NeuroSessions_AMU_MED_PARK_TR.pdf

NÖROBİLİM-II FARMAKOLOJİ III Asst. Prof. Zubeyir Elmazoglu Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy Ankara Medipol University Ankara-2023 PARKİNSON HASTALIĞI PARKINSON HASTALIĞI  Parkinson disease (PD), Yaygın bir nörodejeneratif hastalık, istirahatte titreme (bir uzuv dinlendiğinde i...

NÖROBİLİM-II FARMAKOLOJİ III Asst. Prof. Zubeyir Elmazoglu Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy Ankara Medipol University Ankara-2023 PARKİNSON HASTALIĞI PARKINSON HASTALIĞI  Parkinson disease (PD), Yaygın bir nörodejeneratif hastalık, istirahatte titreme (bir uzuv dinlendiğinde istemsiz titreme), sertlik (hareketleri başlatamama) ve bradikinezi (hareketin yavaşlaması) ile karakterize edilir.  Hastalık, substantia nigrada ortaya çıkan ve bazal ganglionlardaki diğer yapılara yansıyan dopaminerjik nöronların dejenerasyonundan kaynaklanır. DOPAMİN DÜZEYLERİNİ ARTIRAN İLAÇLAR  Bazal ganglionlardaki dopamin seviyeleri çeşitli ilaçlarla farklı şekillerde artırılabilir.  Levodopa, dopamin sentezini artırarak dopamin düzeylerini artırır;  Dopamin parçalanmasını inhibe ederek selegilin;  Amantadin nöronlardan dopamin salınımını artırarak.  Karbidopa ve entakapon beyne giren levodopa miktarını arttırır ve böylece dopamin sentezini arttırır. LEVODOPA  Levodopa, l-dopa veya dihidroksifenilalanin olarak da adlandırılır, dopaminin biyosentetik öncüsüdür. Levodopa beyindeki dopamin konsantrasyonunu arttırır ve Parkinson hastalarında motor fonksiyon bozukluğunu hafifletmek için kullanılan ana tedavidir.  Dopamin, sistemik olarak uygulandığında Parkinson hastalığının tedavisinde kan-beyin bariyerini önemli ölçüde geçmediğinden tek başına etkili değildir.  Levodopa periferdeki iki enzim tarafından metabolize edilir. Aromatik amino asit dekarboksilaz (AAAD veya DDC) ile dopamine dönüştürülür ve katekol-O-metiltransferaz (COMT) ile metildopaya metabolize edilir. AAAD'yi inhibe eden (örn. karbidopa) ve COMT'yi inhibe eden bir ilaç (örn. entakapon), beyinde levodopayı artıran levodopanın kanda parçalanmasını önlemek için levodopa ile kombinasyon halinde kullanılır.  AAAD, kofaktör olarak B6 vitamini (piridoksin) gerektirir. Bu nedenle B6 vitamini takviyeleri levodopanın periferik dekarboksilasyonunu arttırır ve levodopa ile birlikte uygulanmamalıdır.  Levodopa büyük bir ilk geçiş etkisi gösterir ve uygulanan dozun yaklaşık %95'i bağırsak duvarı ve karaciğerde metabolize edilir. LEVODOPA  Beyinde levodopa, striatumdaki dopaminerjik nöronlar tarafından alınır ve AAAD tarafından dopamine dönüştürülür. Bu stratejiye öncül yükleme denir. Levodopa böylece PH hastalarında bu nöronlar tarafından salgılanan dopamin miktarını arttırır ve bir tür replasman tedavisi olarak hizmet eder.  PH'nin klinik semptomları ilk kez gözlenmeden önce nigrostriatal dopaminerjik nöronların yaklaşık %60 ila %70'i kaybolur ve bu nöronların dejenerasyonu hastalığın seyri boyunca devam eder.  Zamanla hastalar levodopanın etkinliğinde iki tür dalgalanma yaşamaya başlarlar; bunların her ikisi de striatumdaki dopamin konsantrasyonunun azalmasıyla ilişkilidir.  İlk tür olan aşınma-yıpranma etkisi (wearing-off), dozaj aralığının sonuna doğru meydana gelir. İkinci tür olan açma-kapama (On-Off) fenomeni, rastgele meydana gelen şiddetli motor dalgalanmalarıyla karakterize edilir. LEVODOPA  Adverse Effects. Levodopa tek başına kullanıldığında hastaların yaklaşık %80'inde bulantı ve kusma, %25'inde ortostatik hipotansiyon ve %10'unda kardiyak aritmiler oluştuğu bildirilmektedir. Kardiyak aritmiler durumunda dopaminin beta-adrenoseptörler üzerindeki etkisinin neden olduğu bu etkiler, periferik dopamin oluşumunu bloke etmek için karbidopanın levodopa ile birlikte uygulanması durumunda büyük ölçüde azalır.  Uzun süreli olarak levodopa ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %30'unda striatumdaki aşırı dopamin konsantrasyonunun bir sonucu olarak sonunda istemsiz hareketler veya diskinezi gelişir.  Diskineziler çoğunlukla levodopa konsantrasyonları en yüksek olduğunda meydana gelir; bu durumda bunlara tepe doz diskinezileri adı verilir. Diskineziler sıklıkla ağız ve yüz kaslarını etkiler ve hastalar dudaklarını dışarı çıkararak büyük yiyecek parçalarını çiğniyormuş gibi görünebilirler.  Diğer yaygın diskineziler, kolların ve bacakların kıvranma ve savrulma hareketlerini içerir. Daha az yaygın olarak levodopa, mezolimbik ve mezokortikal yollardaki aşırı dopamin konsantrasyonlarının neden olduğu halüsinasyonlar ve çarpık düşünme dahil olmak üzere psikotik etkilere neden olur. KARBIDOPA  Karbidopa, Levodopanın yapısal bir analoğu, AAAD'yi (DDC) inhibe eder, böylece periferik dokularda levodopanın dopamine dönüşümünü azaltır ve beyne giren levodopa miktarını arttırır.  Karbidopa fizyolojik pH'ta yüksek oranda iyonize olur ve kan beyin bariyerini geçmez. Bu nedenle merkezi sinir sisteminde dopamin oluşumunu engellemez.  Karbidopa, levodopanın gastrointestinal ve kardiyovasküler yan etkilerini önemli ölçüde azaltır ve levodopa dozajında yaklaşık %75'lik bir azalma sağlar.  Bir levodopa-karbidopa kombinasyonu, iki ilacın farklı oranlarını içeren anında salımlı ve sürekli salımlı formülasyonlarda mevcuttur.  Sürekli salımlı formülasyonlar “wearing off" etkisini azaltmak için tasarlanmıştır KOMT INH. TOLKAPON  Tolkapon, PH tedavisinde levodopanın etkinliğini arttırmak için kullanılan bir ilaçtır. Bağırsak ve karaciğerde levodopayı metildopaya metabolize eden COMT enzimini inhibe eder. Bu etkiyle tolkapon, levodopanın oral biyoyararlanımı ve yarı ömründe iki kat artış sağlar.  Metildopa, beyin dokusuna taşınmak için levodopa ile rekabet ettiğinden, uzun süreli levodopa tedavisi sırasında ortaya çıkan on-off ve wearing-off etkilerine katkıda bulunabilir.  Tolkapon, metildopa oluşumunu engelleyerek striatumdaki dopamin düzeylerini stabilize edebilir ve motor fonksiyonda daha sürdürülebilir bir iyileşmeye katkıda bulunabilir. KOMT INH. Entakapon  Entakapon, tolkapon ile aynı etki mekanizmasına sahiptir ancak dağılımı periferik olarak daha kısıtlıdır.  Hepatik toksisiteye ilişkin herhangi bir rapor bulunmadığından, parkinsonizm tedavisinde tolkapona göre kullanılması daha güvenli olabilir.  Tolkapon yalnızca tek bileşenli bir ürün olarak mevcutken, entakapon, levodopa ve karbidopa ile kombinasyon halinde ürünler halinde mevcuttur.  En son katekol-O-metiltransferaz (COMT) inhibitörü, “Off" dönemler yaşayan Parkinson hastalarında levodopa/karbidopa ile birlikte kullanılan opikapondur. MAO-B INH. Selejilin  Selegiline, Deprenil olarak da bilinen, değiştirilmiş bir feniletilamin bileşiğidir. İlaç bağırsaktan iyi emilir ve kısmen amfetamine metabolize edilir. monoamin oksidaz tip B'yi (MAO-B) inhibe eder ve böylece dopaminin dihidroksifenilasetik asit (DOPAC) ve hidrojen peroksite oksidasyonunu önler. Bu etkisiyle selejilin bazal ganglionlardaki dopamin düzeylerini arttırır ve hidrojen peroksit oluşumunu azaltır.  Selegilin,  Demir varlığında hidrojen peroksit, Parkinson hastalarında nigrostriatal nöronların dejenerasyonuna katkıda bulunabilen hidroksil ve hidroksit serbest radikallerine dönüştürülür.  Selegilin'in, serbest radikallerin oluşumunu engelleyerek veya çevresel bir toksinin aktif bir metabolitinin oluşumunu engelleyerek PD'nin ilerlemesini engellediğine dair kanıtlar vardır. MAO-B INH.  Duygudurum bozukluklarının tedavisinde kullanılan seçici olmayan MAOI'lerin aksine selegilin, katekolaminlerin parçalanmasını katalize eden bir enzim olan monoamin oksidaz tip A'yı (MAO-A) inhibe etmez.  Bu nedenle selegilinin, sempatomimetik aminlerle kombinasyon halinde uygulandığında veya tiramin içeren besinlerle birlikte alındığında hipertansiyona neden olma olasılığı çok daha düşüktür.  Ancak ilacın MAO-B'ye yönelik seçiciliği, daha yüksek dozlarda verildiğinde kayboluyor, dolayısıyla gıda etkileşimi potansiyeli hala mevcut.  Selegilin, meperidin veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar; örneğin fluoksetin) ile birlikte uygulandığında olumsuz etkilere neden olabilir. ENDIKASYONLARI  Selegilin, erken veya hafif Parkinson hastalığının tedavisinde tek ilaç olarak kullanılabilir ve ilerlemiş hastalıkta levodopa-karbidopaya yardımcı olarak kullanılır.  Selegilin, levodopa için gereken dozajı azaltır ve levodopa ile wearing off-on yaşayan hastalarda motor fonksiyonu iyileştirebilir.  Selegilinin en tartışmalı rolü nöroprotektif bir ajan olarak kullanılmasıdır.  Son zamanlarda ikinci bir MAO-B inhibitörü olan rasagilin, parkinsonizm tedavisinde monoterapi veya yardımcı ilaç olarak onaylandı. Tiramin, meperidin ve SSRI'larla etkileşimleri nedeniyle selegilin ile aynı potansiyel olumsuz etkilere sahiptir.  Son zamanlarda, seçici MAO-B inhibitörü safinamid, “OFF" dönemler yaşayan Parkinson hastalarında levodopa/karbidopaya yardımcı tedavi olarak onaylandı. AMANTADIN  Amantadin influenzanın önlenmesi ve tedavisinde kullanılan antiviral bir ilaçtır ancak PH üzerinde de faydalı etkisi vardır.  Amantadin, nigrostriatal nöronlardan dopamin salınımını artırarak etki göstermektedir, ancak aynı zamanda bu nöronlar tarafından dopaminin geri alımını da engelleyebildiği bildirilimiştir.  Amantadin, erken veya hafif PD vakalarını tedavi etmek için ve levodopaya yardımcı olarak kullanılır. Olumsuz etkileri arasında sedasyon, huzursuzluk, canlı rüyalar, bulantı, ağız kuruluğu ve hipotansiyon yer alır.  Ayrıca ciltte ödemle birlikte kırmızımsı mavi beneklenme olan livedo reticularis'e de neden olabilir. DOPAMİN RESEPTÖR AGONİSTLERİ  Dopamin reseptör agonistleri striatumdaki dopamin reseptörlerini doğrudan aktive eder.  Etkilerini oluşturmak için işlevsel bir dopaminerjik nörona ihtiyaç duymadıklarından, az sayıda dopaminerjik nöronun kaldığı ileri Parkinson vakalarında bazen yardımcı olabilirler.  İlaçlar öncelikle D2 reseptörlerini aktive ederek çalışır. DOPAMİN RESEPTÖR AGONİSTLERİ Bromokriptin  Bromokriptin halüsinojen liserjik asit dietilamid (LSD) ile aynı kimyasal sınıfta yer alan bir ergot alkaloididir.  Bromokriptin bir D2-reseptör agonisti ve bir D1-reseptör antagonistidir. Bromokriptin, ilerlemiş PH'si olan ve wearing off etkileri ve on-off motor dalgalanmaları yaşayan hastalarda levodopaya yararlı bir yardımcı madde olarak hizmet edebilir.  Dopamin reseptör agonistleri levodopanınkine benzer olumsuz etkiler üretir. Hastaların %50 kadarında, ilk kez bir reseptör agonisti ile tedavi edildiğinde ortaya çıkan bulantı, öncelikle medullada yer alan kusma merkezindeki dopamin reseptörlerinin uyarılmasından kaynaklanır.  Reseptör agonistlerinin doza bağlı CNS etkileri arasında konfüzyon, diskinezi, sedasyon, canlı rüyalar ve halüsinasyonlar yer alır. Diğer olumsuz etkiler arasında ortostatik hipotansiyon, ağız kuruluğu ve prolaktin düzeylerinde azalma yer alır. Bulantı ve diğer birçok olumsuz etki zamanla azalır.  Pergolid aynı zamanda bir ergot alkaloidi ve doğrudan etkili dopamin agonistidir ancak kalp kapakçıklarına zarar verme riskinin artması nedeniyle 2007 yılında piyasadan çekilmiştir. DOPAMINE RECEPTOR AGONISTS Pramipeksol ve Ropinirol  Eski dopamin reseptör agonistlerinin aksine pramipeksol ve ropinirol ergot alkaloitleri değildir. Her ikisi de seçici D2 reseptörü agonisti olarak görev yapar. Ek olarak pramipeksol D3 reseptörlerini aktive eder ve bu PH'deki etkinliğine katkıda bulunabilir.  Pramipeksol veya ropinirol, PH'nin erken evrelerinde kullanıldığında levodopa ihtiyacını geciktirebilir. İleri aşamalarda bu ajanlar “off” dönemi kısaltabilir ve levodopa dozaj ihtiyacını azaltabilir.  Bu nedenle, bromokriptin öncelikle ilerlemiş PH'de yardımcı tedavi olarak kullanılmasına rağmen.  Pramipeksol ve ropinirol aynı zamanda geceleri yatakta bacakları hareket ettirme dürtüsü ile karakterize edilen ve genellikle bacaklarda hareketle azalan hoş olmayan hislerin (paresteziler) eşlik ettiği bir durum olan huzursuz bacak sendromunun tedavisinde de endikedir. DOPAMINE RECEPTOR AGONISTS Rotigotin  Rotigotin, transdermal yama preparatı olarak formüle edilmiş daha yeni, ergot olmayan bir dopamin agonistidir. Pramipeksol gibi, rotigotinin de D1 reseptörleri üzerinde D2 için seçiciliği vardır ve nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesinin yavaşlaması ile bağlantılı olan D3 reseptörlerinde ek aktiviteye sahiptir.  Pramipeksol ve ropinirol gibi rotigotin yaması da huzursuz bacak sendromunun tedavisinde endikedir. Apomorfin  Morfinle kimyasal olarak ilişkili olan apomorfin, opioid reseptörlerine bağlanmaz, bunun yerine bir dopamin reseptörü agonistidir.  Aslında yeni bir kullanıma sunulan eski bir ilaçtır ve yakın zamanda ilerlemiş PH ile ilişkili akut, aralıklı hipomobilite (donma) ataklarının tedavisi için onaylanmıştır. KOLINERJİK ANTAGONİSTLER  PH tedavisinde çeşitli merkezi etkili antikolinerjik ilaçlar kullanılmaktadır. İki örnek, kolinerjik muskarinik reseptörlerde antagonist olan ve aynı zamanda bir miktar antihistaminik aktivitesi sergileyen benztropin ve triheksifenidildir.  Antikolinerjik ilaçlar genellikle dopaminerjik ilaçlardan daha az etkilidir, ancak levodopa ve dopaminerjik aktiviteyi artıran diğer ilaçlarla kombinasyon halinde yardımcı tedavi olarak faydalı olabilirler.  Antikolinerjik ilaçlar, Parkinson hastalığının diğer belirtilerini azaltmaktan ziyade titremeyi azaltmada daha etkilidir, ancak hafif işlev bozukluğu olan hastalarda bradikinezi ve sertlikte bir miktar azalma sağlayabilirler.  Benztropin ayrıca dopaminin merkezi dopaminerjik nöronlar tarafından nöronal geri alımını da engelleyebilir ve böylece dopaminin etkisini uzatabilir.  Antikolinerjik ilaçlar ayrıca haloperidol gibi dopamin reseptör antagonistlerinin neden olduğu parkinson semptomlarını da azaltabilir. PARKINSONIZM TEDAVISINE YARDIMCI AJANLAR Istradefilin  Istradefilin, “off" dönemler yaşayan Parkinson hastalığı (PD) olan yetişkin hastalarda levodopa/karbidopaya yardımcı tedavi olarak belirtilen, A2 reseptöründe sınıfının ilk adenozin antagonistidir.  Bazal ganglionlar A2 reseptörleri açısından zengindir ve beyindeki bu alan hareket üretmenin anahtarıdır.  Istradefylline bazal ganglionlarda GABA salınımını azalttmaktadır. PARKINSONIZM TEDAVISINE YARDIMCI AJANLAR Pimavanserin  Son zamanlarda, pimavanserin adı verilen yeni bir atipik antipsikotik ajan, Parkinson hastalarında yalnızca halüsinasyon ve sanrıların tedavisi için onaylanmıştır  Diğer atipik antipsikotiklerle karşılaştırıldığında pimavanserin, dopamin (D2 dahil), histamin, muskarinik veya adrenerjik reseptörlere çok az afinitesi olan veya hiç olmayan bir serotonerjik reseptör antagonisti (5-HT2 reseptörlerinde) olarak en seçici olarak kabul edilebilir. PARKINSONIZM TEDAVISINE YARDIMCI AJANLAR Dekstrometorfan ve kinidin  Dekstrometorfan ve kinidinin kombinasyon formülasyonu, Parkinson hastasının, sebepsiz yere ani ağlama veya kahkaha patlamaları şeklinde ortaya çıkan psödobulber duygulanım belirtileri yaşaması durumunda kullanılmaktadır.  Psödobulbar etkisi ayrıca Alzheimer hastalığı (AD), travmatik beyin hasarı, felç, amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve multipl skleroz (MS) ile de ortaya çıkar.  Dekstrometorfan, sigma-1 (σ1) reseptörlerinde agonist etki yoluyla uyarıcı glutamat salınımını inhibe eder ve NMDA glutamat reseptörlerinde bir antagonisttir.  Bu şekilde duygusal kararsızlığın altında yatan uyarıcı nörotransmisyon azaltılır. TEDAVİ YAKLAŞIMI  Hafif şiddetteki erken hastalık egzersiz, beslenme ve eğitimle en iyi şekilde yönetilebilir. Konuşma, mesleki ve fiziksel terapiler de yararlı olabilir.  Klinik belirtileri hafif titreme ve yavaşlama ile sınırlı olan hastalar için antikolinerjik ilaçlar veya amantadin yararlı olabilir.  Daha ciddi fonksiyonel engeli olan hastalar için dopaminerjik ilaçlar en etkili tedavi yöntemidir. Levodopa ve karbidopa ile kombinasyon tedavisi genellikle bu hastalara reçete edilir, ancak yeni bir dopamin reseptör agonisti (örneğin pramipeksol veya ropinirol) ile monoterapi, erken veya ileri Parkinson hastaları için etkili bir alternatif sağlayabilir.  Tolkapon ve entakapon, levodopanın metabolizmasını inhibe eder ve selejilin, dopaminin metabolizmasını inhibe eder ve bu ajanlar, erken veya ilerlemiş hastalığı olan hastalarda levodopanın etkinliğini arttırmak için kullanılabilir. TEDAVİ YAKLAŞIMI  Hastalığı daha ilerlemiş olan ve levodopa-karbidopanın etkisi ve etkisinde azalma dalgalanmaları yaşamaya başlayan hastalar için bazen ilaç dozajını veya formülasyonunu değiştirmek yararlı olabilir. Alternatif olarak tedavi rejimine ek bir dopaminerjik ilaç eklenebilir.  Örneğin tolkapon eklenmesi, striatumdaki levodopa konsantrasyonlarını artırarak ve stabilize ederek motor dalgalanmalarını azaltabilir.  Ergot olmayan bir dopamin agonisti olan apomorfin, hipomobilite dönemlerinde hızlı bir rahatlama sağlayabilir.  Halüsinasyonlar ve sanrılar yaşayan Parkinson hastaları için pimavanserin mevcuttur ve psödobulber etki belirtileri için dekstrometorfan ve kinidin kombinasyon formülasyonu faydalıdır.