ONCOLOGIA MEDICA 09-10-24 PDF

MATERIA: ONCOLOGIA SBOBINATORE: ANDREA ADINOLFI PROF: GIULIO METRO REVISORE: FRANCESCA DI LIONARDO DATA: 09/10/2024 1 ORA NEOPLASIE DEL POLMONE Il tumore del polmone origina dai bronchi. Parleremo...

MATERIA: ONCOLOGIA SBOBINATORE: ANDREA ADINOLFI PROF: GIULIO METRO REVISORE: FRANCESCA DI LIONARDO DATA: 09/10/2024 1 ORA NEOPLASIE DEL POLMONE Il tumore del polmone origina dai bronchi. Parleremo di tumore polmonare in riferimento a quei tumori che originano dall’epitelio bronchiale, ovvero dalla parete di rivesRmento dei bronchi che siano principali, di maggior calibro, piuSosto che bronchi periferici, di calibro minore, fino agli alveoli; però adesso ci concentreremo sulle neoplasie epiteliali del polmone. Per quanto riguarda l’epidemiologia e i faSori di rischio vedete come il tumore del polmone in entrambi i sessi rappresenR la seconda causa per incidenza a livello mondiale mentre rappresenta la prima causa a livello mondiale per mortalità. Quindi fondamentalmente rientra tra i cosiddeZ “tumori killer” tra cui raffigurano anche il tumore del colon e della mammella nelle donne. Per cui l’impaSo di questa malaZa sulla salute pubblica è a dir poco devastante in termini di spesa sanitaria. Qui vedete la distribuzione per sesso: il tumore del polmone rappresenta il primo per incidenza e mortalità nel cancro maschile mentre nel sesso femminile rappresenta il secondo tumore per mortalità. 1 Questo per dirvi che l’incidenza a livello mondiale varia molto in base ad un parametro chiamato “human development index” (HDI) per il quale fondamentalmente i paesi con un elevato indice hanno una maggiore incidenza di quesR tumori; però ovviamente le incidenze variano a seconda delle aree geografiche perché i paesi con un elevato HDI hanno un’elevata rilevanza di questo tumore in relazione all’eccellente aspeSaRva di vita che si ha in quesR paesi. Il tumore del polmone è Rpicamente un tumore della sesta decade, ovvero paesi con un’aspeSaRva di vita abbastanza alta e con una diffusa abitudine tabagica sono i paesi con maggiore incidenza. QuesR sono daR che si riferiscono all’incidenza e alla mortalità del tumore del polmone per quanto riguarda gli StaR UniR. Vedete, però, sia per quanto riguarda l’incidenza nel sesso maschile che nel sesso femminile ma anche in maniera più ripida nell’uomo per mortalità e meno per le donne, ulRmamente si sta notando una riduzione sia dell’incidenza che per la mortalità. Questo è dovuto al faSo di aver riconosciuto, intorno agli anni 70-80’, l’importanza del fumo di sigareSa come faSore di rischio per questo tumore. Pochi altri tumori hanno una corrispondenza così precisa tra faSori di rischio e sviluppo della neoplasia come il tumore polmonare. Dal momento in cui si è venuR a conoscenza di ciò, sono iniziate anche delle campagne anRfumo i cui risultaR si stanno vedendo soltanto dal 2010 in poi perché bisogna considerare che dall’esposizione al fumo di sigareSa fino allo sviluppo del tumore del polmone si ha un periodo di latenza molto lungo (anche 20 anni). 2 Nella donna abbiamo una riduzione della mortalità un po' meno ripida e un po' più tardiva. Qui vediamo la sopravvivenza a cinque anni (daR italiani). Abbiamo un’incidenza sRmata di 44mila nuove diagnosi all’anno e 35mila decessi. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi indipendentemente dallo stadio di presentazione è del 20%. Sapete che la prognosi nei tumori è in funzione dello stadio di presentazione; il paziente che si presenta allo stadio 1 avrà sicuramente una prognosi migliore di un paziente che alla diagnosi si presenta al quarto stadio. FATTORI DI RISCHIO QuesR sono i faSori di rischio. Ovviamente, su 100 pazienR che si presentano con neoplasia polmonare, l’85% ha come faSore di rischio principale l’esposizione al fumo di sigareSa o di chi ha avuto esposizione al fumo di sigareSa; spesso ci sono dei cofaSori come inquinamento ambientale, radon (gas), l’asbesto di solito associato ai mesoteliomi. Esiste anche un’altra enRtà di tumore del polmone che tendiamo a disRnguere più dal punto di vista molecolare piuSosto che clinico; però c’è sicuramente la possibilità che il tumore del polmone si possa verificare in chi ha una debole esposizione al fumo di sigareSa e rappresenta una quota del 15% che sta aumentando e le cui cause, in termini di faSori di rischio, non sono così note e ci sono studi che sembrano collegare questo Rpo di patologia di tumore con esposizione ad inquinanR ambientali però difaZ entrano in gioco anche 3 faSori geneRci non noR; l’eredità nel tumore del polmone ha un ruolo marginale ma magari una certa familiarità. A dimostrazione di ciò si ha che questa Rpologia di tumore nella popolazione caucasica è ancora al 15% mentre se ci sposRamo nella popolazione asiaRca (Cina piuSosto che Giappone) può arrivare anche fino al 25-30% e quindi sicuramente si avrà più variante genica. SCREENING Per quanto riguarda lo screening soltanto negli ulRmi anni si è dimostrata la possibilità di intervenire precocemente mediante uno screening con una tac a spirale al torace a basse dosi di radiazione e a cadenza annuale che può difaZ prolungare la sopravvivenza e, quindi, la mortalità dei pazienR screenaR rispeSo a chi non lo fa di circa il 20%. Ovviamente ci sono due problemi per lo screening di tuSe le neoplasie. Il primo è quali persone da soSoporre a screening, perché quest’ulRmo si rivolge ad una popolazione sana per cui per aumentare l’efficacia e il traSamento in base ai cosR bisogna individuare la popolazione giusta che ne possa beneficiare; sembrerebbe, per ovvi moRvi, quella di fumatori che magari hanno un’età sopra i 55 anni e sono i migliori candidaR a questo screening. Il secondo è la necessità di centri dedicaR a questo screening del polmone perché queste tac annuali vanno leSe da persone molto esperte in quanto non ogni nodulo diagnosRcato ad una tac risulta essere un tumore. Qui parliamo spesso della diagnosi di noduli cenRmetrici e soSo cenRmetrici che più delle volte vanno seguiR perché magari non 4 sono tumori o sono esiR di pregresse infiammazioni che a controlli successivi possono scomparire. C’è bisogno di un’equipe dedicata e questo può essere un problema in termini di risorse e in termini di experRse. Sono tecniche che vanno centralizzate e questo è difficile farlo almeno adesso da un punto di salute pubblica; le linee guida internazionali iniziano a raccomandare questo screening ma in Italia ancora non è praRca corrente. ISTOLOGIA NEOPLASIE POLMONARI Dal punto di vista istologico disRnguiamo: i tumori non a piccole cellule e a piccole cellule (definiR oggi tumori neuroendocrini). È una classificazione che risale agli anni 70’ ed è derivata dal faSo che il patologo con il microscopio oZco poteva disRnguere esclusivamente un tumore a cellule di grande taglia e piccola taglia. 5 Adesso è importante stabilire l’istologia precisa e vedete come nel 50% dei casi dei tumori non a piccole cellule si traSa di adenocarcinoma e nel 25% dei casi risulta squamoso e poi c’è a grandi cellule una quota minoritaria. Questo rapporto tra adenocarcinoma e squamoso cellulare non è stato lo stesso nel tempo; 20-30 anni fa risultava quasi in parità e dipendeva dal faSo che nella tendenza moderna si è passaR dal fumare una sigareSa senza filtro a quelle con filtro per cui gli agenR cancerogeni della sigareSa, piuSosto che agire sui grandi bronchi (sede principale del carcinoma squamoso), tendevano ad arrivare fino in periferia dell’albero bronchiale. ASualmente l’adenocarcinoma è il principale tumore non a piccole cellule. Parlando di adenocarcinoma abbiamo alcune caraSerisRche cliniche come la zona di insorgenza secondo cui quesR tumori tendono a localizzarsi nei 2/3 esterni del polmone e sono dei tumori che notoriamente hanno una propensione, da un punto di vista biologico, alla disseminazione metastaRca a distanza aSraverso il circolo emaRco e linfaRco. In tuZ i pazienR con tumore al polmone rappresenta il 50% (se non di più 70% dei tumori non a piccole cellule), se consideriamo soltanto un gruppo di pazienR con tumore al polmone e che non ha mai fumato, arriviamo al 100% di adenocarcinoma. È importante questa disRnzione istologica tra adenocarcinoma e carcinoma squamoso perché aSualmente nell’adenocarcinoma è praRca clinica fare tuSa una serie di indagini parRcolari che difaZ sono prediZve di risposta a determinate terapie a bersagli molecolari; in effeZ, in molte situazioni, l’adenocarcinoma ha faSo molto da “apri-pista” alla terapia bersaglio molecolare nell’oncologia. 6 Il carcinoma squamocellulare (che origina dall’epitelio di rivesRmento pavimentoso invece l’adenocarcinoma dall’epitelio ghiandolare) che può essere ben differenziato o scarsamente differenziato. Il più delle volte è localizzato nel terzo interno dell’albero bronchiale e tende a crescere localmente e meno a metastaRzzare a distanza. È importante disRnguere l’adenocarcinoma e il carcinoma squamoso perché poi per definire le terapie c’è necessità di tuSa una serie di indagini molecolari che si fanno nell’adenocarcinoma perché nel carcinoma squamoso quesR geni non sono presenR. Per cui dell’adenocarcinoma dobbiamo sapere se c’è mutazione di EGFR, ALK, ROS1, RET, NTRK, BRAF, MELT. Per quanto PD-L1 da un punto di vista molecolare è da fare sia sull’adenocarcinoma che sul carcinoma squamoso. Nel carcinoma squamoso è molto importante la mutazione di EGFR. EGFR è un receSore e faSore di crescita epidermoidale; è una glicoproteina che sta sulla membrana delle cellule neoplasRche (è presente anche sulla cellula sana). È codificato da un protooncogene ed ha un ruolo importante per la differenziazione cellulare soltanto che, in presenza di tumore del polmone, il gene può andare incontro ad una mutazione che produce una proteina aZva, cioè conRnuamente in fase di aZvazione e che trasmeSe il segnale di proliferazione tumorale in maniera produZva. Quì vedete la struSura del receSore EGFR: ha una porzione extracellulare, intramembranacea e intracellulare. La porzione intracellulare è importante perché viene deSa ad aZvità Rrosin-chinasica in quanto avviene il legame con un gruppo 7 ATP che viene defosforilato e tale gruppo fosfato viene donato a delle proteine serin- treonin chinasi a valle che trasmeSono il segnale. In presenza di un receSore non mutato la trasduzione del segnale proliferaRvo avviene mediante legame con il ligando e, quindi, è regolato in maniera fisiologica. Ma, se abbiamo una mutazione delle EGFR, l’aZvazione del segnale non avviene più tramite aZvazione del ligando bensì avviene in maniera direSa a livello dell’ATP e viene bypassato il controllo del rapporto ligando-receSore. È anche importante sapere che ci sono vari Rpi di mutazioni di EGFR ma sono di interesse esclusivamente quelle che a livello genico codificano per gli esoni 18 e 21, i quali codificano per la porzione Rrosin-chinasica del receSore ed è quella la cui mutazione porta ad un’aZvazione cosRtuRva. TUMORI NEUROENDOCRINI I tumori neuroendocrini non originano dalle cellule dell’epitelio di rivesRmento pavimentoso o ghiandolare del bronco, bensì originano dalle cellule enterocromaffini che si trovano in tuZ gli organi ed hanno funzione regolatoria nei confronR delle altre cellule dell’epitelio bronchiale. DifaZ abbiamo uno speSro molto vasto di aggressività di questo Rpo di tumori; abbiamo tumori neuroendocrini poco aggressivi (ben differenziaR) come il carcinoide Rpico e aRpico caraSerizzaR da un basso numero di mitosi cellulare e dall’assenza di necrosi e, invece, abbiamo tumori neuroendocrini più aggressivi che definiamo scarsamente differenziaR come il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e il microcitoma polmonare. Questa scarsa differenziazione è dovuta ad un elevato indice mitoRco e la differenza tra quest’ulRmi due è che per fare diagnosi di tumore neuroendocrino a grandi cellule occorre la presenza di alcuni marcatori neuroendocrini Rpici delle cellule enterocromaffini come cromogranina e sinaptofisina. 8 Il microcitoma polmonare, in maniera simile al carcinoma squamoso, è un tumore fortemente associato al fumo di sigareSa; tant’è vero che se ho una diagnosi di microcitoma polmonare in un paziente che non ha mai fumato o devo pormi il dubbio che non sia correSa o sicuramente devo pensare ad una forma mista, cioè che magari la biopsia ha preso un pezzeZno di microcitoma polmonare e molto probabilmente anche di adenocarcinoma. È un tumore molto aggressivo che ha elevata tendenza alla diffusione metastaRca e presenta le cellule in aZva fase proliferaRva. Come si misura la proliferazione cellulare? Si misura tramite l’immunoistochimica e la valutazione ad anRgene nucleare (ki-67), il quale indica la presenza di un elevato valore e va a confermare la diagnosi di microcitoma. Non è che non è necessario fare il ki-67 per diagnosRcare questo Rpo di tumore però tendenzialmente si fa questo esame per avvalorare questo microcitoma che ha un ki-67 maggiore o uguale del 70%. DIAGNOSI Parliamo dello stadio alla diagnosi. Qui vedete che il tumore del polmone apparRene all’età adulta (siamo tra i 65 e 74 anni) e al di soSo dei 45 anni risulta assente fino a salire ed oSenere un picco con età mediana della diagnosi di 71 anni. Questo perché il fumo di sigareSa è il faSore di rischio principale a farla da padrona ed è necessaria una certa esposizione di tempo. 9 La sopravvivenza del tumore del polmone è soltanto del 20% perché quest’ulRmo non è un organo innervato e fondamentalmente i sintomi che possono portare ad un allarme di solito sono molto sfumaR e magari si possono confondere con altre patologie dell’albero bronchiale (lesioni, infiammazioni ecc). Questo è un bel problema perché la maggior parte dei tumori li diagnosRchiamo quando la malaZa è localmente avanzata o metastaRca. Il 50% dei pazienR alla diagnosi hanno una malaZa inoperabile e questo è ciò che impaSa di più sulla sopravvivenza a 5 anni. DifaZ per fortuna c’è una quota di pazienR che alla diagnosi ha una malaZa localizzata e che può giovare del traSamento chirurgico radicale e ovviamente lo screening, che non è praRcabile in Italia, ha proprio lo scopo che questo istogramma venga a favore della diagnosi localizzata perché, nel momento in cui posso rimuovere il tumore, allora aumentano in maniera considerevole le probabilità di guarigione del paziente con tumore del polmone. SEGNI E SINTOMI I segni e i sintomi sono molto vaghi (correlaR al tumore primiRvo): tosse, aumento escreato, dispnea (in fase localmente avanzata), raucedine, voce rauca in presenza sopraSuSo del tumore al polmone sx perché il nervo laringeo ricorre soSo l’arco aorRco, polmonite ostruZva (a meno che hai tumori squamosi) creano un’ostruzione dei grossi bronchi e un ristagno al valle di secrezione ed è più facile la sola infezione baSerica; nei casi più avanzaR 10 quando c’è un’infiltrazione dell’esofago, sopraSuSo nelle forme centrali, si può avere disfagia. Poi ci sono segni e sintomi di interessamento generale, cosiddeZ cosRtuzionali, perché possono essere comuni ad altri tumori e possono essere dovuR al faSo che il tumore produce delle citochine che vanno ad alterare il metabolismo dell’individuo e quindi si ha: faRca, calo ponderale, anoressia o anche febbricola. Poi purtroppo c’è la probabilità che la diagnosi avvenga perché c’è un faSore che ci dimostra il tumore ha dato metastasi a distanza. Per esempio, l’encefalo è una sede importante di metastaRzzazione del tumore del polmone tant’è vero che, in tuZ i tumori che si presentano in età avanzata, circa il 30% dei pazienR ha metastasi encefalica alla diagnosi. Ci può essere un deficit della forza, emilato sx piuSosto che dx a seconda della metastaRzzazione cerebrale oppure c’è versamento pleurico maligno quando il tumore infiltra la pleura innervata e in quel caso il dolore toracico può essere uno dei primi sintomi di tumore al polmone (quando c’è interessamento pleurico, delle sierose allora c’è anche versamento). Il versamento pleurico può essere documentato mediante toracentesi e la presenza di cellule tumorali (non sempre però si trovano le cellule). Una modalità molto comune di esordio è la presenza di dolore osseo. L’encefalo e le ossa, insieme alla pleura, sono la sede principale di metastaRzzazione del polmone; ovviamente nella stadiazione la pleura è considerata come sito metastaRco. 11 Poi ci sono casi più rari di coinvolgimento delle struSure nervose; in parRcolare quando abbiamo un tumore dell’apice polmonare noto come tumore pancoast potremmo avere questa sindrome di Bernard-Horner dovuta a ptosi palpebrale e miosi pupillare e anche anidrosi facciale dovuta ad interessamento delle catene ortosimpaRche del plesso brachiale oppure per interessamento del plesso potremmo avere cervico-brachialgia e debolezza funzionale dell’arto superiore. In rari casi può succedere che la sintomatologia d’esordio oppure la sintomatologia delle fasi terminali di un tumore può essere la sindrome piastrinica; in questo caso con tumori a localizzazione centrale. Può essere sintomo d’esordio di solito con il microcitoma oppure può essere un evento terminale di una malaZa del polmone. Raramente possiamo avere delle sindromi paraneoplasRche che sono più comuni in presenza di un microcitoma; in parRcolare una sindrome neurologica di Rpo sensiRvo- motoria e una sindrome di Lambert-Eaton oppure una sindrome da inappropriata 12 secrezione di ADH che determina iposodiemia. Nella sindrome di Lambert-Eaton si ha una reazione autoimmune crociata tra anRgeni presentaR al microcitoma polmonare e gli anRgeni delle cellule nervose. Nei tumori non a piccole cellule può esserci ipercalcemia maligna dovuta alla porzione ectopica dell’ormone PTH-relato oppure questa osteoartopaRa polmonare ipertrofica con periosRte delle ossa lunghe. DIAGNOSI ISTOLOGICA Come si fa la diagnosi istologica? Da una parte si fa la broncoscopia; se ho un tumore dei grossi bronchi o dei bronchi lobari può anche essere sufficiente una broncoscopia ispeZva semplice, cioè entro col broncoscopio vedo se c’è una neoformazione vegetante che sporge nel bronco oppure vedo un’infiltrazione del bronco e faccio una trans-bronchiale (TBNA) e il più delle volte riesco a fare diagnosi istologica. Con l’avanzamento delle metodiche diagnosRco stadiaRve l’evoluzione della broncoscopia è la broncoscopia EBUS; si fa con un broncoscopio a cui è legata, a livello della porzione terminale, una sonda ecografica che permeSe di vedere se ci sono delle lesioni extra bronchiali (non sempre tuZ i tumori bronchiali danno lesioni vegetanR) ma oltre ad avere funzione diagnosRca ha anche funzione stadiaRva, cioè ci permeSe di campionare i linfonodi mediasRnici, non tuZ ma alcuni in parRcolare: soSocarenali, para-tracheale. Campionare quesR linfonodi ci permeSe, quando sono metastaRci, oltre che di fare 13 diagnosi, anche di determinare lo stadio sopraSuSo in quei pazienR che, su base degli esami solo radiologici, sono candidaR alla chirurgia. Poi abbiamo la diagnosi istologica che può essere faSa tramite una biopsia eco guidata quando è un tumore alla parete (di solito è tac guidata); questo si fa in presenza di un tumore periferico che ovviamente non ci si può arrivare con la broncoscopia (di solito è adenocarcinoma). STADIAZIONE La stadiazione come si fa? Cioè per vedere quanto è esteso un tumore è prassi farla mediante tac total body con m.d.c.; l’ideale è che questa tac includa anche l’encefalo (in pazienR indicaR al traSamento chirurgico si fa sicuramente). Nei casi di metastasi cerebrali viste alla tac si può fare un esame di secondo livello con la risonanza magneRca. La PET è un esame molto importante per il tumore del polmone sopraSuSo nei casi di pazienR candidaR al traSamento loco-regionale; cioè se ho un paziente con una tac che descrive già metastasi epaRche o ossee, allora non ho bisogno di fare altre indagini in quanto quel paziente verrà avviato ad una terapia sistemica esclusiva; se, invece, ho un paziente con una tac che descrive una potenziale operabilità del tumore ma si ha il dubbio dei linfonodi mediasRnici, allora la PET è fondamentale perché questa riesce a studiare bene quesR linfonodi. Da ricordarsi che la PET ha un’elevata sensibilità e una bassa specificità; per cui se avessi una PET negaRva nei linfonodi mediasRnici potrei anche non andare a stadiarli (può anche essere sufficiente dire la pet negaRva) se, invece, la PET è posiRva allora bisognerà stadiarli. 14 La PET, quindi, può aiutare nell’indirizzare il miglior traSamento loco-regionale e chirurgico perché permeSe di studiare da una parte i linfonodi mediasRnici e dall’altra può rilevare delle piccole metastasi occulte che sono sfuggite. I linfonodi loco-regionali del tumore al polmone sono tre stazioni: i linfonodi ilari (N1), i linfonodi mediasRnici omolaterali (N2) e i linfonodi mediasRnici controlaterali (N3). È molto importante sapere il coinvolgimento dei linfonodi loco regionali sopraSuSo in malaZa metastaRca. Questa è la stadiazione TNM che si applica nel non microcitoma ma si applica anche nel microcitoma stesso. Storicamente nel microcitoma si ha stadio limitato e stadio esteso: limitato se è all’interno del torace ed esteso se ha dato metastasi al di fuori del torace. Questo è importante perché, da un punto di vista prognosRco, nello stadio limitato si ha la possibilità di aggiungere, oltre la chemioterapia, anche la radioterapia. 15 MATERIA: ONCOLOGIA MEDICA SBOBINATORE: BEATRICE CIRONE PROF: GIULIO METRO REVISORE: ANDREA ADINOLFI DATA: 09/10/2024 2° ORA TERAPIA Nello stadio I e II (si può arrivare massimo allo stadio N1) abbiamo una terapia chirurgica; Nello stadio III, in cui c’è coinvolgimento dei linfonodi mediasVnici e laterali (N2), si effeXua una terapia mulVmodale; Per quanto riguarda la terapia loco-regionale degli stadi I e II: la terapia di scelta è la chirurgia con lobectomia + linfoadenectomia ilo-mediasVnica come intervento standard; la radioterapia può avere senso se è stereotassica per esempio nei pazienV anziani, con importanV comorbidità, alto rischio anestesiologico come alternaVva alla lobectomia. 16 Dopo la chirurgia, essendo alta la probabilità che la mala_a possa recidivare, a causa della presenza di micrometastasi, che nel tempo (1- 3 anni) possono dare metastasi a distanza, si ha la possibilità di usare una chemioterapia precauzionale (adiuvante). Nel 2008, un’importante metanalisi di 5 studi di chemioterapia adiuvante ha decretato un aumento della sopravvivenza a 5 anni del 5,4%, dato posiVvo da valutare in pazienV in traXamento radioterapico con determinaV faXori di rischio. Inoltre, dopo la chemioterapia adiuvante, nei pazienV radicalmente operaV con mutazione EGFR, può essere preso in considerazione un farmaco biologico (non ha specificato il nome), che ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza rispeXo a chi non lo assume (placebo). 17  Lo stadio III (in cui la mala_a è localmente avanzata) è molto eterogeneo perché dipende da faXori come la grandezza del T e il numero di linfonodi coinvolV e il traXamento principale è una chemioradioterapia concomitante seguita da immunoterapia. Lo stadio III può essere resecabile, in cui la chirurgia può essere indicata anche dopo la chemioterapia, o non resecabile (senza asportazione radicale), in cui il traXamento standard è una chemioradioterapia. MICROCITOMA L’approccio al tra4amento del microcitoma si divide a seconda di avere una mala_a limitata o mala_a estesa. Nella mala_a limitata non è contemplata la chirurgia ma la chemioterapia. Nella mala_a estesa (ha dato metastasi a distanza) l’unico traXamento è una chemio immunoterapia. 18 CARCINOMA DEL PANCREAS INTRODUZIONE Il carcinoma del pancreas è tra le neoplasie a prognosi più sfavorevole. Esistono 2 Vpi di carcinoma del pancreas, quello delle ghiandole esocrine e quello delle ghiandole endocrine, noi parleremo del carcinoma pancrea