono tutti nella vena porta del fegato. Le cellule tumorali raggiungono il fegato e creano metastasi 2. Per via LINFATICA → Anche in questo caso l’intestino è drenato da vasi linfatici, i quali confluiscono nel fegato dove sviluppano metastasi. In questo caso ho l’interessamento anche dei linfonodi. QUI potrebbe esserci anche una diffusione transcelomatica essendo che ci troviamo nella cavità addominale, dove potrebbe formarsi un’ascite. ➭ DIFFUSIONE EMATOGENA I tumori che preferenzialmente danno metastasi per via ematogena, in sede OSSEA sono: - Tumori del polmone. - Tumori della mammella - Tumori del rene - Tumori della tiroide - Tumori della prostata ➭ DIFFUSIONE LINFATICA Le cellule tumorali, una volta distaccatesi dal tumore primario, devono prima passare per il circolo linfatico ed arrivare ai linfonodi più vicini [regionali] che saranno quindi i primi ad essere invasi. ⚠ Per il tumore della mammella → Il 1° linfonodo vicino alla ghiandola mammaria che viene invaso dalle cellule tumorali è definito : LINFONODO SENTINELLA. ↳ Agisce da ALLARME in quanto segnala la presenza di possibili metastasi: ➜ Il tumore potrebbe non essere più solo nella ghiandola mammaria, ma è possibile che si sia allargato ai linfonodi regionali e quindi potrebbe potenzialmente estendersi anche in altre sedi ( per via linfatica); Le cellule tumorali, una volta insediate, possono proliferare per poi andare a sostituire il tessuto d'origine dell’organo Esempio: I LINFONODI ↳ I Linfonodi interessati da tumori metastatici solitamente presentano delle anomalie rispetto al tessuto sane, come: consistenza più solida e appaiono più grandi del normale [linfonodi ingrossati]. Inoltre gruppi di linfonodi coinvolti possono essere raggomitolati insieme da tanto tessuto tumorale. Le cellule tumorali metastatiche, a livello dei linfonodi, possono creare delle ostruzioni nei vasi linfatici, provocando EDEMI nel territorio coinvolto. C’è ristagno del liquido che non riesce ad essere drenato con la conseguente perdita di funzione dei vasi. VETRINO DI UN LINFONODO - Metastasi linfonodale Condizione di metastasi da parte di un tumore primitivo dello stomaco, il quale si è poi diffuso nei linfonodi Cosa si osserva Ci sono dei raggruppamenti di cellule, di forma rotondeggiante che però non sono formati da linfociti sani (tot ≠ da linfociti): Il tessuto linfonodale è stato in parte sostituito da un deposito di un adenocarcinoma metastatico. METASTASI TRANSCELOMATICA: Le cellule tumorali si staccano dal tumore primitivo e cadono in una cavità già presente nel corpo, come ad esempio le cavità peritoneale [metastasi addominali o ovaie], pleurica e pericardica [carcinomi del seno e polmone] Le cavità sono luoghi comuni di metastasi transcelomatiche, il che comporta un versamento di liquido nella cavità che può essere analizzato. IL FLUIDO è ricco di proteine (vale a dire si tratta di un essudato) e può contenere fibrina. Oltre al liquido (ascitico, pleurico o pericardico) si avrà la presenza anche di cellule tumorali. Es. Analisi citologica di liquido ascitico: Ascite causato da carcinoma - Il liquido è stato aspirato e centrifugato per concentrare le cellule su un vetrino che è stato poi colorato. Le cellule di carcinoma presenti in blocchi sono più grandi delle cellule mesoteliali normali delle cellule infiammatorie presenti.  L’EPIDEMIOLOGIA TUMORALE L’epidemiologia è una branca della medicina che studia la diffusione dei tumori nella popolazione sulla base di: - distribuzione geografica, età e in base al tipo di tumore Le misure di frequenza delle malattie, esse possono descrivere: - l'insieme di tutti i casi esistenti in un determinato momento e in una determinata popolazione [mondiale o ristretta, Maschi o femmine, vecchi o bambini] - il verificarsi di nuovi casi Per far ciò vengono utilizzati 2 parametri che costituiscono PREVALENZA: Proporzione di "eventi" presenti in una popolazione in un dato momento → E’ un’analisi statistica associata per semplicità ad una fotografia: Per cui la stima della malattia viene fatta in un dato momento su individui che presentano già la patologia - non ho informazioni né del prima né del dopo. ○ Per "evento" si intende un qualsiasi carattere ricercato - ad esempio: infezione, presenza di anticorpi, stato di gravidanza. INCIDENZA: misura la proporzione di "nuovi eventi" che si verificano in una popolazione in un dato lasso di tempo → Fornisce informazioni in divenire quindi misura il numero di nuovi casi nel periodo di tempo e individua il rischio (cioè la probabilità) che ha un soggetto di contrarre la malattia in quel periodo di tempo. Tali parametri permettono di effettuare una STIMA del decorso patologico, in quanto dei cambiamenti di condizioni possono portare ad un aumento o ad una diminuzione dell’incidenza della patologia [sballando tutte le previsioni]. Sono utilizzati entrambi i parametri in quanto danno un quadro più generale, ma l’incidenza viene riportata + spesso DIFFERENZA GEOGRAFICA Ogni tumore ha una diversa espansione geografica diversa - Nord America, Europa ed Oceania : riportano tumori con incidenza maggiore - Africa, India: hanno incidenza + bassa relativa. Questo è dovuto al fatto che in Africa ad esempio vi sono situazioni di malnutrizione che portano gli individui a morire in giovane età, quindi non siamo sicuri che in tali popolazioni l’incidenza sia minore. Anche perché la maggior parte dei tumori si sviluppa in età avanzata Per quanto riguarda il sesso, c’è una differenza relativamente piccola di incidenza di tumori tra uomini e donne nei vari paesi. Solitamente i maschi sono più predisposti ➭ INCIDENZA Tumore alla MAMMELLA [rosa] è il tumore con più incidenza indipendentemente dalla zona di sviluppo. Per quanto riguarda la mortalità, dipende da quanto è sviluppata la sanità di un paese ➭ MORTALITA’ Tumore al POLMONE [blu] è il tumore con il più elevato tasso di mortalità In base alla caratteristiche della popolazione, dell’ambiente e delle tecniche di diagnosi di un paese, si andranno a sviluppare più o meno tumori di vario tipo: Australia e Nuova Zelanda : MELANOMA → La popolazione ha una pelle molto chiara, per i soggetti saranno più esposti all’insorgenza tumori cutanei Africa → Avendo pelle scura l’incidenza dei tumori alla pelle è veramente bassa. Al contrario sviluppano molto i tumori AL FEGATO a causa della loro alimentazione Europa, nord America, Oceania, Asia: Tumore al POLMONE è il più sviluppato a causa dell'utilizzo massiccio di sigarette  IN ITALIA Agli inizi del ‘900 i tumori rappresentavano solo il 2,9% delle cause di morte in italia, mentre adesso rappresentano la seconda causa di morte ↳ PERCHE’ → fino al ‘900 la popolazione italiana possedeva abitudini di vita diverse quali: minore svoraffollamento delle città, minore inquinamento, diversa dieta, minore aspettativa di vita e quindi morivano prima per altre cause rispetto allo sviluppo di un tumore Ad oggi abbiamo un aumento effettivo dei casi, che hanno portato i tumori ad essere la seconda causa di morte. Questo perché di pari passo con l’avanzamento tecnologico, alimentare e di aspettativa di vita sono aumentati anche i rischi all’esposizione di agenti cancerogeni mutageni L’aumento dei numeri assoluti dipende soprattutto dall’invecchiamento della popolazione. Negli ultimi 10 anni dal 900 l’incidenza è stata abbastanza costante. ↳ MA se effettuiamo una standardizzazione per età si osserva che c’è stata una leggera diminuzione dell’incidenza L’aumento della prevalenza dipende anche dal miglioramento degli interventi terapeutici che prolungano la sopravvivenza. E inoltre sono stati sviluppati anche dei test di screening che permettono di prevenire l’insorgenza fenotipica del tumore TUMORI PIU’ DIFFUSI PER GENERE - ETA’ - GEO In Italia i tumori più diffusi in generale sono: Mammella > Colon retto > Polmone > Prostata > Vescica che colpiscono una popolazione tra i 15-60 anni [anche se un tumore può venire a chiunque a qualsiasi età, si parla di dati statistici] Per i tumori in generale in italia i MASCHI [54%] sono leggermente più a rischio delle Femmine [46%] Geograficamente la distribuzione è abbastanza omogenea anche se vi è un’incidenza più alta AL NORD Per quanto riguarda i tumori di genere osserviamo quali tumori hanno incidenza più alta nei 2 sessi Femmine: il più diffuso è quello alla mammella [34%], poi colon, polmone, tiroide ed endometrio Maschi: il più diffuso è quello alla prostata [19%], poi polmone, colon retto, vescica e rene Quando si vanno a fare questi tipi di studi statistici, bisogna sempre fare delle considerazioni aggiuntive: - Non tutti i paesi hanno un Registro Tumori aggiornato, per cui non sappiamo con certezza se i dati sono corrispondenti alla realtà - Alcuni paesi hanno Test di Screening molto più avanzati che permettono una diagnosi e terapia precoci; per cui anche se un tumore in un luogo ha un’incidenza alta, ma ha test diagnostici avanzati, la mortalità per tale tumore sarà comunque bassa. - Non tutti i paesi hanno le stesse condizioni: In africa l'aspettativa di vita è minore [Non si possono osservare sviluppi tumorali in persone molto adulte], In Altre zone i test diagnostici non sono così avanzati per cui si può avere un tumore con una bassa incidenza ma con alta mortalità  FATTORE DI RISCHIO Un fattore di rischio è tutto ciò che può influenzare la comparsa di un tumore. I fattori di rischio possono essere: modificabili come lo stile di vita e l'ambiente non modificabili come l'età, il sesso o il patrimonio genetico ➭ ETA’ L'invecchiamento è il più importante fattore di rischio per il cancro: la maggior parte dei tumori infatti si sviluppa in tarda età. Inoltre abbiamo anche visto come l'aumento dell'età media della popolazione nell'ultimo secolo, ha portato ad un aumento del numero di persone che hanno sviluppato un tumore. In ogni modo, diverse forme di cancro si possono presentare, con frequenza variabile, a qualunque età. - es: tumori infantili ➭ ABITUDINI DI VITA Le abitudini della vita quotidiana non causano direttamente il cancro, ma possono aumentare le probabilità di svilupparlo, per questo sono detti fattori di rischio. ↳ Fumo - Alcool - Alimentazione - Esposizione solare (raggi UV) - Sovrappeso/Obesità - Sedentarietà ➭ COMPONENTE GENETICA Nella maggior parte dei casi, quando si tratta di tumori, si parla di "familiarità" e non ereditarietà, questo perché con i geni non si trasmette la malattia, ma solo una maggiore predisposizione a svilupparla. L’opportunità di sottoporsi a un test genetico deve essere valutata in base al quadro familiare: quali e quanti tipi di tumore, se dello stesso tipo, se in età precoce, se nello stesso ramo della famiglia eccetera. ↳ ES: geni BRCA ½ → Sono degli oncosoppressori la cui mutazione porta alla formazione di cancro alla mammella e all’ovaio. Per esprimere fenotipo tumorale devono avere il danno su entrambe le copie degli alleli del gene. Spesso in questo tumore la componente familiare è molto importante perché donne con 1 mutazione di BRCA hanno un rischio molto più elevato di contrarre il tumore e di avere anche una recidività ↳ ES: mutazione germinale di p53 ↳ ES: mutazione di Rb associato a retinoblastoma ereditario Ci sono anche pazienti che presentano un tipo di mutazione genetica che causa la comparsa di una patologia diversa dal tumore, ma che può andare a colpire alcuni geni [come p53] causando la loro attivazione come oncogeni, e quindi promuovendo lo sviluppo neoplastico ↳ ES: poliposi familiare → è una patologia genetica che porta alla formazione di polipi [adenoma: lesioni pre-neoplastiche] del colon fin dalla giovane età. Tale lesione pre-neoplastica può rimanere una lesione benigna o può evolvere in adenocarcinoma. ➭ CONDIZIONI DI SALUTE Alcune malattie croniche, come ad esempio la colite ulcerosa, possono aumentare significativamente il rischio di ammalarsi di certi tipi di tumore. Questo sempre perché la presenza di un'infiammazione cronica aumenta il rischio di sviluppo di un tumore, perché le cellule sono già danneggiate. ➭ FATTORI AMBIENTALI L'ambiente in cui si vive può essere contaminato da sostanze chimiche pericolose che aumentano il rischio di tumore → Il fumo passivo e sostanze come l'amianto o il benzene sono associate a un aumento del rischio. ➭ INFEZIONE PATOGENA [papilloma virus → carcinoma cervice uterina] E’ possibile che l’infezione da parte di determinati patogeni vada a compromettere le funzioni vitali delle cellule, con il conseguente sviluppo di un tumore o comunque una condizione favorevole allo sviluppo neoplastico - NON in modo diretto. Ma creano degli ambienti favorevoli per i tumori I fattori di rischio sono abbastanza comuni in tutti i tumori, anche se ci sono determinati fattori che predispongono l’insorgenza di un tumore rispetto ad un altro SISTEMA NERVOSO CENTRALE CERVICE UTERINA COLON PROSTATA SANGUE POLMONE RENE MAMMELLA STOMACO EPIDEMIOLOGIA NUTRIZIONALE L’epidemiologia nutrizionale è lo studio dei fattori nutrizionali di malattia nelle popolazioni umane, per cui si ha la valutazione scientifica della dieta e identificazione delle sue relazioni eziologiche con la salute e le malattie nelle popolazioni umane. Pertanto si avvale della valutazione QUALITATIVA e QUANTITATIVA del consumo di alcune sostanze ritenute particolarmente rilevanti: 1. nutrienti essenziali → ad esempio vitamine, minerali e aminoacidi 2. fonti di energia → proteine, carboidrati, grassi e alcool 3. componenti naturalmente presenti negli alimenti → fibre vegetali, colesterolo e caffeina Per cui si osserva se l’assunzione di determinati alimenti può portare allo sviluppo di una predisposizione più alta all’insorgenza di neoplasia. Oltre che al tipo di alimento assunto e la sua quantità, per studiare ipotesi epidemiologiche specifiche viene studiata e valutata anche la modalità di consumo dell’alimento, in quanto può generare delle sostanze cancerogene - COTTURA DEI CIBI : amine aromatiche eterocicliche nella carne carbonizzata - PROCESSO DI TRASFORMAZIONE DEGLI ALIMENTI [idrogenazioni degli acidi grassi insaturi in saturi trans]. Una banana fresca sarà meno rischiosa di una chips di banana processata  La valutazione dell'associazione tra dieta e malattia può essere confusa o modificata da numerosi fattori, che includono: ↳ il peso corporeo - l'attività fisica - altri fattori dietetici - la suscettibilità genetica. E’ importante fare un’analisi tenendo conto delle condizioni e delle abitudini di vita del paziente, oltre che all'alimentazione, perché comprendere le relazioni tra questi fattori è cruciale per ottenere stime del rischio di malattia prive di bias. ➭ Le abitudini alimentari possono essere correlate con altri fattori che influenzano il rischio di malattia,quali: ↳ il background etnico - lo stato socio-economico - il consumo di tabacco - la preparazione degli alimenti RUOLO DI GRASSI E FIBRE Il ruolo dei grassi e delle fibre e’ stato a lungo studiato dal punto di vista oncologico ed epidemiologico in quanto: ↳ Studi epidemiologici indicano una correlazione tra diete di tipo occidentale, cioè a basso contenuto di fibre e alto tenore di grassi, con lo sviluppo del carcinoma colo-rettale. ○ Alla fine degli anni ‘60 Burkitt osservò una differenza nel volume delle feci tra le popolazioni che vivevano nell'Africa rurale rispetto alle popolazioni occidentali industrializzate e ipotizzò questo fosse il risultato dei diversi livelli di consumo di fibre tra i due gruppi. Successivamente, ipotizzò che una dieta ricca di fibre avesse un ruolo protettivo contro lo sviluppo del cancro al colon-retto Il possibile meccanismo fisiopatologico non è stato ancora chiarito. Si può ipotizzare che le fibre non digeribili, ACCELERANO il transito intestinale, riducendo il tempo di contatto della mucosa intestinale con la bile ed eventuali cancerogeni chimici introdotti per via alimentare. Esempio: osserviamo come una stessa popolazione [Giapponesi] abbia un incidenza neoplastica diversa, in base alla loro posizione geografica Come si può osservare i giapponesi in giappone hanno un elevato rischio, in confronto invece ai giapponesi emigrati in cui il rischio è diminuito. Questo è dovuto ad un cambio del regime alimentare per cui i giapponesi immigrati hanno portato avanti una dieta più ricca di fibre La dieta mediterranea è associata ad una mortalità ridotta rispetto a qualsiasi altra dieta ed è una delle più varie, si basa sul consumo di vegetale, pane, pasta, frutta, ortaggi, olio d'oliva e moderati consumi di alimenti animali, latte, formaggi. L'ALCOL → E’ uno dei fattori di rischio comuni a quasi tutti i tumori, in quanto esercita un’azione sinergica con il fumo di tabacco per l’insorgenza di tumori del: Cavo orale, Laringe ed Esofago ↳ Il rischio per tali tumori , quando entrambi i fattori di rischio sono presenti è circa 2.5 volte superiore alla somma dei rischi associati ai singoli fattori. UNA DIETA A BASSO RISCHIO DI TUMORE DOVRÀ Essere ricca di frutta vegetali freschi e pesce limitare alcol e carne rossa includere i cereali integrali sostituendo quelli raffinati includere olio d'oliva e altri Grassi insaturi limitando i grassi saturi essere ricca in folati flavonoidi e altri macronutrienti e fibre Fare attività fisica.  AGENTI CANCEROGENI Esistono diversi tipi di cancerogeni che inducono danni/mutazioni sul DNA di una cellula, che diviene tumorale. ▸ TIPI DI AGENTI MUTAGENI 1. Cancerogenesi chimica 2. Cancerogenesi fisica 3. Cancerogenesi virale 4. Cancerogenesi biologica 1. CANCEROGENESI CHIMICA ↳ Cancerogeno di origine chimica → E’ molecola elettrofila che forma addotti con il DNA Per rimuovere l’addotto, va tagliata la sequenza specifica di DNA dove si trova e sostituito. Un cancerogeno chimico potrebbe indurre una mutazione su una molecola di DNA o RNA → DANNO. Se ho un danno sul DNA ho 2 possibili vie: 1. Il danno può essere riparato → La sequenza del gene viene riparata e quindi quest’ultimo viene trascritto e tradotto in una proteina corretta 2. Se invece il danno non viene riparato [per malfunzionamento del sistema di riparazione o danno grande] Il DNA viene trascritto con la mutazione ereditabile dalle cellule figlie. Per cui l’mRNA del gene mutato viene trascritto e tradotto in una proteina anomala: ↳ Proteine in sovrannumero ; Proteine troncate ; Proteine malfunzionanti ; Totale assenza proteina. STEP DELLA PROGRESSIONE 1. FASE DI INIZIAZIONE [condizione reversibile] → Il danno sul DNA causato dal cancerogeno, se non riparato quindi può costituire il 1° STEP DELLA CANCEROGENESI 2. FASE DI LATENZA → La cellula trasformata può rimanere in stato di latenza più o meno tempo, ( in base al tipo di cancerogeno e del tipo di somministrazione), fin quando non ci saranno stimoli di tipo infiammatorio o proliferativo, che porteranno la cellula a proliferare. ↳ Stimolo proliferativo → la cellula alterata inizia a proliferare in modo eccessivo rispetto a quella sana per la presenza di uno stimolo 3. FASE DI PROMOZIONE → A seguito dello stimolo si ha lo svincolo della cellula anomala dai controlli sulla proliferazione e dal punto di vista immunologico, per cui si ha la possibile formazione di un tumore benigno o maligno IN LOCO. Non sempre un tumore benigno diviene maligno! Ma la probabilità è maggiore se maggiori sono il N° di mutazioni NB. Tumore benigno può divenire maligno : se interviene un agente promotore → rapida proliferazione. ⚠︎ Le cellule in rapida proliferazione sono + vulnerabili all’azione di mutageni, ciò è dovuto al fatto che: - La cellula proliferante passa + tempo in metafase → è quindi più sensibile ai mutageni. - La rapida suddivisione del materiale genetico impedisce il corretto funzionamento dei sistemi di riparazione del DNA, che quindi non vanno a riparare il DNA danneggiato. ESPERIMENTI SU MODELLI ANIMALI Nei modelli animali possono venire indotte delle mutazioni mediante l'esposizione dei topi ad agenti cancerogeni per osservare gli effetti. ↳ CANCEROGENO CHIMICO → “Agente la cui somministrazione induce la comparsa di tumori in animali da esperimento” In questi esperimenti teniamo conto di 2 fattori: - Dose SOGLIA → Quantità min. di cancerogeno necessaria per la comparsa di una neoplasia - Periodo di LATENZA → Intervallo tra ’inizio della somministrazione ed il raggiungimento della dose soglia  ESPERIMENTO SUI TOPI , per dimostrare il funzionamento: Viene effettuata una Spennellatura di catrame contenente sostanze potenzialmente cancerogene ,sulla cute di un coniglio. In quanto agente cancerogeno può indurre mutazioni sulle cellule epiteliali → lesioni preneoplastiche: Fase d’iniziazione → Condizione REVERSIBILE. Dalla successiva fase di latenza si possono avere 2 vie: 1. Se lo stimolo viene meno (non applico più catrame), si può avere una reversibilità della condizione. 2. Se invece si continua ad aggiungere dosi di cancerogeno, dalla fase di latenza si andrà in contro alla fase di promozione fase di promozione → tumore maligno in loco (cellula che ha accumulato ≠ danni sul genoma) Se poi non si tratta il tumore con terapie adeguate si ha la fase successiva: Fase di progressione → eventuale formazione di altre masse secondarie (metastasi): > invasività. 1. L’INIZIAZIONE: ➭ La sostanza chimica cancerogena, legandosi al DNA, forma addotti. Il risultato di tale interazione è l’attivazione di un oncogene o la perdita di funzione di un oncosoppressore. ➭ L’iniziazione consiste nella comparsa di mutazioni a carico di uno o comunque pochi geni, ed è una condizione necessaria ma non sufficiente allo sviluppo della neoplasia ➭ Alcuni iniziatori possono agire successivamente anche come promotori → cancerogeni completi. ➭ Alcune molecole cancerogene chimiche devono essere attivate per funzionare come cancerogeni. 2. LA PROMOZIONE ➭ I promotori sono sostanze infiammatorie o sostanze che inducono attivazione e proliferazione cellulare ➭ L’effetto dei promotori è REVERSIBILE ➭ I promotori di per sé non sono agenti cancerogeni in quanto da soli soli non possono indurre neoplasia, ma grazie ad un iniziatore possono poi essere pericolosi Rapporti iniziazione-promozione: Ci sono delle differenze in base al tipo di sequenza e al momento in cui vengono somministrati iniziatore e promotore 1. Se somministro solo l’iniziatore e non do il promotore → NO tumore 2. Se fornisco solo il promotore, senza prima l’iniziatore → NO tumore. 3. Se somministro l’iniziatore e subito dopo do promotore in dosi ripetute: Tumore 4. Se somministro l’iniziatore, e dopo un periodo variabile do il promotore in dosi ripetute : Comparsa del tumore; NB. Non è quindi necessario ci sia un intervallo tra I e P 5. Se fornisco il promotore prima dell’ iniziatore (invertiti) → NO tumore. 6. Se passa invece troppo tempo tra i 2: potrebbe esserci il tempo per riparare danni o si ha sostituzione cellula: Se la promozione non inizia in tempi brevi si potrebbe avere reversibilità del danno → NO tumore. CONCLUSIONE → E’ necessaria l’azione dell’iniziatore che innesca un danno sul DNA, che serve per far attivare il promotore (funziona su cellule iniziate)! MA allo stesso tempo l’iniziatore da solo non ha potere, se non viene seguito dal promotore, che porta alla fase di promozione del tumore. Senza promotore → NO tumore.. TIPI DI INIZIANTI Gli inizianti possono essere distinti in due categorie - Cancerogeni ad azione diretta: per essere cancerogeni non richiedono alcuna trasformazione chimica. Interagiscono direttamente col DNA. - Cancerogeni Ad azione indiretta o procancerogeni: Devono essere attivati. Richiedono una conversione metabolica per interagire col DNA e dare origine a cancerogeni terminali capaci di trasformare le cellule da sane ad alterate. Soprattutto nel fegato (epossidi). CANCEROGENI DIRETTI Data la loro elettrofilicità i cancerogeni diretti Interagiscono direttamente col DNA e creano danno su di esso. Ciò avviene nelle cellule degli epiteli di rivestimento → Epitelio del tratto gastrointestinale (es. colon) ↳ Albero respiratorio In generale in tessuti che sono costituiti da cellule labili [con rinnovamento cellulare accelerato], in quanto In queste sedi l’assorbimento di cancerogeni è più facile → ciò spiega la > frequenza di tumori degli epiteli di rivestimento (es. colon) rispetto a tumori in sedi meno raggiungibili (es. cervello). NB. Il fatto però che tali tessuti siano formati da cellule labili (ad alto rinnovamento), comporta il fatto che se non si ha una dose sufficientemente alta di promotore vicina alla dose di iniziatore, la cellula potrebbe essere sostituita fisiologicamente → e così il tumore non si forma. I cancerogeni diretti , essendo molecole idrofile, vengono eliminate dagli apparati escretori → Una volta arrivati a livello dei reni e poi dalla vescica, potrebbero però essere eventualmente assorbiti ed indurre quindi tumori in tali sedi. PROCANCEROGENI Sulla base della loro struttura chimica non possono interagire direttamente con il DNA. Una volta assorbiti i procancerogeni vengono veicolati ad organi preposti alla modificazione di sostanze esogene per renderle compatibili con i meccanismi di descrizione. ➭ Gli organi interessati sono: fegato reni e vescica: 1. A livello di questi organi, i pro cancerogeni si accumulano e vengono modificati in modo da essere resi idrosolubili 2. Acquisendo idrofilicità, quindi cariche elettriche, essi acquistano automaticamente anche la capacità di interagire con il DNA delle stesse cellule che hanno mediato la loro trasformazione punto → A questo punto abbiamo i pro cancerogeni attivi ⚠︎ La trasformazione da procancerogeni a cancerogeni, avviene nel fegato a carico dei citocromi P-450 Cancerogeni GENOTOSSICI: - Devono poter interagire direttamente col DNA e apportano danni causando mutazioni, andando ad attivare oncogeni o ad inattivare oncosoppressori. - Oltre che con mutazioni, possono agire anche a livello epigenetico attraverso metilazione A prescindere dal tipo di cancerogeno chimico, per far sì che la TERAPIA sia efficace, è importante che vada ad agire direttamente sul DNA delle cellule tumorali → Esse sono in un’eccessiva attività di proliferazione, che rende il loro DNA particolarmente esposto e quindi attaccabile dai farmaci, ma anche dai cancerogeni [Cellule che invece si trovano in G0 saranno difficilmente attaccate da cancerogeni: DNA non disponibile] TIPI DI CANCEROGENI CHIMICI Idrocarburi policiclici (Antracene) → Dalla combustione del tabacco (fumo) e il “nero” della brace Ammine aromatiche (Anilina) → Principalmente hanno ruolo nel tumore della vescica. Composti azoici → Molecole presenti in burro, margarina Nitroso composti → Dal fumo di tabacco Composti alchilanti → Formano legami crociati sul DNA → Possibile delezioni o sostituzioni di basi: Possibile insorgenza di mutazioni ; se su geni importanti → problematiche. TUMORI PROFESSIONALI. - La scoperta dell’Anilina come agente cancerogeno Insorgenza maggiore di tumori in soggetti esposti a certi agenti cancerogeni, presenti in certi ambienti di lavoro e quindi per alcune specifiche professioni. ⚠️ ↳ Se si è a conoscenza della cancerogenicità di un certo agente → prevenzione all’esposizione sul lavoro. Il problema è se non si è a conoscenza del potenziale cancerogeno dell’agente ! ESEMPI → L’insorgenza di certi tumori è stata collegata ad alcuni agenti cancerogeni presenti nelle vernici: Settore siderurgico e chimico | Settore artigianale | Pesca Scoperta → Nel 18°secolo, in Inghilterra, si notò una maggior insorgenza di cancro allo scroto, negli spazzacamini: Questo era dovuto alla continua esposizione e contatto con la fuliggine (con agenti cancerogeni) NB Ciò venne riscontrato anche negli spazzacamini italiani, ma a comunque a minor rischio rispetto a quelli inglesi : Gli italiano si lavavano di più dopo il lavoro → contatto meno prolungato con fuliggine ! IDENTIFICAZIONE DEI CANCEROGENI Test in vitro : osservazione delle cellule → Mutagenesi su colture cellulari. Test di genotossicità→ vedere se quell’agente ha effetti genotossici sulle cellule in coltura. Test su animali da esperimento (es conigli o topi): Test di cancerogenesi. Test epidemiologici sugli esposti Classificazione dei cancerogeni (IARC) 1. Cancerogeno per l’uomo: Arsenico Catrame, benzene, nikel… 2. [2a] Probabilmente cancerogeno per l’uomo Formaldeide; berillio… [2b] Probabilmente cancerogeno per l’uomo,ma sicuramente per gli animali di laboratorio. 3. Non ho alcuna evidenza che mi possa permettere di dire che sia cancerogeno o no 4. Probabilmente non cancerogeno per l’uomo [ ⚠︎ “Probabilmente” per tutelarsi! ] Caratteristiche generali dei cancerogeni: Dipende dal tipo di cancerogeno, da come avviene l’esposizione ad esso e di conseguenza quale sarà l’organo bersaglio. ➭ Sedi d’ingresso (cancerogeni diretti) → Cute e polmoni - Componenti del fumo [tabacco] → diversi agenti cancerogeni che colpiscono principalmente il polmone ma non solo! - Amianto → assunto per inalazione quindi principalmente si parla di tumore al polmone. ➭ Sedi di metabolismo → Fegato ➭ Sedi di accumulo → Vie urinarie Difficoltà di diagnosi di un tumore professionale Tumore professionale risulta esattamente uguale al tumore spontaneo di una persona che non fa tale professione, l’istopatologia è la stessa, solo la frequenza è aumentata ( > %). - L’esposizione professionale può essere causa determinante ma non la causa efficiente del tumore - Il soggetto colpito non può essere distinto da un soggetto colpito da neoplasia spontanea. 2. CANCEROGENESI FISICA Agente cancerogeno fisico → sono Sostanze radianti (radiazioni) o Sostanze non radianti che possono provocare un danno sul DNA. Ci sono anche Sindromi genetiche associate ad una maggiore probabilità di sviluppare tumori. ↳ Es. Soggetti che hanno una mutazione su p53: Partono svantaggiati rispetto a soggetti sani. Tali sindromi hanno anche dei difetti sui sistemi di riparazione al DNA, quindi se il DNA subisce un danno a causa di raggi UV, esso non verrà riparato, si ha un accumulo di mutazioni con una > probabilità di sviluppo del tumore. Tipi di cancerogeni fisici 1. Cancerogeni radianti → Più frequenti e rilevanti. a. Raggi UV (ultravioletti) b. Radiazioni ionizzanti (raggi x, α , β; isotopi radioattivi,protoni e neutroni) 2. Cancerogeni non radianti → Altre componenti fisiche che possano creare alterazioni molecolari; ES. Se venisse immessa nel corpo una protesi, non del tutto inerti per l’organismo: si potrebbe formare un’infiammazione cronica e potrebbe poi essere possibile causa di un tumore. RADIAIZONI IONIZZANTI ✅ ➭ Effetti delle radiazioni ionizzanti: ❌ ↳ Danno sul DNA → Se riparato : cellula sana, nessun errore ; Se non riparato [danno troppo grave o non riparato da meccanismi di riparazione] → cellula mandata in apoptosi oppure si replica portandosi dietro il DANNO. Alterazioni ereditata dalle cellule figlie → sempre + alterate. ↳ Cancerogene soprattutto per: Midollo osseo ; Tiroide (raro); Polmone → Scoperto dal fatto che i minatori fossero esposti ad un GAS detto RADON (emettitore alfa): Causa di > insorgenza del tumore al polmone. Proprietà oncogene delle radiazioni ionizzanti → sono associate ai loro effetti mutageni: - Comparsa di mutazioni puntiformi - Traslocazioni - Delezioni - La rottura cromosomica di un singolo filamento, che se i sistemi di riparazione funzionano, viene riparata usando l’altro filamento come stampo - Il danno più grave è quello che avviene su entrambi i filamenti di DNA: impossibilità di riparazione, data l’assenza di un filamento stampo “corretto”, anche se i sistemi di riparazione sono funzionanti. → In condizione sana la cellula verrebbe mandata in apoptosi, ma in un tumore continua la proliferazione. ➭ Le radiazioni elettromagnetiche sono radiazioni ionizzanti indirette che rilasciano la loro energia nel tessuto tramite elettroni secondari, che possono danneggiare il DNA direttamente oppure interagire con l’acqua formando radicali che interagiscono poi con il DNA e proteine. RADIAZIONI NON IONIZZANTI - Luce UV [ Non rilasciano energia sotto forma di elettroni secondari ] Potrebbero causare la formazione di dimeri di pirimidine sul DNA, che non possono essere scissi, creando quindi un ingombro sterico sul DNA → impedimento alla duplicazione/trascrizione. - Ciò conduce ad una > probabilità di sviluppare tumori ! Il danno può essere riparato dal sistema NER, ma con un’esposizione protratta tale sistema di riparazione. ☀️ potrebbe non funzionare, portando così alla comparsa di un tumore (cutaneo); ↳ Sono frequentemente associate a insorgenza di tumori, soprattutto della cute ( esposizione al ): Carcinoma squamocellulare , basocellulare e MELANOMA (in soggetti che hanno poca melanina) AGENTI CANCEROGENI NON RADIANTI [meno frequenti e quindi meno rilevanti] Possono essere dovuti a: - Possibili corpi estranei non inerti o compatibili con l’organismo → potrebbero causare insorgenza tumore. - Lesioni meccaniche di tessuti o rimanenze di cicatrici → associate ad insorgenza di certi tumori  POST contatto con agenti cancerogeni fisici [radioattivi] si ha l’insorgenza di certi tumori : - Leucemia→ Sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima e Nagasaki - Tiroide → Sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima e Nagasaki. Oppure: Bambini trattati con raggi x, per patologie non oncologiche (tonsillite) ha portato allo sviluppo di un tumore da adulti; Popolazione delle Isole Marshall, esposta allo Iodio -131 → isotopo radioattivo che va nella tiroide. ➭ TUMORI RADIO-INDOTTI A SEGUITO DI RADIOTERAPIA A volte il trattamento radioterapico contro un certo tumore, potrebbe far insorgere un ulteriore tumore, in quanto con agenti radioterapici vengono colpite cellule in attiva proliferazione: fisiologicamente cellule attive come quelle del midollo osseo → Spesso si parla dell’insorgenza di tumori ematologici → LEUCEMIE Ci sono anche altri tumori correlati a radiazioni : - Tumori al polmone : Soggetti esposti a radiazioni , al gas Radon (minatori) o pazienti con spondilite anchilosante trattati con raggi x. - Tumori cutanei : Basaliomi e tumori squamocellulari; ↳ Erano frequenti nel personale delle radiologie , dentisti o tecnici dei raggi x 3. CANCEROGENESI VIRALE In generale quando un virus infetta la cellula, può restare nel citoplasma oppure si integra nel genoma. Una volta integrato nel genoma può: - Essere trascritto e tradotto, portando così avanti l’infezione virale. - Può attivare un oncogene, se il promotore virale si inserisce vicino al promotore del protoncogene. Oppure potrebbe interrompere la sequenza di un oncosoppressore , inattivandolo. Virus correlati a neoplasie umane: ￫ Papilloma virus → Tumori alla cervice uterina ￫ Virus dell’epatite B e C → Carcinoma epatico (fegato) ￫ Virus di Epstein-Barr→ Associato al Linfoma di Burkitt ￫ Adenovirus (virus a DNA) → Associato a diversi tumori solidi ￫ Herpesvirus (a DNA) → Linfomi, sarcomi e carcinomi Possiamo fare l’esempio di 3 virus che, attraverso le loro proteine oncovirali, vanno a bloccare p53 o Rb o entrambi, andando così a creare alterazioni alla cellula , soprattutto a livello del ciclo cellulare. PAPILLOMA VIRUS (HPV) Famiglia di ≠ ceppi di virus a DNA, con genoma dsDNA circolare. I ≠ ceppi porteranno a ≠ livelli di rischio. Sono associati a tumori benigni all’epitelio squamoso, che possono però progredire verso la malignità. ↳ come condilomi acuminati della vulva o cervice uterina ; verruche cutanee… GRAFICO PROGRESSIONE INFEZIONE HPV - Infezione attiva di HPV - Persistenza del virus nell’organismo e progressione - Può poi esserci una recessione (decrescita curva) o il virus può permanere nell’organismo: In tal caso si possono avere lesioni pre cancerogene ed eventualmente una successiva formazione di tumore. Recentemente: vaccino anti-HPV → prevenzione all’infezione e quindi alle lesioni ad essa correlate. Oltre al pap test (che ci da informazioni su cellule di sfaldamento alterate → in modo preventivo ), è buona norma fare anche screening per tumori della cervice: ↳ HPV test → Test su DNA che ci permette di vedere la presenza di particelle virali nel campione esaminato → Indaga direttamente sul DNA virale [≠ dal PAP test che non ci da informazioni precise su infezioni da HPV]. E’ quindi ottimale unire i due test : PAP test + HPV test  Programma di screening fino al 2012: - Donne 25-64 anni : solo PAP test ogni 3 anni. Nuovo protocollo dopo il 2012 25- 33 anni : Pap test ogni 3 anni; - Se negativo : dopo 3 anni si ripete - Se positivo : altri accertamenti (HPV test e poi colposcopia) 34- 64 anni : Viene fatto un test HPV - Se negativo → dopo 5 anni si ripete. - Se positivo → lettura PAP test (campione già prelevato) : [Se negativo → ripetizione HPV test dopo 1 anno - Se positivo o inadeguato → Colposcopia] Metodi di lettura test HPV → Cattura degli ibridi PCR In generale sono sistemi molecolari che ci permettono di stimare quali siano gli indici di rischio per il cancro: - Qual è il genotipo virale: ce ne sono alcuni più associati all’insorgenza tumorale, rispetto ad altri - Quanto DNA virale infettante è presente - Capire lo stato fisico del virus : se si trova nel citoplasma in forma episomale o se si è integrato nel genoma. Ci sono anche altri virus, che sono stati associati all’insorgenza di tumori: ➭ Gli HEPEDNA VIRUS - Virus dell’epatite Il soggetto che contrae tali virus, può essere predisposto a sviluppare un epatocarcinoma: con Danni acuti e cronici alla cellula epatica (epatite), che provocano una condizione infiammatoria nel fegato; → Ciò aumenta la probabilità di insorgenza di un tumore in sede epatica. Se il DNA virale si fosse integrato nel genoma si riscontrano livelli di proteine virali nel siero. ⚠︎ PROBLEMA PER LA DIAGNOSI → Il genoma virale integrato è spesso stato riscontrato sia in pazienti con tumori epatici sia in pazienti che hanno la cirrosi epatica (ma che non hanno il tumore). [L’integrazione del genoma virale non è quindi una condizione certa per l’insorgenza di un tumore] ➭ Gli HERPES VIRUS L’infezione da parte di questi virus può essere associata ad un rischio > di sviluppare certi tumori come: ↳ Virus di Epstein Barr (EBV) → Linfoma di Burkitt e carcinoma nasofaringeo. Può rimanere latente per diverso tempo, per poi riattivarsi e causare un’infezione; L’infezione da EBV Dipende da fattori quali : Età ; Caratteristiche genetiche ; Fattori ambientali Si può avere una prima infezione nell’infanzia → Virus ospite nei linfociti B in stato latente, ma modificazioni ambientali possono riattivarlo; In Africa tropicale l’infezione da EBV è correlata all’insorgenza del LINFOMA di BURKITT (> nei bambini): Traslocazione 8-14 che coinvolge myc il quale va a traslocarsi vicino ad un gene per le Ig, che hanno un promotore forte, che va ad attivare in modo eccessivo il gene myc , a livello dei linfociti ! - [NB. Per i linfomi di Burkitt il genoma virale di EBV è stato rilevato nel 90% dei casi] ↳ Virus HHV-8 → associato all’insorgenza del SARCOMA DI KAPOSI Il suo DNA è presente nel 100% dei casi di Sarcoma di Kaposi. : Sarcoma di Kaposi → abbastanza raro; Si manifesta soprattutto in pazienti immunodepressi e con l’HIV VIRUS A RNA - Retrovirus Doppia copia di un filamento di RNA , che durante la replicazione virale viene trascritto dalla trascrittasi inversa e si integra nel genoma → Provirus ; ⚠︎ I geni virali rimangono per sempre integrati - VIRUS A RNA , possono causare→ Sarcoma di Rous (nei polli) Retrovirus associati a tumori umani: [NB. “ASSOCIAZIONI” → Si ha un rischio aumentato ma non la certezza che se si ha una di queste infezioni] - HTLV I e II → Associati a leucemie o linfomi aggressivi. - HIV I → Associato al Sarcoma di Kaposi 4. CANCEROGENESI ORMONALE L’organismo è fisiologicamente e normalmente esposto all’azione degli ormoni (sostanze endogene), sotto ad una fine regolazione che permette loro di svolgere funzioni corrette all’interno dell’organismo. ↳ MA possono esserci delle condizioni alterate in cui l’azione dell’ormone NON viene più regolata, e quindi si ha un eccesso di stimolazione degli organi bersaglio o una mancata stimolazione ↳ Tali deregolazioni potrebbero potenzialmente portare alla formazione di un tumore. A causa di una Stimolazione eccessiva da parte di : ormoni endogeni (già presenti nell’organismo) ormoni esogeni ( introdotti con farmaci o alimenti) Cenni storici sulla scoperta correlazione tra ormoni e sviluppo tumorale E’ stata osservata una popolazione di Suore [quindi una comunità chiusa], ed è stato visto come esse avevano una maggiore incidenza di sviluppare tumori mammari [ormono-sensibili] Ne venne dedotto che se → in un gruppo ben definito si ha l’esposizione prolungata ad un certo tipo di ormone, si può avere l’insorgenza di un tumore a frequenza maggiore (> %) [tumori mammella e endometrio] NB. Ovviamente trattandosi di cancerogenesi ormonale, si parla di tumori ormono-sensibili quali: Tumore mammella, endometrio e prostata. Mentre in tessuti non ormono sensibili → ormoni non avranno effetto. Ormoni che contribuiscono allo sviluppo di tumori endocrino-dipendenti: ➭ Cancro alla mammella → Estrogeni : aumentano il rischio ⬆︎ - Progestinici : aumentano il rischio ⬆︎ ➭ Cancro all’endometrio → Estrogeni : aumentano il rischio ⬆︎ - Progestinici : diminuiscono il rischio ⬇︎ ➭ Cancro alla prostata → Estrogeni: aumentano il rischio ⬆︎ - Androgeni : aumentano il rischio ⬆︎ ESTROGENI → ormoni composti da anelli steroidei ↳ Funzione: Mantenimento e proliferazione dell’epitelio mammario,endometriale e prostatico. In teoria i loro recettori sono presenti in tutte le cellule dei vari tessuti (“ubiquitari”) ma non sempre espressi ⚠︎ Questo però può costituire un problema perché: Invece che stimolare solo la proliferazione di cellule nei tessuti bersaglio, in caso di deregolazione vengono stimolate anche cellule che non dovrebbero. Estrogeni: Veicolano la Proliferazione e l’antiproliferazione Il fatto che gli estrogeni a volte causino 1 aumento della proliferazione e a volte 1 diminuzione dipende da: - La cellula è una cellula bersaglio?, ci sono i recettori per l’ormone? Se SI → stimolazione proliferativa - Possono esserci isoforme recettoriali più o meno sensibili - Devono essere presenti certi cofattori o segnali che inneschino la via segnalatoria, per far sì che parta; o la presenza di fattori antagonisti che regolino negativamente la segnalazione. - Ovviamente poi devono essere disponibili dei geni bersaglio a valle da attivare ! ↳ Il bilancio di tutti questi fattori, porta all’attivazione della proliferazione o meno, da parte di ormoni ORMONI come agenti cancerogeni sia inizianti che promoventi [agenti completi] ➭ Possono stimolare la crescita cellulare sul tessuto bersaglio: funzione da agente promovente → Colpisce cellule già mutate ➭ Possono però anche svolgere la funzione da iniziatori → Colpiscono le cellule NON ancora mutate Stimolando la proliferazione, aumentando l’indice mitotico, gli ormoni aumentano il rischio di mutazioni: I danni sul DNA sono di solito corretti da meccanismi di riparazione, che però necessitano di tempo. Se l’indice mitotico aumenta, la velocità va a discapito della precisione, quindi gli errori non vengono riparati e si ha l'accumulo di mutazioni → ereditate da cellule figlie ORMONI ed insorgenza di TUMORI BENIGNI La deregolazione ormonale [con la conseguente proliferazione eccessiva, ma senza troppe mutazioni maligne] può indurre l’insorgenza di tumori benigni [all’ipofisi o alla tiroide … ]  NB Questo vale sia per ormoni steroidei, che per altri → es. ormoni tiroidei (adenomi tiroidei). Gli ORMONI STEROIDEI - Insorgenza di carcinomi Tra gli ormoni steroidei ci concentriamo maggiormente su ormoni steroidei sessuali, data la loro correlazione con l’insorgenza del carcinoma mammario e prostatico ↳ Livelli elevati di ESTROGENI e TESTOSTERONE , influenzano l’accrescimento dei 2 tumori citati Meccanismo Estrogeni > proliferazione: 1. Proliferazione indotta da estrogeni su cellule già mutate [ormoni con funzione di promovente] Avremo una proliferazione eccessiva che aumenta la % di rischio di contrarre più mutazioni : Il prodotto finale sarà 1 cellula tumorale. 2. Proliferazione indotta da estrogeni su cellule normali [ormoni con funzione di iniziatori]: L’aumento repentino della proliferazione aumenta il rischio di contrarre mutazioni: il prodotto finale sarà una cellula che da normale contrae la 1° mutazione [che poi si espanderà a catena] In uno stesso tessuto, l’ormone può funzionare sequenzialmente in entrambi i modi: L’espressione di un ormone iniziatore provoca la prima mutazione nelle cellule, se queste cellule vanno continuano a proliferare in modo anomalo, mediante un ormone promuovente si ha la comparsa di mutazioni successive ↳ Ci sono condizioni possono influenzare il processo → Ci sono cellule che sono poco sensibili all’azione degli ormoni [es. se hanno pochi recettori] quindi non vengono particolamente influenzate dalla presenza anomala dell ormone Meccanismo: Estrogeni-recettori L’ormone estrogeno agisce da ligando, e si va a legare al suo recettore formando il complesso estrogeno-recettore. Grazie alla presenza dei cofattori che si vanno a legare al complesso ligando-recettore, si ha l’attivazione della trascrizione dei geni NB. La trascrizione avviene solo in presenza del cofattore TERAPIE per TUMORI ORMONALI A livello terapeutico si posso utilizzare gli → Antiestrogeni ↳ Molecola che mima la morfologia e la funzione del ligando, e si lega al recettore inibendo la sua funzione, anche perchè i cofattori NON riescono ad interagire ed attivare il complesso Antiestrogeni-recettore → Non avrò quindi l’attivazione della trascrizione, nonostante ci siano i cofattori : ➭ In cellule di un tumore della mammella, le quali presentano i recettori per gli estrogeni, posso usare un inibitore [Tamoxifen] che si lega al recettore e blocca la trascrizione a valle. ➭ In cellule che non esprimono recettori per gli estrogeni, NON potrò utilizzare farmaci anti-estrogeni, dato che l’antagonista non avrebbe un recettore a cui legarsi ! Dovrò utilizzare altre terapie. RECIDIVITA’ TUMORALE → Per il tumore alla mammella si è notato che dopo una resezione chirurgica di un tumore precedente, il trattamento con Tamoxifen garantisce un < rischio di recidiva [ fattore preventivo protettivo ] Gli estrogeni possono aver effetto anche su altri tessuti oltre alla mammella quale → ENDOMETRIO Dato che le cellule dell’endometrio presentano anch’esse recettori per gli estrogeni, rendendo possibile un trattamento con Tamoxifen MA si ha una differenza importante: ↳ Differenza del trattamento nel tumore mammella e endometrio: - Nella mammella → Tamoxifen si lega al recettore e blocca la trascrizione (efficiente) - Nell’endometrio → Ciò non accade, perché nonostante il legame Tamoxifen-recettore avvenga, i cofattori in questo caso non lo riconoscono come anomalo e fanno partire la proliferazione. Si avrà quindi un maggior rischio di sviluppo del tumore all’endometrio. MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA alla terapia ormonale in tumori ER-positivi: Nei tumori ER-positivi le cellule possono diventare resistenti alle terapie ormonali, subendo una queste alterazioni: 1. Mutazioni a carico dei geni per i recettori → funzioneranno a prescindere dal legame con il ligando ↳ Possono: Aumentare la sensibilità al ligando e Favorire il reclutamento di co-fattori (attivatori), che facciano comunque partire trascrizione 2. Modificazione del recettore: Attivazione ligando-indipendente → La trascrizione avviene lo stesso 3. Espressione eccessiva dei cofattori [attivatori] → se sono in n° elevato, con più facilità danno il VIA al segnale. 4. L’attivazione di vie che non sono dipendono dal legame ligando-recettore → In questi casi il fatto che ci sia l’inattivazione da parte del Tamoxifen non ha alcun effetto sulla via di segnalazione. IMMUNITA’ E TUMORI Il nostro sistema immunitario riesce a percepire la presenza di un tumore nell’organismo, riconoscendo le cellule tumorali come NON-SELF per poi eliminarle. Questo però NON SEMPRE avviene, infatti i tumori hanno sviluppato la capacità di eludere il sistema immunitario ❌ Osserviamo i possibili casi: 1. Caso più ottimale → Sistema immunitario riconosce tutte le cellule tumorali → ELIMINAZIONE 2. Caso intermedio → Sistema immunitario riconosce ed elimina alcune cellule, ma non