Módulo Formas Farmacéuticas Sólidas I Clase 3 PDF

Módulo Formas Farmacéuticas Clase 3 Sólidas I. Formas farmacéuticas sólidas I Árbol de decisiones  Granulación Definición y conceptos generales Se define como el proceso mediante el cual partículas de tamaño reducido son aglomeradas mediante el uso de técnicas especiales logrando de este m...

Módulo Formas Farmacéuticas Clase 3 Sólidas I. Formas farmacéuticas sólidas I Árbol de decisiones  Granulación Definición y conceptos generales Se define como el proceso mediante el cual partículas de tamaño reducido son aglomeradas mediante el uso de técnicas especiales logrando de este modo un sistema de mayor tamaño de partícula donde las mismas pueden ser identificadas. Operación contraria a la división o molienda. La granulación consiste en un conjunto de operaciones. La aglomeración de partículas se logra mediante: Aplicación de presión (Granulación por vía seca o GVS) Adición de un líquido (humectación) junto con un agente aglutinante o no (Granulación por vía húmeda (GVH) El producto de esta operación es un granulado que constituye una forma farmacéutica definitiva (diámetro de 0,1-4 mm) o un producto intermedio para la fabricación de comprimidos y/o cápsulas (0,1-0,5 mm). Granulación Definición y conceptos generales En primer término esta operación tenía el objetivo de lograr un polvo con características óptimas para la compresión, de hecho se lo consideraba y considera una operación previa a la compresión. Sin embargo, hay otras utilidades de esta forma farmacéutica: Forma farmacéutica definitiva, por ejemplo granulados efervescentes. Granulado diseñado con el objetivo de ejercer una liberación controlada del IFA, en el cual se obtienen gránulos con diferentes características biofarmacéuticas, por ejemplo diferente velocidad de liberación, liberación retardada, sostenida, incluso el revestimiento con material polimérico para constituír micropellets. El granulado puede ser utilizado para el llenado de cápsulas duras. Granulación Conceptos generales Las partículas de polvo se unen para formar gránulos. Estas uniones deben ser lo suficientemente fuertes para prevenir la ruptura del gránulo seco final y permitir su posterior manipulación. La magnitud y fuerza de cohesión del granulado final está determinado por: Tamaño de partícula del polvo original Forma Tipo y la concentración del agente aglutinante Humedad presente durante el proceso y la final del granulado Tensión superficial del líquido Características y variables del proceso de granulación Granulación Objetivos ✓ Aumentar la uniformidad de distribución del fármaco en el producto (uniformidad de unidades de dosificación). ✓ Promover la densificación del material. Hablamos siempre de densidad aparente. ✓ Facilitar el manejo del material en su dosificación, en el proceso y en almacenamiento y transporte. ✓ Reducir la cantidad de finos y polvo en suspensión. ✓ Prevenir la segregación de los ingredientes mezclados por diferencias de tamaño y densidad. ✓ Mejorar las propiedades de flujo de la mezcla: un granulado posee mejores propiedades reológicas y de flujo que los polvos. Facilita el llenado homogéneo de envases, cápsulas y matrices (compresión). ✓ Mejorar las características de compactación de polvos (en especial polvos cohesivos) al agregar un agente aglutinante o mediante una precompresión, y disminuye la fricción y los efectos de cargas eléctricas, fomentando la expulsión de aire interpuesto. Granulación Ventajas ✓ Mejores propiedades reológicas y de flujo que el polvo. ✓ Previene la segregación de los componentes de la mezcla. ✓ Mayor compresibilidad, disminución de aparición de cargas eléctricas. ✓ Facilita las operaciones de llenado. ✓ Proporciona dureza a los comprimidos, a cargo del agente aglutinante. ✓ Fomenta la expulsión del aire en el comprimido, previniendo el decapado. ✓ Reduce la producción de finos con el descenso consiguiente de riesgos laborales. ✓ Disminuye la higroscopicidad. ✓ Densifica el producto para facilitar a su vez el llenado y la fluidez. Granulación Desventajas x Operación mas larga y compleja que la compresión directa: costos, personal, equipos, operaciones, validación, etc. x Si el granulado no posee un tamaño homogéneo, favorece la segregación por diferencias de tamaño. x En la etapa biofarmacéutica, se agrega un paso de desagregación, es decir el granulado debe desagregarse para liberar el polvo y este se debe disolver posteriormente. x La solubilidad del principio activo se puede comprometer al aumentar el tamaño de partícula. x Alteraciones debidas a la temperatura y humedad, en el caso de granulación por vía húmeda. x Alteraciones debidas a dos procesos de compresión, en el caso de granulación por vía seca.  Granulación Formulación En términos generales se utilizan los mismos excipientes que compresión directa: Diluyentes: se utilizan diluyentes no ligantes, no deben poseer características óptimas de fluidez y compresibilidad, porque la operación de granulación les otorga dichas características. Desintegrantes: tener en cuenta que es necesario agregar este excipiente de forma intragranular y extragranular, es decir se añade en dos pasos (previo a granular y post granulación). Lubricantes: se toman las mismas precauciones que en compresión directa. Para GVS, debido a que hay 2 compresiones en el proceso, se debe tener en cuenta el agregado de este excipiente previamente a cada operación. Aglutinantes: solo se utilizan en GVH. Excipientes relacionados al recubrimiento de granulados: para obtener formas de liberación controlada. Otros excipientes: aromatizantes, colorantes, edulcorantes, antioxidantes, etc. Granulación por vía húmeda Generalidades Es un método muy utilizado en la industria farmacéutica como etapa previa de la fabricación de comprimidos. Consiste en el agregado a la mezcla de polvos de un líquido, en el cual puede estar disuelto o disperso un agente aglutinante, aunque también puede no estar presente. El solvente utilizado puede ser agua, alcohol u otro solvente orgánico. El aglutinante se puede agregar a la mezcla de polvos en dos formas distintas: A partir de una solución/suspensión de aglutinante en agua/solvente orgánico. En forma de polvo se agrega a la mezcla de polvos y luego se agrega el solvente. En el proceso interviene la acción de un líquido y de calor, por ende es necesario considerar la estabilidad de los componentes de la formulación frente a estos agentes.  Granulación por vía húmeda Generalidades Las GVH puede realizarse de dos formas fundamentales: 1. El proceso de amasado o agregado de la solución/suspensión aglutinante se produce en un mezclador 1 planetario/rotogranulador de alto corte, en donde a la mezcla de polvos se agrega el líquido aglutinante y se procede al amasado (mezcla de polvos+líquido aglutinante). Luego se realiza un secado para eliminar el exceso de humedad. 2. Se puede realizar esta operación en un equipo de lecho fluído, en donde se produce la mezcla de polvos, el agregado de solución/suspensión aglutinante y el secado del granulado, es decir se producen tres operaciones en el mismo equipo. 2 Granulación por vía húmeda Agente aglutinante Son materiales cohesivos capaces de ligar partículas de polvo y formar gránulos con un contenido mínimo de finos, logrando así producir comprimidor con dureza adecuada y baja friabilidad. Se pueden utilizar del 1-5% en polvo o 5-20% en solución/suspensión. Ejemplos: Almidón pregelatinizado: muy comúnmente usado. Suele usarse en seco. Posee otros efectos como por ejemplo diluyente y desintegrante. (5-20%). Polivinilpirrolidona (PVP): es uno de los más utilizados. Soluble en agua y algunos solventes orgánicos como alcohol etílico. Utilizado en granulaciones acuosas y no acuosas. Presenta escasas incompatibilidades. (0,5-5%). Azúcares (lactosa, dextrosa): higroscópicos. Los comprimidos pueden endurecer durante su almacenamiento. Granulación por vía húmeda Agente aglutinante Goma acacia, goma guar, goma tragacanto: producen gránulos muy duros. Tener en cuenta incompatibilidades y contaminación microbiana. (5-20%). Celulosa microcristalina, derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa. Pocas incompatibilidades. Se los puede disolver en solventes orgánicos/agua. (5-15%). Etilcelulosa: Gránulos de liberación controlada. (1-3%). Gelatina: precaución usar en tibio porque forma geles en agua fría. Contaminación microbiana. Genera granulados muy fuertes y adhesivos. (5-10%). Pectinas, alginato de sodio (1-3%), polietilenglicol 4000, entre otros. Polímeros del ácido metacrílico (Eudagrit®): gránulos de liberación controlada (retardada, prolongada, entre otros).  Granulación por vía húmeda Agente aglutinante Agua: apto para sólidos fácilmente solubles en agua. Solventes orgánicos: etanol, isopropanol. Consideraciones de los solventes: Toxicidad: solventes orgánicos suelen ser mas tóxicos. Capacidad de solubilización Secado (evaporación): Los solventes orgánicos son mas fáciles de evaporar y disminuyen los tiempos de secado. Costo Agente ligante: el agua es un agente ligante poderoso. Incompatibilidades (hidrólisis/reacciones químicas). Requerimientos de infraestructura: inflamabilidad. Diseño de plantas antiexplosivas Granulación por vía húmeda Agente aglutinante. Preparación Una estrategia para principios activos en baja dosis, es adicionarlos en el líquido aglutinante de forma de generar mayor exactitud en las unidades de dosificación. El líquido aglutinante puede ser vehículo para la adición no solo de principios activos, sino también de otros excipientes solubles como colorantes. Preparación: La solución o suspensión aglutinante se prepara en reactores convencionales, provistos de un elemento de agitación, generalmente una hélice. Constituye una operación en paralelo al proceso de GVH donde ciertas VO están involucradas: velocidad de agitación, velocidad de adición del aglutinante en polvo con/sin IFAs y otros excipientes, el tiempo de agitación, la temperatura, entre otras. Granulación por vía húmeda Agente aglutinante. Formación de uniones La adición del líquido aglutinante consolida las uniones entre partículas de polvo, para constituír partículas de mayor tamaño, menor área superficial total, de distribución de tamaño mas acotada, de forma esférica preponderante y de mayor densidad aparente. Se forman las siguientes uniones: Fuerzas hidrofóbicas y Van der Waals Puentes hidrógeno Fuerzas electrostáticas Puentes húmedos Las uniones se consolidan luego de la evaporación del solvente. Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional) Pesada y tamización de materia prima (APIs + excipientes) Mezclado (APIs+Excip+1ra porción desintegrante), humectación y amasado (ej. Mezcladora planetaria/granuladora de alto corte) Molienda húmeda (ej. Molino cónico o granulador oscilante) Secado (por ejemplo estufa) Molienda seca y calibración (molino cónico o granulador oscilante) Adición de 2da porción de desintegrante y del lubricante. Mezclado final (Ej. Mezclador de volteo) Compresión Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional). Consideraciones Mezclado, humectación y amasado: Consiste en tres etapas: Mezclado de polvos (APIs + excipientes + primera porción del desintegrante (intragranular). Humectación: agregado del líquido aglutinante. Éste puede ser una solución o suspensión del aglutinante en un solvente, el solvente en caso de que el aglutinante ya esté en la mezcla de polvos, o el solvente aún en ausencia de aglutinante en la mezcla de polvos. Amasado: mezcla de polvos con el líquido aglutinante. Se puede realizar en una mezcladora planetaria o granuladora de alto corte (High Shear Mixer HSM).  Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional). Consideraciones VO (de la GVH): VO del mezclado Velocidad y forma de adición del líquido: chorro (Mezcl. Planetaria) y atomización (HSM). Tiempo de amasado Carga del material Velocidad de humectación y amasado Presencia/ausencia de chopper Mezcladora Rotogranuladora de alto corte planetaria (altas rpm) HSM.: presión de aspersión, presión aire comprimido, caudal, entre otras. VD: material, disposición de los elementos de mezclado. Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional). Consideraciones Collette Mezcladores de alto corte (High Shear Mixer): Modelo Diosna/Colette Diosna  Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional). Consideraciones Punto final El punto final determina el fin del proceso de amasado. El objetivo es obtener un granulado consistente con una adecuada densidad. Es una etapa crítica donde involucra la puesta a punto de procesos y la experiencia del operario. Tiempo: no es el punto final mas confiable porque hay otras variables que pueden alterar el tiempo de amasado (equipo, proceso, materias primas, etc). Pruebas de compresión: se pueden realizar pruebas de compresión en muestras de gránulos para evaluar su resistencia y dureza. La principal desventaja es el tiempo de determinación. Experiencia del operario: es un método con mucha variabilidad. Torque: método eficiente. Posee menor influencia de otras variables. El torque se refiere a la medida de la resistencia o fuerza requerida para girar el eje del mezclador durante el proceso de amasado. Consiste en la instalación de un torquímetro en el eje del motor. El punto final del amasado generalmente se identifica cuando el torque alcanza un valor máximo y comienza a disminuir o se estabiliza.  Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional). Consideraciones Molienda y húmeda: El producto amasado pasa por un molino cónico (malla cuadrada y de mayor luz, e impeller cuadrado) o por un molino oscilante (mismas características de malla). El producto se muele y se recibe el granulado húmedo luego de atravesar la malla. El granulado húmedo no tiene las características del granulado final. No es una molienda definitiva. El objetivo es acondicionar el granulado húmedo para una óptima operación de secado posterior. Si hay sobreamasado se produce una molienda húmeda y secado defectuoso con exceso de finos. Molino cónico  Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional). Consideraciones Granulador oscilante: tiene un rotor que oscila sobre un eje horizontal. La malla del tamaño requerido está montada en la parte inferior del rotor y se puede remover. El producto se carga a través de la tolva de alimentación y el material cae en el rotor. Las partículas se descomponen mediante el movimiento oscilatorio del rotor y se reciben por la parte inferior. Mecanismo: corte y atrición. Vista superior: rotor y malla clasificadora Granulador o molino oscilante Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional). Consideraciones Molienda y húmeda VO: Molino cónico: tipo de impeller, forma del orificio de malla, luz de malla, velocidad, distancia malla- impeller, velocidad de alimentación, velocidad de molienda, nivel de carga*. Molino oscilante: forma del orificio de malla, luz de malla, velocidad (si es que se puede cambiar), velocidad de alimentación. VD: Materiales, características del equipo, velocidad (si es que no se puede cambiar), disposición de los elementos de molienda (molino cónico).  Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional). Consideraciones Secado: El granulado húmedo debe someterse a una operación de secado. Tiene como finalidad eliminar el líquido añadido para la humectación y amasado hasta niveles determinados. El grado óptimo de humedad corresponde al 2-3%. Se pueden emplear estufas convencionales, estufas al vacío entre otras. También se puede realizar en un lecho fluído, pero este equipo se lo utiliza cuando se producen todas las operaciones de granulado en el mismo y no una sola. Se considera el tiempo, la temperatura, y la humedad del aire como las principales variables operativas a controlar. Otras: disposición de bandejas, carga del material, Riesgos: Alteraciones del material por la humedad o temperatura. Secado no homogéneo: depende de las características de tamaño del granulado. Migración de solventes.  Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando amasado convencional). Consideraciones Molienda seca: El polvo seco se somete a una operación de molienda seca en un molino cónico (impeller con terminaciones redondas y malla redonda y de menor luz) o en un molino oscilante (mismas características de malla). Se obtiene el tamaño final de granulado, por eso este paso se denomina calibración. Se debe ajustar el tamaño de poro de la malla acorde al tamaño de gránulo que se desea obtener. Adición de desintegrantes (2da porción) y lubricantes. Mezclado final: Se añade la segunda porción de desintegrante (extragranular) y se procede a mezclar (M. volteo). Luego se añade la porción de lubricante y se produce el mezclado final durante un tiempo breve (M. volteo). El granulado está listo para comprimir. Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando lecho fluído). Consideraciones Pesada y tamización de materia prima (APIs + excipientes) Operación en lecho fluído y aspersión del líquido aglutinante. (Mezclado+Humectación+Secado) Molienda seca y calibración (molino cónico o granulador oscilante) Adición de 2da porción de desintegrante y del lubricante. Mezclado final (Ej. Mezclador de volteo) Compresión  Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando lecho fluído). Consideraciones Lecho fluído: Luego de la pesada y tamización del principio activo y excipientes (entre ellos la primera porción del desintegrante y sin lubricantes), se procede al llenado del equipo de lecho fluído. De esta forma se produce el mezclado de los componentes, la humectación con el líquido aglutinante a través de la boquilla de aspersión y luego el secado del granulado. Las operaciones se realizan simultáneamente. Luego se procede a la molienda y calibración en seco para luego continuar con las mismas operaciones que GVH.  Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando lecho fluído). Consideraciones Lecho fluído: Se pulveriza desde la boquilla de aspersión el líquido aglutinante. Este líquido humecta la mezcla de polvos en suspensión y recubre de aglutinante cada partícula y de esta forma se favorece la formación de uniones. Esta técnica asegura una alta homogeneidad en la granulación. La operación se realiza en un menor tiempo con respecto al secado convencional. Los granulados suelen ser mas porosos y de forma mas irregular con respecto al secado convencional.  Granulación por vía húmeda Proceso (utilizando lecho fluído). Consideraciones Lecho fluído. VO: Temperatura, presión, humedad y velocidad del aire insuflado. Carga de material Si posee el aspersor intervienen las variables operativas de la alimentación de la solución aglutinante: presión de atomización, presión del aire comprimido, caudal, número y posición de pistolas. VD: Dimensiones del recipiente, disposición de los elementos. Punto final: se puede considerar la temperatura del aire de salida (lecho fluído). En la estufa convencional, el tiempo o humedad del aire de salida. Granulación por vía seca Generalidades Este proceso se emplea para formar gránulos sin utilizar ninguna solución líquida, de esta forma se evita la posible alteración de los componentes de la formulación. A su vez, esta operación no involucra el uso de altas temperaturas, lo cual también favorece la estabilidad del producto. Se utiliza GVS cuando las materias primas no tienen adecuadas características de fluidez, pero si posee una compresibilidad aceptable. La GVS implica la compactación del polvo en forma de pastillones, briquetas o comprimidos de gran tamaño y luego la molienda de los mismos para la obtención del granulado final, es decir se aplican dos procesos de compresión. Muchas veces, la GVS propiamente dicha, recibe el nombre de precompresión o doble compresión, si se tiene en cuenta la compresión final.  Granulación por vía seca Proceso Pesada y tamización de materia prima (APIs + excipientes) 1er Mezclado de polvos con 1ra porción desintegrante y 2do Mezclado con la 1ra porción de lubricante (Mezclador de volteo) Precompresión (compactadora de rodillos o comprimidoras excéntricas) Molienda seca y calibración (molino cónico o granulador oscilante) 1er Mezclado con la 2da porción de desintegrante y 2do Mezclado con la 2da porción de lubricante (mezclado final). (Mezclador de volteo) Compresión - Durante el mezclado con lubricantes, evitar el sobremezclado por exceso de tiempo.  Granulación por vía seca Proceso. Consideraciones Precompresión: se obtienen diferentes formas, acorde al equipo utilizado. Se puede utilizar: Comprimidora excéntrica o monopunzón para la obtención de pastillones o comprimidos de gran tamaño. Se utilizan punzones y matrices de gran diámetro y planos. Compactadora de rodillos o briqueteadora para la obtención de briquetas, que son formas rectangulares de mayor tamaño. El equipo puede incorporar un molino en la parte superior, de esta forma puede realizar 2 etapas en un mismo equipo. También se puede utilizar comprimidora rotativa. El material a ser sometido en dichos equipos debe poseer adecuadas propiedades de compresibilidad, ya que se someten a una operación de precompresión la cual favorece la formación de uniones para consolidar la estructura de una pastilla/briqueta. Las propiedades de fluidez en este paso, no son críticas, ya que no se dosifica el polvo en comprimidos finales. Se producen las mismas uniones que en la etapa de compresión. Granulación por vía seca Proceso. Consideraciones Pre- compresión Precompresión: Molienda y calibrado Compactadora de rodillos Compactadora de rodillos: dos rodillos que giran en direcciones opuestas. El material se recibe a partir de la tolva superior y un tornillo sin fín arrastra la mezcla de polvos hasta los rodillos. Éstos ejercen una presión sobre el polvo, y se forman lingotes, láminas, tabletas o briquetas, de acuerdo a la forma de los rodillos, y son expulsados para una posterior etapa de molienda y calibrado final. Comprimidora excéntrica *Nota: El paso de molienda y calibrado final puede estar integrado en este equipo, donde el molino y la malla clasificadora se sitúan en la parte inferior. Granulación por vía seca Proceso. Consideraciones Compactadora de rodillos  Granulación por vía seca Proceso. Consideraciones Precompresión: la eficiencia del proceso depende del material y sus características: cohesividad, densidad, compresibilidad, etc). VO: Velocidad de precompresión Velocidad de alimentación Fuerza de compresión VD: Punzones y matrices (C.E.), Diseño de los rodillos (C.R.), diseño del tornillo sin fin (C.R.), materiales, características generales de los equipos, entre otras.  Granulación por vía seca Proceso. Consideraciones CR posee mayor productividad y requiere menor presencia de deslizantes y lubricantes debido a la presencia del tornillo sin fín. Se recomienda para empresas que fabriquen monoproducto por problemas de limpieza. CR se utiliza mas a nivel industrial, mientras que CE se utiliza mas en escala desarrollo. La granulación por vía seca se puede realizar íntegramente en una etapa mediante un proceso continuo:  Granulación GVS vs GVH GVS disminuye la probabilidad de alteración por humedad y temperatura. GVS involucra menor número de pasos: costo, personal, equipos, validación, etc. GVH no requiere materia prima con adecuadas propiedades de fluidez y compresibilidad, mientras que GVS requiere cierta compresibilidad. GVS genera mayor estrés de compactación al material debido a las 2 compresiones. GVS requiere mayor presencia de lubricantes debido a que se producen 2 compactaciones. Mayor riesgo de sobrelubricación y sobremezclado de lubricantes. GVH requiere un excipiente adicional (agente aglutinante), mientras que GVS no requiere excipientes adicionales, solo mayor cantidad de lubricante. GVH produce un granulado mas homogéneo y genera menor producción de finos. GVS no es recomendable para IFAs en dosis bajas. Es preferible realizar CD o GVH, en este último caso añadimos el IFA disuelto en el líquido aglutinante.  Forma farmacéutica: granulados Clasificación Están destinados a la administración por vía oral. Se pueden disolver o dispersar en agua u otro líquido apropiado previa administración. Los granulados contienen uno o mas principios activos con o sin excipientes adicionales. Se presentan en forma de preparaciones unidosis o multidosis y se pueden distinguir varios tipos: Granulados efervescentes Granulados recubiertos Granulados gastrorresistentes (liberación retardada) Granulados de liberación prolongada o sostenida  Forma farmacéutica: granulados Clasificación Granulados efervescentes Granulados no recubiertos que contienen generalmente sustancias ácidas, como ácidos orgánicos y básicas, como carbonatos o bicarbonatos, los cuales reaccionan rápidamente en presencia de agua con liberación de CO2 (liberación de gas). Están destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administración. Las sustancias ácidas y básicas deben obtenerse en granulados separados para evitar una reacción prematura y se deben mezclar ambos granulados al estado seco. Una alternativa es el uso de solventes orgánicos como vehículo del aglutinante. Granulados recubiertos Se basan en gránulos recubiertos de una o mas capas de mezclas de diversos excipientes. Implica la aplicación de un polímero formador de película sobre la superficie de los gránulos. Las características finales del granulado recubierto dependen de las características del polímero de recubrimiento. Ejemplo: micropellets en el llenado de cápsulas duras. Se utiliza el equipo de lecho fluido y se produce la aspersión del polímero de recubrimiento.  Forma farmacéutica: granulados Clasificación Granulados gastrorresistentes (liberación retardada) Son granulados de liberación retardada destinados a resistir la acción del jugo gástrico y a liberar el principio activo en el líquido intestinal. Para obtener estos resultados, el granulado se recubre con polímeros gastrorresistentes. Se utiliza el equipo de lecho fluído. Granulados de liberación modificada Son granulados recubiertos o no, que se preparan usando excipientes especiales, mediante ciertos procedimientos específicos o de GVH/GVS, con el fin de modificar la velocidad, el lugar, o el momento de liberación del principio activo. Ejemplos: granulados de liberación prolongada, sostenida, entre otros. Se utilizan excipientes acordes al tipo de liberación.