Cours de pharmacie clinique de 5ème année 2023-2024 Maladie de Parkinson PDF

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Université Saad Dahleb - Blida Faculté de médecine Département de pharmacie Cours de pharmacie clinique de 5ème année 2023-2024 Pharmacie clinique en neuropsychiatrie: Maladie de Parkinson Dr Chennoufi. A Maitre assistante en pharmacologie 1  I. Généralités / Définitions La maladie de Parkinson est la pathologie neuro-dégénérative la plus fréquente, associant à un degré variable akinésie, rigidité (hypertonie musculaire) et tremblement de repos. 2 I. Généralités / Rappel sur les voies dopaminergiques Comportement et Motricité fonctions cognitives Inhibition de la lactation Vomissements 3  II. Physiopathologie La maladie de Parkinson est associée à une destruction des neurones dopaminergiques qui relient la substance noire au striatum et participent au contrôle des activités motrices extrapyramidales en inhibant l'activité des neurones cholinergiques. 4  II. Physiopathologie Voie extrapyramidale : rôle dans le contrôle de la coordination des mouvements involontaires. Elle est constituée d’un équilibre de : – Neurones dopaminergiques inhibiteurs. – Neurones cholinergiques stimulateurs. Symptomatologie de la maladie de Parkinson : – Atteinte dégénérative des neurones dopaminergiques.  déséquilibre entre les transmissions cholinergiques et dopaminergiques (Ach, DA). 5  III. Médicaments antiparkinsoniens Objectif thérapeutique : Rétablir une neurotransmission aussi normale que possible: – En augmentant la transmission dopaminergique  Médicaments dopaminergiques et/ou – En réduisant la transmission cholinergique  Médicaments anticholinergiques 6 III. Médicaments antiparkinsoniens 1. Médicaments dopaminergiques Lévodopa = L- dopa Agonistes dopaminergiques Inhibiteurs de la dégradation de la Dopamine 7  III. Médicaments antiparkinsoniens 1. Médicaments dopaminergiques A. Lévodopa: L.Dopa + Benzérazide = Modopar. L-dopa: absorbée au niveau intestinal par un L.Dopa + Carbidopa = Sinemet. mécanisme actif commun avec les acides aminés aromatiques (interaction avec l’alimentation). 8  III. Médicaments antiparkinsoniens 1. Médicaments dopaminergiques A. Lévodopa: Traitement de référence de la  Effets pharmacologiques : maladie de Parkinson.  Au niveau central: Amélioration de la symptomatologie parkinsonienne (coordination des mouvements) Inhibition de la sécrétion prolactine Possible effet sédatif et troubles psychiques  EI: troubles neuropsychiques  Au niveau périphérique Action émétisante  EI: nausées, vomissements Au niveaux des Vx : à f D : vasodilatation  EI: hypotension orthostatique. à F D vasoconstriction  EI: augmente la pression artérielle Au niveau cardiaque: à F D : tachycardie 9  III. Médicaments antiparkinsoniens 1. Médicaments dopaminergiques A. Lévodopa:  Le syndrome de la dopa-thérapie chronique (effet indésirables )  Fluctuations motrices après plusieurs années de dopa-thérapie. 10  III. Médicaments antiparkinsoniens 1. Médicaments dopaminergiques A. Lévodopa:  Fluctuations motrices après plusieurs années de dopa-thérapie.  Le seuil thérapeutique augmente (accoutumance au médicament, modification des paramètres pharmacocinétiques de la L-Dopa par rapport au malade, perte plus importante des neurones dopaminergiques…).  Le seuil critique s’abaisse et les excès de la L-Dopa, tolérés au début du traitement, génèrent des complications nouvelles (akinésie de fin de dose / dyskinésies de milieu de dose / effets on-off). 11  III. Médicaments antiparkinsoniens 1. Médicaments dopaminergiques A. Lévodopa:  Interactions médicamenteuses:  IMAO (risque de pique hypertensif).  Neuroleptiques (antagonisme).  Contre-indications:  Psychose et troubles psychiques.  Grossesse. 12  III. Médicaments antiparkinsoniens 1. Médicaments dopaminergiques B. Agonistes dopaminergiques:  Analogues naturels ou synthétiques de la dopamine.  Se fixent directement sur les récepteurs dopaminergiques, compensant le déficit en dopamine.  Ils comprennent: o Bromocriptine (voie orale) Alcaloïdes de l’ergot de seigle o Lisuride (voie orale) o Pramipéxole (voie orale) o Ropinirole (voie orale) o Rotigotine (voie transdermique) Non dérivés de l'ergot de seigle o Apomorphine (injection en sous-cutané ) 13  III. Médicaments antiparkinsoniens 1. Médicaments dopaminergiques B. Agonistes dopaminergiques:  Les agonistes de la dopamine par voie orale peuvent être utilisés en monothérapie mais, dans ce cas, ils sont rarement efficaces à long terme.  L'utilisation de ces médicaments de façon précoce dans le traitement, par de petites doses de lévodopa, peut être utile chez le patient à haut risque de dyskinésie et d'effets on-off (p. ex., chez le patient de < 60 ans).  Cependant, les agonistes de la dopamine peuvent être utiles à tous les stades de la maladie.  L'apomorphine est un agoniste de la dopamine injectable utilisé comme traitement de secours lorsque les effets off sont fréquents et sévères. 14  III. Médicaments antiparkinsoniens 1. Médicaments dopaminergiques C. Inhibiteurs de la dégradation de la Dopamine:  IMAOB : Sélégiline, Rasagiline  Inhibent une des 2 enzymes majeures qui catabolisent la dopamine dans l'encéphale, prolongeant ainsi l'action de la lévodopa..  Associée à la Lévodopa, elle permet d’améliorer les fluctuations motrices.  ICOMT : Entacapone, Tolcapone  La tolcapone inhibe à la fois la COMT centrale et périphérique alors que l’entacapone n’agit qu’au niveau périphérique MAO-B  Ralentissement du catabolisme de la Lévodopa au niveau périphérique, 15  Augmentation de la quantité de Lévodopa au niveau du cerveau.  III. Médicaments antiparkinsoniens 2. Médicaments anticholinergiques  Molécules : Trihexyphénidyle (ARTANE), Benztropine, les antihistaminiques ayant des effets anticholinergiques (p. ex., diphénhydramine)  Mécanisme d’action: Corriger le déséquilibre entre activité dopaminergique et cholinergique provoqué par la dégénérescence des neurones dopaminergiques.  Propriétés pharmacologiques: - Au niveau central : Antagoniste des récepteurs - EI centraux : délire, hallucination, muscarinique M1 du striatum  parasympatholytique. somnolence et amnésie. - Au niveau périphérique : propriétés pharmacologiques - EI périphériques : sécheresse buccale, type atropiniques. rétention urinaire, constipation, mydriase. 16  III. Médicaments antiparkinsoniens 2. Médicaments anticholinergiques  Indications : – Maladie de Parkinson en cas de contre-indication de la L.Dopa. – Syndrome parkinsonien induit par les neuroleptiques. – Formes tremblantes débutantes.  Interactions médicamenteuses: – Potentialisation des effets indésirables atropiniques en cas d’association avec d’autres médicaments anticholinergiques (antispasmodiques, antidépresseurs tricycliques...). 17  III. Médicaments antiparkinsoniens 3. Autres antiparkinsoniens Amantadine: L’amantadine possède des propriétés agonistes dopaminergiques ainsi que des propriétés anticholinergiques et antiglutamatergiques Utile en monothérapie à un stade précoce et modéré (perd souvent son efficacité après plusieurs mois!). Peut être utilisé plus tard pour potentialiser les effets de la lévodopa. 18  IV. Traitement chirurgical La stimulation électrique cérébrale profonde consiste à implanter des électrodes au cœur du cerveau pour le stimuler électriquement et ré-harmoniser ainsi les mouvements des patients. Les patients concernés sont ceux qui:  Souffrent de la maladie de Parkinson depuis au moins 5 ans;  Voient leurs symptômes améliorés par la prise de médicaments à base de dopamine, mais qui conservent des complications motrices invalidantes;  Ont, en général, moins de 70 ans car au-delà, les résultats sont moins probants et les risques accrus.  Outre la maladie de Parkinson, il faut être en bonne santé pour subir l’intervention. 19  V. Critères de choix thérapeutiques À la phase initiale  Abstention thérapeutique si gêne fonctionnelle discrète ou n’entraînant pas d’handicape.  Si gêne fonctionnelle : la conduite du traitement n’est pas parfaitement codifiée, on tient à retarder la dopa-thérapie le plus longtemps. 20  V. Critères de choix thérapeutiques Deux facteurs guident les choix thérapeutique à la phase initiale de la maladie  l'âge de début et l’importance de la gène fonctionnelle. Si la gène est minime  les agonistes dopaminergiques, les IMAO-B ou les anticholinergiques peuvent être utilisés en monothérapie en fonction du symptôme prédominant et de l'âge. Les anticholinergiques ont une efficacité sur les tremblements mais doivent être utilisés avec prudence chez les sujets âgés. En cas de retentissement fonctionnel, l'âge du patient détermine le traitement a utiliser. 21  V. Critères de choix thérapeutiques Patient < 60 ans: – Handicap modéré  Agoniste dopaminergique en monothérapie. – Handicap sévères  Agoniste dopaminergique (dose maximale tolérée) + Lévodopa à dose minimale efficace (± ICOMT et/ou IMAO-B). Patient > 70 ans : – Dopa-thérapie +++. – La mise en route du traitement associant Lévodopa et inhibiteur de la dopa-décarboxylase doit être prudente et progressive. Patient entre 60 et 70 ans: – En fonction de l’état cognitif  Association agoniste dopaminergique / dopa-thérapie 22  VI. Prévention de l’iatropathologie Dopa-thérapie: Troubles digestifs (nausées, vomissements): –  progressive de la posologie. – Administration d’agents prokinétiques (dompéridone…). Fluctuations motrices : – Akinésie de fin de dose :   posologie.  Forme LP.  Associer un ICOMT et/ou un IMAO. – Dyskinésie de milieu de dose:  Substituer une partie de la dose par un agoniste dopaminergique. Psychose médicamenteuse: –  posologie. Dépression: – Traitement antidépresseur en évitant les interactions possibles (sélégiline / antidépresseurs sérotoninergiques et IMAO non sélectifs). 23  VII. Conseils au patient Hygiène de vie: Exercices physiques réguliers. Bonne alimentation : – Riche en fibre végétale (éviter la constipation). – Bonne hydratation. – Bonne mastication des aliments. – Aromatisation des aliments si nécessaire (épices, herbes) pour stimuler l’appétit. Espacer la prise d’aliments riches en protéines avec la prise de lévodopa. 24  VII. Conseils au patient Prise de médicaments: Lévodopa : à distance des repas. Agonistes dopaminergiques : au milieu des repas. Anticholinergiques : passage progressif de position corporelle (hypotension orthostatique) surtout au réveil (se lever lentement). Éviter d’associer d’autres médicaments / alcool… Ne jamais arrêter le traitement brusquement. 25