Psychiatric Medications (MMD35622_H2022)

Introduction psychopharmacologie Martin Gignac, MDCM, FRCPC Pédopsychiatre Institut Philippe Pinel de Montréal Professeur-agrégé de clinique Université de Montréal Université McGill Objectifs • Réviser les caractéristiques des principales classes de psychotropes: • Antidépresseurs • Antipsychotiq...

Introduction psychopharmacologie Martin Gignac, MDCM, FRCPC Pédopsychiatre Institut Philippe Pinel de Montréal Professeur-agrégé de clinique Université de Montréal Université McGill Objectifs • Réviser les caractéristiques des principales classes de psychotropes: • Antidépresseurs • Antipsychotiques • Stabilisateurs de l’humeur • Anxiolytiques • Hypnotiques • Psychostimulants • Mécanismes d’action, effets secondaires, indications, posologie, interactions même méds pour dépression et anxiété Antidépresseurs Classes d’antidépresseurs • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) • Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) • Agents noradrénergique et sérotoninergique spécifiques (ANaSS, mirtazapine) • Agents qui augmentent la dopamine et la noradrénaline (bupropion) • Antagoniste 5-HT /Inhibiteur recapture de 5-HT (trazodone) • Antidépresseurs tricycliques (ATC) • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) • Inhibiteurs sélectifs de la monoamine oxydase de type A (RIMA) 2 Antidépresseurs: indications • Trouble dépressif majeur • Trouble dépressif majeur persistant (dysthymie) • Troubles anxieux • TOC • Boulimie • Douleur chronique / fibromylagie • Prévention de la migraine PTSD peut s’inclure Traitement du trouble dépressif majeur: indications des AD On parle de l’intensité des Sx, du nombre de sx, du niveau de fct. Moins de plaisir, moins d’interetes. Dépression mod-sévère: antidep peut aider avec insomnie, perte d’appétit et de ppoids et de motivation. Dépression psychotique: on traite touble de l’humeur • Dépression légère: selon préférence du pt • Dépression modérée: controversé • Dépression sévère: traitement de choix • Dépression psychotique: + antipsychotique Traitement de la dépression majeure: indications des AD • Facteurs suggérant qu’un tx pharmacologique est préférable: • Hx de réponse antérieure à un AD • Symptômes sévères, gestes suicidaires antérieurs • Sommeil et/ou appétit très perturbés • Agitation psychomotrice • Préférence du patient • Traitement alternatif non disponible Facteurs cliniques pour orienter la sélection d’un AD FACTEURS PATIENTS FACTEURS THÉRAPEUTIQUES • Contre-indications médicales • Troubles comorbides • Interactions médicamenteuses • Anxiété du pt p/r à la Rx • Crainte et/ou sensibilité p/r aux • Effets secondaires potentiels effets secondaires • Simplicité d'utilisation • Age et sexe • L'efficacité clinique (niveau d’évidence) • Sévérité • Syndrome de sevrage anticipé • Sous-type de diagnostic • Coût • Réponse(s) antérieure(s) • Formule de marque vs. générique • Biomarqueurs potentiels • Histoire familiale désir sexuel diminuent la libido donc plusieurs jeunes ne veulent pas en prendre -Lam et al. J Affect Dis 2009;S26-43 PAS MÉMORISER ISRS - Indications officielles TDM TAG TOC Citalopram x Escitalopram x Fluoxétine x x Fluvoxamine x x Paroxétine x Paroxétine CR x Sertraline x x x TP PS TDP TSPT Boulimie x x x x x x x x x x x x x x x TP: Trouble panique; PS: Phobie sociale; TDP: Tr dysphorique prémenstruel x x Lignes directrices CANMAT 2016 du TDM: Psychopharmacologie Lignes directrices CANMAT 2016 du TDM: Psychopharmacologie (suite) EFFICACITÉ SUPÉRIEURE: ESCITALOPRAM, MIRTAZAPINE (RIMERON), ZOLOFT (SERTRALINE), EFFEXOR (VENLA) Phases de traitement d’un épisode dépressif majeur Degré de sévérité OBJECTIF: ramener la personne en rémission, viser une rémission pendant au moins 1 an donc rétablissement. On veut éviter les rechutes. Rémission Euthymie Symptômes Réponse Rechute Rétablissemen t Rechute Récurrence Syndrome Phases de traitement Aiguë 6-12 sem Consolidation 4-9 mois Maintien > 1an Temps Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52 (Suppl 5):28-34. Durée minimale de traitement pour un épisode dépressif majeur « À vie » 5 ans 2 ans 6-12 mois 1 épisode 4 épisodes 3 épisodes 2 épisodes Text *Considérer 2 étapes si: Geste suicidaire sérieux ATCDs familiaux chargés 65 ans ou plus Résistance au traitement Longue durée des épisodes • • • • • Pour évaluer la sévérité d’un TDM unipolaire Échelle MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) • Patients non hospitalisés (vs Hamilton) • 10 items • Pointage 0-6 pour chacun • Rémission: <10-12; Modérée: 22; Marquée: 30-40; Sévère >40 • Très sensible au changement • Facile à utiliser Text STRATÉGIES D’AUGMENTATION (potentialisation/combinaison) Agents Dose Efficacité avec Lithium 600-900 mg HS Tout antidépresseurs Buspirone 10-15 mg TID ISRS T3 25-50μg DIE ATC/ISRS Désipramine 50-125 mg DIE ISRS Atomoxétine 25-60 mg DIE ISRS Bupropion 150-300 mg DIE ISRS/IRSN/Mirtaz Mirtazapine 15-60 mg DIE ISRS/IRSN/Bupro Olanzapine 5-10 mg DIE ISRS/IRSN Rispéridone 0,5-2 mg DIE ISRS/IRSN Aripiprazole 2,5-10 mg DIE ISRS/IRSN Quétiapine 100-250 mg DIE ISRS/IRSN Pramipexole 0,25-1 mg BID/TID ISRS Pindolol 2,5 mg TID ISRS potentialise pour les dépressions résistantes ajouter une autre classe lorsaue nous donnons des AD. 111 Lignes directrices CANMAT 2016 du TDM: Psychopharmacologie Stratégies de potentialisation premiere ligne c’est tous les Antipsychotiques atypiques qui viennent potentialiser les antiD TDM: stratégies de potentialisation avec les antipsychotiques atypiques donc les doses que nous donnons pour potentialiser l’effet des AD est environ la moitié de la dose que nous aurons donné chez un pt les prennant en tant Text qu’antipsyc doses sont environ diminuées de moitié Olanzapine (Zyprexa) Risperidone (Risperdal) Quétiapine (Seroquel) Aripiprazole (Abilify) Asénapine (Saphris) Lurasidone (Latuda) DOSES (mg) EDM SCZ 5-10 20 0,5-2 4 100-250 600-800 2-10 30 5-10? 20 20-40? 160 -Nelson et Papakostas, 2009 ISRS - Indications non officielles AD trycicliques sont venus changer la donne lorsque introduits. ISRS arrivent dans les années 1990. Prozac fut un des premiers. Méds bcp moins létales et bcp moins d’effets 2aires • Trouble dépressif persistant (dysthymie) • Comportements impulsifs et auto-mutilation • Autisme et mutisme • Douleur chronique et fibromyalgie • Cataplexie • Éjaculation précoce • Bouffées de chaleur • Paraphilies… pcq mutisme est possiblement une forme de phobie sociale? ISRS: Effets secondaires • SEXUELS • Très fréquents • Généralement, ne diminuent pas avec le temps • Diminution de la libido • Difficultés a/n phase excitation (érection, lubrification) • Difficultée liées à orgasme et/ou éjaculation d’où l’intérêt de l’utiliser pour l’éjaculation précoce Quiz Un patient vous prévient qu’il cessera de prendre son antidépresseur si cela affecte sa vie sexuelle... Pouvez-vous lui proposer trois antidépresseurs qui sont moins susceptibles de produire ce type d’effet secondaire? ISRS: Effets secondaires Text bupropion, mirtazapine, moclobemide -CANMAT depression guidelines 2009 ISRS: Effets secondaires • GASTRO-INTESTINAUX • Très fréquents • Liés à la stimulation des récepteurs 5-HT3 • Associés à la dose et ↓ avec le temps • Nausées, diarrhées, anorexie, dyspepsie, bouche sèche • Constipation (effet anti-cholinergique, ex: effets 2 qui disparaissent avec le temps, si pris avec nourriture ou si on garde la dose stable paroxétine) ISRS: Effets secondaires • Système nerveux central • Céphalée • Insomnie ou somnolence • Étourdissement • Anxiété, fébrilité - indice possible de bipolarité • Tremblements, akathisie, myoclonie, • Bruxisme • Convulsion (moins de 0,2%) • Sédation et asthénie en début de tx - surtout si ton patient développe de l’anxiété ou de la fébrilité lorsqu’il commence son ISRS, faut suspecter une MAB avec fluvoxamine ISRS: Effets secondaires • Hématologiques • ↓ Agrégation plaquettaire • ↑ Risque de saignements • 1/8000, ↑si associé à AINS combiné ISRS: Effets secondaires • Endocrinien • SIADH (sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique) - Rare • Au cours des premiers mois de tx • ++chez personnes âgées, femmes et fumeurs • Peut entraîner hyponatrémie : confusion, penser si personne âgée léthargie, étourdissement, fatigue, anorexie, délirium... ISRS: Effets secondaires • Parfois perte de poids en début de tx • Prise de poids (long terme; ad >6 kg) • Pire avec paroxétine (10% vs 2%) • Cardiaque: Bradycardie transitoire • Psychiatrique • Virage maniaque/hypomaniaque • « Je ne ressens plus rien » - Fréquent risque surtout si Hx familiale de manie ISRS: Effets secondaires • Effets anticholinergiques • Bouche sèche • Vision embrouillée Fréquents • Constipation • Somnolence • Rétention urinaire, difficulté à initier la miction • Plus marqués avec la paroxétine ISRS - Effets tératogènes • Très rare (ex: 2-4% avec paroxétine vs 1-3% pop. gén.) continuer à traiter durant la période de gestation • Centre mère-enfant (Hôpital Sainte-Justine): 514-345-2333 • Sites internet: • womensmentalhealth.org (Mass Genral) • motherisk.org • otispregnancy.org IMPORTANT!!!! ISRS: Syndrome de retrait • Si arrêt soudain de la médication sérotoninergique • Symptômes possibles: • Syndrome d’allure grippale • Sensation de «chocs électriques» dans les Text jambes ou ailleurs (∼pathognomonique) • Vertige, étourdissement, paresthésies, insomnie, irritabilité, tremblements, nausée, diarrhée, troubles visuels... ISRS: Syndrome de retrait si demi-vie plus long, risque de syndrome moins long. Prozac a le plus longue d-v, des fois on fait un tx de syndrome de retrait on donne des doses de fluoxétine pour diminuer risque de synd de retrait • Survient après 1-7 jours (selon t 1/2 de la Rx, plus tard avec fluoxétine) • Généralement après >1mois d’utilisation • Peut durer jusqu’à 3 semaines • Pas dangereux, mais anxiogénique ISRS: Syndrome de retrait • Plus fréquent avec la paroxétine (courte t½), parfois avec la venlafaxine (même avec ↓ lente) • Substitution avec fluoxétine (Prozac) po peut régler le problème (longue demi-vie: 4-6 jrs (9 jrs pour le métabolite actif)) • Si diminution demeure problématique avec fluoxétine po, considérer fluoxétine formulation liquide (titration plus fine) ISRS: Syndrome sérotoninergique IMPORTANT!!!! • IMAO + ISRS • Tachycardie, hypertension artérielle, monoamine oxydase importante pour dégrader sérotonine, donc augmentation importante de la sérotnonie myoclonie, hyperthermie, hyperréflexie, confusion URGENCE MÉDICALEE!!! METTRE SUR MONITORING CARDIAQUE • Potentiellement létal • ≠ Effets secondaires sérotoninergiques, qui sont fréquents mais non potentiellement mortels Cytochrome 1A2 Inhibiteurs Substrats Inducteurs Acétaminophène Caféine Omeprazole Contraceptifs oraux Cigarette Clozapine Fluoroquinolones Millepertuis Olanzapine Fluvoxamine “Charcoaled foods” Theophylline Tricycliques tertiaires schizo résistante, bilan fréquents nécessaires. Pt qui fume active métabolisme on utilise des fois en combinaison avec clozapine pour augmenter ses dosages sériques Fumée de cigarette induit métabolisme de la clozapine. Plusieurs patients qui sont hospit, perte de l’inducteur donc clozapine va augmenter et dose doit diminuer pour ajuster Cytochrome 2D6 Inhibiteurs Substrats Inducteurs Bupropion Fluoxétine Paroxétine Sertraline (>150 mg) Citalopram (40 mg die) Escitalopram (20 mg die) Quinidine *Tricycliques Antipsychotiques: • Halopéridol • Perphénazine • Thioridazine • Rispéridone Bêta-Bloqueurs: • Metoprolol • Propranolol Atomoxétine GROSSESSE (↑ de 50%) Cytochrome 3A4 Inhibiteurs Clarithromycine Erythromycine Ketoconazole Jus pamplemousse Substrats Inducteurs Bloqueurs canaux Ca Phénytoïne Antihistaminiques (non sédatifs) Benzodiazépines: • Alprazolam • Midazolam • Triazolam Carbamazépine Cyclosporine Sildenafil carbamazépine s’auto-induit Carbamazépine Millepertuis Cytochrome 2C9/19 Inhibiteurs Substrats Inducteurs Fluvoxamine Fluoxétine Moclobémide Cimétidine Fluconazole Sulfamethoxazole Trimethoprime Warfarine AINSs Moclobémide Diazepam Oméprazole Phénytoïne Tobultamide Carbamazépine Phénobarbital Rifampin Polymorphisme génétique • Métaboliseurs lents 2B6 • 70% des japonais • 15% des caucasiens • Métaboliseurs lents 2C19 • 19% des noirs américains • 18% des japonais • 8% des africains • 3-5% des caucasiens Polymorphisme génétique • Métaboliseurs lents 2D6 • 70% des japonais • 15% des caucasiens • Métaboliseurs ultrarapides 2D6 • La fréquence augmenterait du nord au sud (!) • 2% en Scandinavie →20% Éthiopie ISRS - Posologie • Citalopram (Celexa): 20 mg die (10-40 mg die) • Dose de départ: 5-10 mg AM • Peut causer sédation (H1-) • Escitalopram (Cipralex): 10 mg die (10-20 mg die) • Dose de départ: 5-10 mg AM isomère du citalopram ISRS - Posologie • Citalopram (Celexa): • >40 mg non recommandé (FDA, 08/2011) • Allongement QTc (N=119, rand, pbo cont): • 10 mg: ↑4,3 ms • 30 mg: ↑10,7 ms • 40 mg: ↑12,6 ms • 60 mg: ↑18,5 ms • À risque: prob cardiaques, ↓mg, ↓K ISRS - Posologie • Citalopram (Celexa): • Max 20 mg si: • Atteinte hépatique ou • >60 ans ou • Prise concomitante de cimétidine (Tagamet) • Car ↑[citalopram]→ ↑ QTc →↑risque torsade de pointe... ISRS - Posologie • Escitalopram (Cipralex) • 20 mg max recommandé • Allongement QTc: • 10 mg: ↑4,3 ms • 20 mg: ↑6,6 ms • 30 mg: ↑10,7 ms (vs ↑18,5 ms avec donc tout comme pour le citalopram, faire attention au QTc citalopram 60 mg) ISRS - Posologie • Escitalopram (Cipralex) • 10 mg max recommandé si: • Pts de 65 ans ou + • Atteinte hépatique • Omeprazole ou cimétidine (ces Rx peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’escitalopram) ISRS - Posologie • Fluoxétine (Prozac) : 20 mg die (10-80 mg die) • Dose de départ: 20 mg AM • Longue T½: 5 semaines pour atteindre Text l’état d’équilibre et élimination • Inhibiteur 2D6 gros potentiel avec d’autres meds donc plusieurs intéractions médicamenteuses possibles, vu son inhibition du 2d6 ISRS - Posologie • Fluvoxamine (Luvox): 50-300 mg die • Dose de départ: 50 mg • Courte T½ (14 hrs) • Inhibiteur 1A2, 2C9/19 • ESs GI ++ • En deux prises (AM + HS) si >150 mg PLUS D’EFFETS GI, PRIS EN BID POUR DIMINUER EFFET ISRS - Posologie un des plus difficiles à arrêter car très courte demi-vie • Paroxétine (Paxil): 10-80 mg die • Dose de départ: 20 mg • Courte T½ (14 hrs) • Inhibiteur 2D6 • ESs anticholinergiques, ↑poids • Paroxétine CR: 25 mg die (12,5-75 mg die) inhibiteur 2D6 tout comme la flouxétine bcp d’effets anticholinergiques ISRS - Posologie • Sertraline (Zoloft): 50-300 mg die • Dose de départ: 25-50 mg • Inhibiteur 2D6 à ≥150 mg • ESs: selles plus liquides Neurotransmission: sérotonine et noradrénaline Text : Métab DA et NA Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline IRSN - Effets secondaires nausées, effet sur libido qui ne diminue pas!! tout commes les ISRS • Similaires aux ISRSs (en particulier nausée et symptômes de retrait) • ↑ T.A. avec venlafaxine et venlafaxine IRSN le plus connu desvenlafaxine • Liée à la dose • Prudence chez les pts hypertendus et MCAS faire attention si hypertendu, faire attention donc si patient qui tolère mal le stress et t IRSN - Indications officielles • Venlafaxine • TDM • TAG • Tr Panique • Phobie sociale • Desvenlafaxine • TDM IRSN - Indications officielles • Duloxétine • TDM, TAG • Douleur associée surtout pour douleur!! • neuropathie diabétique • lombalgie chronique • arthrose du genou • fibromyalgie plus récent, même indication • Incontinence urinaire de stress (*Non officielle) IRSN - Indications non officielles • Venlafaxine • Dysthymie • TOC, SPM • TDAH, autisme • Douleur, fibromyalgie et migraine • Bouffées de chaleur IRSN - Indications non officielles • Desvenlafaxine • Bouffées de chaleur associées à la ménopause • Douleur neuropathique IRSN - Posologie mais il y a des pts qui ne tolèrent pas les dosages jusqu’à 225mg en raison des efftes 2aires • Venlafaxine • Courte T½ (métabolite actif: 11 heures) • Débuter à 37,5-75 mg AM • ↑q 2 semaines, selon évolution et BIG CONNAÎTRE LES DOSAGES tolérance ce n’est qu’à partir de 225mg que nous voyons la double action, ISRN après 225 sinon avant uniquement un anticholinergique IRSN - Posologie • Venlafaxine • Attention aux génériques! • Ne pas cesser abruptement • Surveiller T.A. à >225 mg DIE • ***Inhibition de la recapture de la NA à partir de 225 mg*** • Pas d’inhibition significative de la recapture de la dopamine, même à hautes doses IRSN - Posologie • Desvenlafaxine • Alternative si venlafaxine non tolérée (métaboliseur lent 2D6) et effets bénéfiques objectivés • Débuter à 50 mg (dose de départ = dose de maintien) • Possibilité d’↑ à 100-150 mg (peu d’effets bénéfiques supplémentaires) • Ne pas cesser abruptement IRSN - Posologie • Duloxétine • Courte T½ (∼15 heures) • Débuter à 30-60 mg (unidose ou BID) • Dose max 120 mg • Effet noradrénergique à >90 mg • Ne pas cesser abruptement tx AD à double action sans seuil, double action d’emblée. Pas difficile à tolérer Mirtazapine (Remeron) mécanisme d’action • Mécanisme principal: Antagonisme sélectif des récepteurs adrénergiques α2 (auto et hétérorécepteurs) • ↑ de la libération et de la transmission de la NA et agit directement sur les récepteurs alpha 2 de la 5-HT • Blocage des récepteurs: • 5-HT • 5-HT • 5-HT 2A 2C 3 antidépresseurs : antinauséeux Mirtazapine (Remeron) (+) (-) (-) (-) Mirtazapine (Remeron) mécanisme d’action • Mécanisme principal: Antagonisme sélectif des récepteurs adrénergiques α2 (auto et hétérorécepteurs) • ↑ de la libération et de la transmission de la NA et de la 5-HT • Blocage des récepteurs: • 5-HT • 5-HT • 5-HT 2A 2C 3 antidépresseurs : antinauséeux Mirtazapine - Effets secondaires • Gain de poids (parfois ad plusieurs dizaines de livres) • ↑ de l’appétit • Sédation, étourdissements • ↑ du cholestérol et des TG • Sécheresse de la bouche • Constipation • Neutropénie (rare) Text utilisé souvent pour faire dormir Mirtazapine Indications • Officielle: TDM • Non officielles: • Dysthymie • Autisme • Troubles du sommeil Mirtazapine - Posologie et suivi • Débuter à 30 mg HS pour diminuer la sédation (15 mg, si insomnie initiale); ↑ de 15 mg q 2 sem ad maximum 45-60 mg, selon réponse et tolérance • Sédation plus importante au cours des 7-10 moins la dose est élevée, plus l’impact sur le sommeil est important premiers jours • Prise de poids plus fréquente chez jeunes femmes • Surveillance du profil lipidique recommandé Bupropion (Wellbutrin) Mécanisme d’action • Inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la dopamine Bupropion - Pharmacocinétique • Inhibiteur du CYP2D6 • ∅ recommandé si atcds de convulsion ou anomalies électrolytiques suspectées (ex: troubles alimentaires) MÉMORISER QUE BUPROPION = PAS RECOMMANDÉ SI BULIMINIE, OU N’IMPORTE QUELLE PERSONNE QUI A DES ANOMALIES ELECTRO Bupropion - Effets secondaires • Insomnie • Agitation • Risque d’exacerbation de symptômes psychotiques • Convulsions • Virage hypomanique/maniaque moins de risque de virage hypomaniaque DONC RECOMMANDÉ SI PERSONNE BIPOLAIRE • Serait l’antidépresseur le moins risqué Bupropion - Effets secondaires • Hypertension • Palpitations • Céphalées, étourdissements • Perte d’appétit et de poids • Irrégularités menstruelles Bupropion - Indications officielles • Trouble dépressif majeur • Avec caractéristiques saisonnières • Peut être utilisée même en présence d’anxiété... • Aide antitabagique (Zyban) Bupropion - Indications non officielles • Trouble dépressif persistant (dysthymie) • *TDAH • *Dysfonctions sexuelles • Perte de poids • Toxicomanies effet dopa donc utile CAR un des méds avec moins d’impact sur la libido Bupropion - Posologie • Formulation SR: débuter à 100 mg BID et ↑ à maximum 150 mg BID après au moins deux semaines; espacer les doses de >8hrs • Formulation XL: débuter à 150 mg le matin et ↑ q 2-4 semaines ad maximum 300-450 mg le matin, selon réponse et tolérance Bupropion - Interactions • Interactions pharmacocinétiques: • ↑ des taux des substrats du CYP2D6 • Warfarine: ↑ INR bupropion augmente INR donc suivre tight • Interactions pharmacodynamiques: • Agonistes dopaminergiques • Rx abaissant le seuil de convulsion • Thérapies de remplacement de la nicotine Trazodone - Mécanisme d’action surtout pour difficultés de sommeil • Blocage des récepteurs: inhibiteurs récepteurs sérontotnine 5-HT2A > alpha-1 > H1 > alpha-2 > transporteur de la sérotonine (100 fois moins puissant que le blocage 5-HT2A)... • 50% des récepteurs 5-HT sont bloqués à une dose de 1 mg (100% à 50 mg) 2A Trazodone - Pharmacocinétique • Absorption diminuée par la nourriture • Cmax: 2 heures • Métabolisée par le CYP3A4 • Métabolie actif: m-CPP (meta-chloro-phenylle donner le soir post dernier repas piperazine) Trazodone - Effets indésirables • Somnolence • Priapisme (à hautes doses) • Étourdissements • Céphalées • Nausées • Sécheresse de la bouche • HTO 75-100 mg pour somnolence érections soutenues Trazodone - Indications • Officielle • TDM • Non officielles • Insomnie (pas de tolérance ni insomnie rebond) • Traitement adjuvant de la dépression bon tx pour insomnie Trazodone - Posologie • Débuter à 50 mg po TID; augmenter de 50 mg/jour q 3-7 jours, selon tolérance et réponse • Dose maximale: 600 mg/jour (tx TDM) • Dose hypnotique: 25-200 mg HS • *Formulation « dividose » peut être utile pour traiter l’insomnie (trazodone dividose 150 mg ⅓ à 1co po HS PRN) tricycliques ATC - Mécanisme d’action • Inhibiteur de la recapture de la NA et de la sérotonine aigxsent aussi sur d’autres NT -Tiré de Stahl, 2008 ATC - Effets secondaires M1 (récepteur muscarinique) • Constipation • Bouche sèche • Vision embrouillée • Somnolence ATC - Effets secondaires H1 (récepteur histaminique) • Gain de poids • Somnolence ATC - Effets secondaires Récepteur alpha1 adrénergique 1 • Étourdissement • Diminution T.A. ATC - Effets secondaires • Sédation: tolérance peut se développer après 1-2 semaines • Fatigue, anergie • Agitation, rêves agités ou cauchemars • Tremblements fins • Abaissement du seuil de convulsion • relié à la dose ou à une augmentation rapide de la dose; pire avec maprotiline ATC - Effets secondaires • Dysfonctions sexuelles • Tachycardie sinusale • Changement à l’ECG (bloc AV) • SIADH avec hyponatrémie • Précipitation d’un épisode de manie/hypomanie **Amines secondaires (dési/nor) généralement mieux tolérés que les amines tertiaires** ATC - Intoxication • Intoxication peut être mortelle à ≥10 x la dose quotidienne seulement • Toxicité généralement causée par prolongation de l’intervalle QT qui entraîne des arythmies • Très lipophiliques et liés aux protéines plasmatiques → hémodialyse moins efficace ATC - Indications officielles • TDM • TOC (clomipramine - 5-HT ++) surtout pour dépression majeur résistante ATC - Posologie • Débuter à 50-100 mg die, en dose unique ou multiple; exception: nortriptyline car 2x plus puissantes que autres ATC (débuter à 25 mg/jour) • ↑ dose au besoin, de 25-50 mg q 7 jours, ad max 300 mg/jour; exception: nortriptyline (↑ de 25 mg q 7 jours ad max 150 mg die) • À prendre au coucher, à l’exception parfois de la désipramine, qui doit être prise le matin ou le midi à cause de ses effets stimulants ATC - Suivi • ECG : • Avant le début du traitement • 1 mois après le début du tx ou augmentation de dose • Puis tous les ans chez les pts plus âgés ou avec MCV «Fenêtre thérapeutique» pour la nortriptyline niveau sériques cherchés pour réponse, qd mçeme tigh ATC - Interactions méds qui demandent un monitoring étroit. ATC Substrats Inhibiteurs Amitriptyline 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 Clomipramine 1A2, 2C19, 2D6, 3A4 2D6 Désipramine 1A2, 2D6 2D6, 2E1 Doxépine 1A2, 2D6, 3A4 Imipramine 1A2, 2B6, 2C19, 2D6, 3A4 Maprotiline 2D6 Nortriptyline 1A2, 2C19, 2D6, 3A4 Trimipramine 2C19, 2D6, 3A4 1A2, 2C19, 2D6, 2E1 2D6, 2E1 IMAO - Mécanisme d’action agents avec impact marqué. Syndrome séroto si combin. avec IRSR • Inhibiteurs irréversibles de la monoamine oxydase (types A et B) • Deux molécules disponibles au Canada • Phénelzine (Nardil) • Tranylcypromine (Parnate) IMAO: Inhibiteurs de la monoamine oxydase des agens qui nécessitet une diète normale Text Sous-types de MAO tyramine qui est dans aliments, intéraction avec tout ce qui contient de la tyramine, peut entrainer crises HTA MAO Types d’activité A A+B Caractéristiques Substrats principaux Tissus Rx associées B • 5-HT • NA • DA • Tyramine • • Termin. nerv. • Muceuse GI • Foie • SNC • Plaquettes • Poumons • Phenelzine • • Selegiline • L-Deprenyl • Pargyline Moclobémide Tranylcypromine • Marplan Phenethylamine • Benzylamine IMAO - Effets indésirables • Crise hypertensive • Hypotension • Anticholinergiques • Oedème • Paresthésies • Dysfonctions sexuelles • Risque élevé de virage en manie faire attention à la diète IMAO - Indications officielles • TDM • Caractéristiques atypiques • Réfractaire aux autres traitements • Phobie sociale Text IMAO - Posologie • Phénelzine: dose initiale de15 mg TID (45 mg/jour); dose de maintien entre 45 et 90 mg/jour (doses divisées) • Tranylcypromine: dose initiale de 20 mg BID, ↑ de 10 mg q 2-3 semaine ad max 60 mg/jour (doses divisées) IMAO - Suivi • ***Période de washout nécessaire*** : • IMAO → ISRS/IRNS: 14 jours • RIMA → ISRS/IRNS: 2 jours • SSRI → RIMA/IMAO: 2 sem (5 sem pour fluoxamine) • ∼10 jours sont nécessaires pour synthétiser ∼50% du pool de MAO IMAO - Interactions • Régime pauvre en tyramine nécessaire • À éviter: fromages fermentés, viandes faisandées, charcuteries, poissons fumés, gourganes, bières en fût, Chianti, sauce soya, choucroute, grande quatité de chocolat et/ou caféine... Effet « fromage » - Crise hypertensive -Tiré de Stahl, 2008 Effet « fromage » - Crise hypertensive -Tiré de Stahl, 2008 RIMA - Mécanisme d’action • Inhibition réversible de la monoamine oxydase • Seule molécule disponible au Canada: • Moclobémide (Manerix) -Tiré de Stahl, 2008 Vortioxétine (Trintellix) • Formulation: p.o. • Comprimés de 5, 10 et 20 mg • Mécanismes d’action • Bloqueur de la pompe de recapture de la sérotonine (ISRS) • Agoniste 5-HT1A • Antagoniste 5-HT7, 5-HT3 & 5-HT1D Vortioxétine • Profil d’effets secondaires similaire au ISRSs • Peu d’effets indésirables de nature sexuelle dans un groupe de 12 essais cliniques comparatifs avec placebo • Plusieurs voies métaboliques a/n CYP450, dont le 2D6 • Prudence avec les inhibiteurs du 2D6 (par exemple, si combiné avec le bupropion; réduire la dose de vortioxétine de moitié) • Concentration plasmatique 2x plus élevée chez les métabolisateurs lents CYP2D6 Vortioxétine • Pas d’interaction avec les contraceptifs oraux • Non indiqué chez les moins de 18 ans • Aucune modification nécessaire en cas d’atteinte rénale et/ou hépatique légère à modérée • T 1/2: 66 heures • Dose de départ: 10 mg (max 20 mg/jour) • Chez la personne âgée: débuter à 5 mg (max 10 mg) Levomilnacipram (Fetzima) • Un autre antidépresseur ! • Disponible au Canada depuis 2016 • Mécanisme d’action: double inhibition de la recapture de noradrénaline >> sérotonine Introduction psychopharmacologie Martin Gignac, MDCM, FRCPC Pédopsychiatre Institut Philippe Pinel de Montréal Professeur-agrégé de clinique Université de Montréal Université McGill Histogramme du sommeil fin de nuit où on hit sommeil paradoxal Éveil STADES Paradoxal 1 2 3 4 1 2 3 4 HEURES 5 6 7 8 -Tiré de Morin, 2009 Besoins en sommeil • Nouveau-nés: 16-18 hrs • ∼5 ans: 9-10 hrs • Adolescents: 9.5 hrs (rarement obtenus...) • Adultes: 7 à 8.5 hrs • Grande variabilité (5 hrs 10 hrs) • Aînés: 6,5 hrs (↓stade 3-4, ↑stade1) -Tiré de Morin, 2009 Fatigue diurne et performance • ↓ Concentration • ↓ Attention ↑ Risque d’accidents • ↓ Énergie • ↓ Mémoire • ↑ Irritabilité, dépression, anxiété • ↓ Motivation • ↑ Anhédonie -Tiré de Morin, 2009 Insomnie: Définition 1. Plainte subjective de diff. à initier le sommeil ou rester endormi 2. >30 min pour s’endormir • La plupart des bons dormeurs s’endorment en 10-15 minutes • <5 min: déficit de sommeil probable 3. >30 min éveillé au milieu de la nuit 4. Durée de sommeil <6,5 hrs/nuit 5. ≥3 nuits/sem, >1 mois 6. Détresse psychologique et/ou diff. de fonctionnement -Tiré de Morin, 2009 Causes multiples de l’insomnie ne pas tout mémoriser Médicales • Douleur (ex: athrite, dorsalgie) • Insuffisance cardiaque • MPOC • Hyperthyroïdie • Troubles G-I (ex: RGO) • DB et IR (prob. circulatoires) • Syndrome prémenstruel • Ménopause • Allergie, infections respiratoires • Toute maladie neurologique ou trauma cérébral •… Psychologiques • Anxiété de performance • Stresseurs et irritants quotidiens • Événements de vie majeurs • TAG, TOC, Trouble panique, TSPT • EDM, MAB •… Autres troubles du sommeil/circadiens • Syndrome des jambes sans repos • Mvts périodiques des jambes • Apnée du sommeil • Horaire de travail rotatif • Décalage horaire • Parasomnies -Tiré de Morin, 2009 Causes multiples de l’insomnie Médications • Bêta-bloqueurs (ex: propranolol) • Clonidine • Stéroïdes • Certains bronchodilatateurs • Antidépresseurs • ISRS: fluoxétine • TCA: désipramine • Bupropion • Benzodiazépines (durée totale de sommeil prolongé, diminue la qualité du sommeil profond) • Tolérance, insomnie iatrogénique • Insomnie rebond • Rx sans ordonnace (ex: décongestionnant) • Caféine • Nicotine • Alcool Substances Environnement du patient • Bruit • Matelas • Grandeur du lit • Luminosité • Mouvements du conjoint -Tiré de Morin, 2009 Quantité de caféine (mg) contenue dans une sélection de boissons, aliments et produits en vente libre CAFÉ (tasse 8 oz/237 ml) Filtre Espresso Instantané THÉ (tasse 8 oz/237 ml) Régulier Vert Sachet Glacé (16 oz/574 ml avec ou sans sucre) B. GAZEUSES/ÉNERGISANTES (12 oz/355 ml) Pepsi/Coca-cola Cola diète Sprite/7up Red Bull (8,2 oz/250 ml) PRODUITS À BASE DE CACAO Friandise, chocolat au lait (28 g) Friandise, chocolat noir (28 g) Gâteau au chocolat (80 g) MÉDICAMENTS EN VENTE LIBRE (1 co) Stimulant No Doz Analgésique Excedrin Certains produits contre la grippe 179 170 135 135 30 50 22-34 36-46 39-50 0 80 10-15 30 7 100 65 -Tiré de Morin, 2009 Anxiolytiques et hypnotiques Médication utilisée pour traiter l’insomnie Noms Doses moy./nuit (mg) Commentaires Flurazepam (Dalmane) 15-30 Insomnie initiale, médiane et terminale Nitrazepam (Mogadon) 5-10 *Temazepam (Restoril) 7,5-30 Insomnie médiane et terminale Triazolam (Halcion) 0,125-0,250 Très courte demi-vie *Zolpidem (Sublinox) 10 Insomnie initiale *Zopiclone (Imovane) 5-7,5 Mauvais goût, Insomnie initiale Alprazolam (Xanax) 0,25-0,2 Courte demi-vie Bromazepam (Lectopam) 1,5-6 Chlordiazepoxide (Librium) 10-30 *Clonazepam (Rivotril) 0,5-2 Diazepam (Valium) 5-10 *Lorazepam (Ativan) 0,5-3 Oxazepam (Serax) 10-30 Hypnotiques Anxiolytiques Sevrage ROH Sevrage ROH Antidépresseurs *Amitriptyline (Élavil) 10-50 Aide pour céphalée Trimipramine (Surmontil) 10-50 Prise de poids Doxepin (Sinequan) 10-50 **Trazodone (Désyrel) 25-200 Formulation dividose Médication utilisée pour traiter l’insomnie (suite) Noms Doses moy./nuit (mg) Commentaires Rispéridone (Risperdal) 1-2 Moins sédatif que autres APs *Quétiapine (Seroquel) 50-200 PRN souper: pour préparer coucher *Olanzapine (Zyprexa) 5-10 Formulation Zydis Loxapine (Loxapac) 25-50 Chlorpromazine (Largactil) 25-100 Méthotriméprazine (Nozinan) 10-25 **Antipsychotiques Attention HTO Antihistaminiques Prométhazine (Phénergan) 25-100 Diphenhydramine (Benadryl) (Nytol, Dorm-Aide, Unisom, Sleep-Eze...) 25-50 Hydroxyzine (Atarax) 50-100 Vente libre Effet placebo Autres Dimenhydrinate (Gravol) 50-100 Vente libre Tryptophane (Tryptan) 1-2 g, ↑3-4 g après 2-3 nuits Précurseur de sérotonine Gabapentin (Neurontin) 100 et + Mélatonine (Sleep-MD (5 mg + valériane), Mid-Nite (1,5 mg)...) Variable Vente libre Décalage horaire, travail de nuit gros problème avec eux c’est la tolérance donc on doit augmenter les doses, sevrage et addictif Benzodiazépines (BZD) Demi-Vie (hrs) Anxiolytique Sédatif/Hypnotique Dose/Équivalence (mg) Triazolam (Halcion) 1,5-5 + +++ 0,25 Alprazolam (Xanax) 11-16 ++ + 0,5 *Clonazepam (Rivotril) 19-60 ++ + 0,25 Diazepam (Valium) 14-80 / *30-200 +++ ++ 5 Flurazepam (Damlane) 0,3-3 / **40-250 + +++ 15 *Lorazepam (Ativan) 8-24 +++ ++ 1 Oxazepam (Serax) 3-25 ++ + 15 *Temazepam (Restoril) 3-25 + +++ 10 Nitrazepam (Mogadon) 15-48 + +++ 2,5 Bromazepam (Lectopam) 8-30 ++ + 3 Chlordiazepoxide (Librium) 4-29 / 28-100 ++ + 25 -Tiré de Bezchlibnyk-Butler et al. (2007) Benzodiazépines substrat GABA, se connectent et laissent rentrer le chlore ce qui déporalise la cellule et change la neurophysio -Image tiré de CNSForum.com, Lundbeck Institute BZD: effets cliniques • Anxiolytique • Hypnotique • Relaxant musculaire • Anticonvulsivant BZD: pharmacologie • Métabolisme hépatique • Lorazepam • Oxazepam • Temazepam • Élimination biphasique premier c LOT: d’emblée conjugués à un acide glucuronique Altération de fct hépatique altère peu leur élimination Premiers choix pers âgées ou tr hépatique BZD: pharmacologie • Effet clinique dépend de: • Demi-vie • Vitesse d’absorption • Pic plasmatique • Liposolubilité BZD: précautions • Personnes âgées • Atteinte hépatique • Insuffisants respiratoires peiuvent induire délirium peut augmenter dosage sérique peut mettre en détresse respiratoire BZDs: effets secondaires • Atteinte mnésique (amnésie antérograde) • Sédation • Agitation paradoxale, désinhibition • Surtout chez: Pers. âgées, cérébrolésés, enfants/ados, troubles de la personnalité • Confusion, dysarthrie, étourdissement dysarthrie, nystagmus, incoordination BZDs: effets secondaires • Syndrome de retrait (anxiété/insomnie rebond) • Dépression respiratoire quand pt avec haute dose de benzo, on diminue progression bien documenté • Vérifier la pCO2 si MPOC sévère • Grossesse et accouchement • Malformations congénitales • À éviter durant le premier trimestre (fentes palatine) • T3: hypotonie et syndrome de retrait • BZDs sont sécrétées dans le lait maternel BZDs • Tolérance • Abus • Dépendance • Syndrome de sevrage • Récurrence • Rebond • actifs) Sevrage (fct de la t1/2 et des métabolites BZDs: Indications • Troubles anxieux • Épilepsie • Sevrage d’alcool et de benzodiazépines • Troubles du sommeil (stade IV) • Anesthésie Hypnotiques non BZD pour prob d’insomnie ponctuels Début d’action Demi-Vie (hrs) (min) Zopiclone (Imovane) 30 4-6 Zolpidem (Sublinox) 20-30 2,6 Diphenhydramine (Benadryl) 15-60 1-3 L-Tryptophane (Tryptan) 120-180 2-7 à court terme pour aider qqun avec le sommeil trazodone Autres options: • antidépresseurs à faibles doses: mirtazapine (Remeron), trazodone (Desyrel), trimipramine (Surmontil)... • antipsychotiques à petites doses potentiel addicitf bcp moindre Stabilisateurs de l’humeur Indices de bipolarité les gens qui ont fait au moins une phase maniaque • Hypomanie/Manie induite par antidépresseur • EDM récurrents (>3) • EDM brefs (<3 mois) • Premier EDM <25 ans • Hx familiale de MAB chez les proches (premier degré) Indices de bipolarité • Symptômes dépressifs atypiques • Personnalité hyperthymique • EDM avec caractéristiques psychotiques • Dépression post-partum • Résistance aux antidépresseurs (≥3 essais) • Perte rapide de l’effet des antidépresseurs gain de poids, hyperphagie, hypersomnie toujours de l’E, à l’avant plan « Mood Disorder Questionnaire » Un autoquestionnaire facile à administrer… Stabilisateurs de l’humeur • Lithium • Anticonvulsivants • Acide valproïque (Épival) • Carbamazépine (Tegretol) / Oxcarbazépine (Trileptal) • Gabapentin (Neurontin) / Pregabaline (Lyrica) • Lamotrigine (Lamictal) • Topiramate (Topamax) • Antipsychotiques atypiques Stabilisateurs deMAB l’humeur: évidences I MAB II Manie EDM EDM Aigu Prévention Aigu Prévention Aigu Prévention Lithium +++ +++ +/- +/- + +/- A. valproïque +++ +/- + +/- - + Lamotrigine - +/- +/- +++ - ++ Carbamazépine +++ + ++ +/- Olanzapine +++ ++ +++ +/- + Risperidone +++ ++ +/- - + + Quetiapine +++ +++ +++ +++ +++ +++ Ziprasidone +++ ++ - - + Aripiprazole +++ +++ +/- - Paliperidone ER +++ ++ Asenapine +++ ++ Lurasidone + - +++ + -Tiré de Teboul E, 2017 Lithium: mécanisme d’action • Traitement le plus ancien de la maladie bipolaire • Mécanisme d’action demeure obscur • Hypothèses • Affecte le signal de transduction en inhibant les enzymes seconds messagers, en modulant les protéines G... méd utilisé fréquemment mais très dur à utiliser, tight fenêtre, doit être suivi tightly, chargé positivement comme c’Est un électro, changé avec notre hydratation Lithium: pharmacologie • Excrétion rénale • T1/2: 8-35 heures • Équilibre: ∼5-7 jours • Lithémie: 12 hrs post dose DONC ÉQUILIBRE HYDRIQUE EST ESSENTIE Lithium: lithémie ON VISE ENTRE 0.6 ET 0.9 • 0,6-0,9 mmol/L • 0,8-1,1 mmol/L si jeune et en manie • 0,3-0,5 mmol/L si personne âgée Lithium: posologie • Dose initiale: 300 mg BID • Dose usuelle: 900-1200 mg/jour • Max: 1800 mg/jour • Personne âgée: 150-600 mg/jour Lithium: grossesse on fait un dépistage de grossesse avant de le prescrire • 0,05% à 0,1% de malformation cardiaque • Test de grossesse avant de commencer Lithium: guide de suivi • Bilan pré-lithium: poids, taille, FSC, E+, créatinine, TSH, calcium total, ECG (si >40 ans), test de grossesse, analyse d’urine, glycémie • Puis: • TSH q 6-12 mois • Créatinine 1-2x/an • Glycémies, selon le risque • ECG: selon jugement clinique Lithium: guide de suivi • Lithémies: • Jours 5 et 10 • Mois 1-3-6 • Puis q 6-12 mois • +Souvent si dose modifiée, changements cliniques... Lithium: précautions • Interactions: AINS, diurétiques thiazidiques, ACEI... ↑[lithium] • Paramètres métaboliques à surveiller • Faible index thérapeutique • Attention à déshydratation:↑[lithium] • Diète hyposodée: ↑[lithium]... Lithium IMPORTANTS!! EFFETS SECONDAIRES EFFETS TOXIQUES (niveau thérapeutique) (niv supra-thérapeutique) SNC ↓ Fonction cognitive COMMENTAIRES Syndrome cérébral organique Potentiellement neurotoxique avec séquelles SNP Tremblements fins Tremblements +++ Reliés aux pics plasmatiques (tx: propranolol) GI Selles molles, nausées Vomissements, diarrhées Éviter pics plasmatiques, diviser la dose, donner pc CV Rares Bradycardie, arythmie, dysfonction du noeud sinusal ECG si >40 ans ou si intoxication Rénal DIN Néphrotoxicité Rx du DIN possible: amiloride diabète insipide néphrogénique Peau Exacerbation psoriasis Rash acnéiforme... Endocrinien Hypothyroïdie Systémique ↑ Poids Traiter avec synthroïd Épival: mécanisme d’action ÉPIVAL EST UN AUTRE STAB. NÉCESSITE SUIVI ÉTROIT • Bloque les canaux sodique voltage dépendant et ↓entrée de NA+ • Bloque les canaux calciques et ↑sortie de K• ↑GABA en ↑libération et ↓métabolisme Épival: principaux effets secondaires • Nausée, vomissement diarrhée • Étourdissements • Somnolence, faiblesse • Perte ou amincissement des cheveux • Hyperammoniémie • Enzymite hépatite (légère) Épival: principaux effets secondaires • Augmentation du poids (plus rarement:↓) • Tremblements fins (15%) • Syndrome des ovaires polykystiques (hyperandrogénisme, cycles mentruels irréguliers...) • Pancréatite (rare) • Tératogenèse (malformation du tube neural) Épival: guide de suivi • Bilan pré-Épival: poids, taille, FSC, E+, créatinine, AST/ALT/bilirubine, test de grossesse, PT/PTT • Épivalémie: • Dosage 12 hrs post dose • Jours 5-14-21 • Mois 1-2-3-6 • Puis q 6 mois Épival: guide de suivi • Doser l’ammoniaque sanguin si symptômes d’hyperammoniémie (ex: léthargie, confusion, hypothermie, vomissement...) • Doser l’amylase si symptômes de pancréatite (vomissement, dlr abdominale, dyspnée...) Lamotrogine: principaux effets secondaires • Nausée • Céphalée, étourdissement • Vision embrouillée, diplopie • Éruptions cutanées • Syndrome Steven-Jonhson TRAITE PAS MANIE AIGUE, TRAITE SURTOUT ÉPISODES DÉPRESSIFS RELIÉS ON DOIT DÉBUTER À PETITES DOSES, SUIVRE LÉSIONS EN CIBLE CAR PEUT CAUSER STEVEN JOHNSON Carbamazépine • Induit son propre métabolisme (CYP3A4) • Généralement moins bien toléré • SIADH moins efficace, plus un tx de première intention monitorer Antipsychotiques Text Voies dopaminergiques psychose cause par l’influence dopaminergique. On a fait un mapping divisé en 4 circuit qui projette de la substance noire vers le striatum. On développe des sx parkinsoniens qd ceci est touché 1) Nigrostriée (Contrôle des fonctions motrices) 2) Mésolimbique (Système de récompense, de renforcement) 3) Mésocorticale part du mésencephale et projette vers lobe limbique ou cortex. Bcp des sx de la psychose est liée à l’hypertransmission dopa dans les circuits limbiques qui causent hallu et délires (Concentration, fonction exécutive) sx négatifs de la schizo où ils développent les difficultés cognitives 4) Tubéro-infundibulaire (Hypothalamus→Hypophyse, dopamine inhibe prolactine) effet sur dopa qui bloque prolactine. Qd on inhib dopa on monte prolactine et donc on cause gynécomastie ou galactorhée, affecte cycle menstruel Mésocorticale Antipsychotiques • Typiques (première génération) • SEP >> Troubles métaboliques blocage dopa • Ex: Haldol, chlorpromazine... quand très puissant dopa, bcp de sx extra pyramidaux. Qd moins dopa, plus de sx cardio • Atypiques (deuxième génération) • Troubles métaboliques >> SEP effets seroto, diminue effets EP (sans trouble du mouvement) mais problèmes de poids, hypercholest, db tyoe 2 et pire effets cardiaques • Ex: Olanzapine, rispéridone, quetiapine... • Troisième génération • ↓Troubles métaboliques & ↓SEP ? • Ex: Aripiprazole (Abilify), lurasidone (Latuda)... agoniste partiel de la dopa Antipsychotiques typiques Comparaison des effets secondaires Text Effets neurologiques (SEP) halopéridol fluphénazine Effets anticholinergiques, sédation, HTO loxapine perphénazine trifluopérazine chlorpromazine prochlorpérazine clozapine Antipsychotiques: indications cliniques • Schizophrénie • Syndromes cérébraux organiques • Anxiété (cas particuliers) • Syndrome Gilles de la Tourette • Antiémétique • Psychoses toxiques • Maladies affectives (stabilisateurs de l’humeur & manie/dépression psychotique) Agitation: Antipsychotiques à l’urgence • D’abord tenter une médication po • Sinon, offrir une injection • Haldol 5 mg + Ativan 2 mg po/IM q 4hrs PRN (max 3 doses/24 heures) • Certains ajoutent du Benadryl 25-50 mg • Alternatives: Loxapine (Loxapac) 25-50 mg car haldol est plus marquée chez les effets SEP, surtout la population noire po/IM q 6 hrs en PRN (max 3 doses/24 hrs) Agitation: Antipsychotiques à l’urgence • Si le patient demeure très agité malgré plusieurs PRN et tentatives de pacification, une médication IM à plus longue action peut être considérée: • Ex: Clopixol acuphase (72 heures) 50-150 mg IM difficile car si effet secondaire dure 3 jours, surtout utilisé chez ceux ayant déjà eu une exposition aux antipsy. q 2-3 jours (maximum 4 injections) • Idéalement, il est préférable d’attendre quelques jours pour vérifier la tolérance à l’antipsychotique po Antipsychotiques atypiques: effets secondaires principaux • ANTICHOLINERGIQUES • Bouche sèche, constipation, rétention urinaire, vision embrouillée • Confusion (si intoxication) • SÉDATION • HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE • DYSPHORIE Antipsychotiques atypiques: effets secondaires principaux • RALENTISSEMENT PSYCHOMOTEUR • DIMINUTION DU SEUIL CONVULSIF • INDIFFÉRENCE AUX STIMULI NOCIFS • ECG • Émoussement T, dépression ST • Allongement du QT • Attention si QTc >500 msec on demande souvent un ECG de base Antipsychotiques atypiques: effets secondaires principaux • SYMPTÔMES EXTRAPYRAMIDAUX (SEP) • Parkinsonisme (rigidité, tremblement, akinésie…) risperdal est celle de 2e gen avec le plus de risques assoicées. Abilify souvent cause akathisie on les voit moins avec les 2e gen et plus avec les 3e gen • Dystonie • Akathisie • Dyskinésie tardive SEP: Dystonie aiguë crampe douloureuse après l’utilisation d’un antipsy • Diphenhydramine (Benadryl): 25-50 mg IMPORTANT!!! po/IM/IV PRN, q 6-8 hrs min (max 100 mg DIE si po; ad 400 mg si IV/IM); • Benzodiazépines: • Ex: Lorazépam (Ativan) 1-2 mg po/IM PRN, q 30 min (max 2 mg QID si po); • Antiparkinsioniens: • Ex: Benztropine (Cogentin) 1-2 mg po/IM PRN, q 30 min (max 12 mg/jour, BID en po); • Ex: Procyclidine (Kemadrin) 2,5-5 mg po PRN, q 30 min (max 30 mg/jour, BID-TID); SEP: Akathisie sensation d’être incapable d’arrêter de bouger • Propranolol (Inderal) débuter à 5 mg po TID puis augmenter progressivement (ad 20 mg TID, selon tolérance) • Benzodiazépines propanolol, lorazépam, benztropine et procyclidine • Ex: Lorazépam 0,5 mg po TID rég + 1 mg BID PRN • Antiparkinsoniens: • Benztropine (Cogentin) 1-2 mg po/IM/IM PRN • Procyclidine (Kémadrin) débuter à 5 mg Algorithme de traitement de l’akathisie Text • Benztropine 2mg po IM ad TID (Cogentin) • Procyclidine 5 mg po ad TID (Kémadrin) -Poyurovski, 2010 Dyskinésie tardive chronisiser avec le temps pts avec des antipsy avec forte propension à bloquer dopa, on favorise production de nouveaux récepteurs à la dopa, donc des gens se développent des troubles du mouvements Prévalence 3 ans Jeunes 10% Personnes âgées 70% Tous 5 ans 38% 10 ans Dyskinésie tardive • Après des mois ou des années de traitement avec un bloqueur dopaminergique • Mvts anormaux a/n bucco-linguale >>membres • Survient à l’arrêt de la Rx ou ↓dose • Réversibilité: 14 à 24% en 5 ans • Ne répond pas aux antiparkinsoniens • Options de tx limitées: tetrabenazine (Nitoman), benzprodine et cyclopridine ne marchent pas clonazepam, propranolol, B6, Ginkgo biloba... Dyskinésie tardive • Facteurs de risques • âge avancée au début du tx • race noire • femmes • droitiers • présence d’une maladie affective • DB II • prédominance de symptômes négatifs • atcds de réactions extrapyramidales sévères Antipsychotiques atypiques: effets secondaires principaux • SEXUELS • HYPERPROPLACTINÉMIE • Rispéridone > halopéridole > olanzapine > quétiapine Antipsychotiques atypiques: effets secondaires principaux • PRISE DE POIDS • SYNDROME MÉTABOLIQUE (3 critères/5) • Taux de triglycérides ≥1,7 mmol/L • Taux de cholestérol HDL <1 mmol/L (H) et <1,3 (F) • Glycémie à jeun ≥ 5,7 mmol/L • Tension artérielle ≥130/85 • Tour de taille >102 cm (H) et >88 cm (F) SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES pt qui prend des antipsy et qui développe Fièvre Rigidité extrême Instabilité du SNA ↑↑ CK Myoglobinurie Cesser neuroleptique Support médical nécessaire Liquide/E+ pour protéger les reins entre autres Dantrolène (relaxant musculaire) Bromocriptine (?) Antipsychotiques troisième génération Aripiprazole (Abilify) • Indications (Santé Canada): • Schizophrénie et troubles psychotiques (2009) • Traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes du trouble bipolaire de type 1 (2009) • Monothérapie ou combinée avec lithium ou acide valproïque • Stratégie de potentialisation pour le tx du TDM Aripiprazole (Abilify) • Indications (Santé Canada): • Schizophrénie chez les adolescents âgés entre15 et 17 ans (novembre 2011) • Traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes du trouble bipolaire de type 1 chez les adolescents âgés entre 13 et 17 ans (mars 2012) • Monothérapie ou combinée avec lithium ou acide valproïque Aripiprazole (Abilify) •Mécanismes d’action: •*Agoniste partiel D2* •Idem à pramipexole (Mirapex) pour avoir moins d’effets secondaires •Antagoniste 5-HT2a/2c •Agoniste partiel 5-HT1a •Peu d’affinité pour H1 et muscarinique Psychose et voies dopaminergiques • Sxs - : Symptômes négatifs •Anhédonie •Isolement social •Avolition •Alogie •Affect plat •Apathie •Sxs + : Symptômes positifs •Hallucinations •Délires •Discours désorganisé •Comportement désorganisé ou catatonique Sxs - Mésocorticale Sxs + ↑ ↓ Aripiprazole (Abilify) • Dose: 10 à 30 mg die (selon indication) • *T1/2: 3 jours* • Donc: 2 sem pour atteindre équilibre plasmatique • Effets secondaires: *Akathisie* à surveiller (15-25%) • risp, zip, ari > olanz > quét, cloz Asénapine (Saphris) • Indications (Santé Canada): • Schizophrénie et troubles psychotiques • Traitement aigu des épisodes skipped maniaques ou mixtes associés aux troubles bipolaires de type 1 • Monothérapie ou combinée avec lithium ou acide valproïque Asénapine (Saphris) • Mécanismes d’action • Antagoniste D2, 5-HT2a/2c, 5-HT7 • Agoniste partiel 5-HT1a (buspirone, Buspar) • Dose: 5-10 mg BID (selon indication) • *Formulation sublinguale (faible biodisp si avalé)* • Pas d’eau ni nourriture 10 min avant et après • Plusieurs cliniciens le prescrivent en unidose HS Asénapine (Saphris) • Développé à partir de la mianserine (un antidépresseur avec action antagoniste alpha2) • ...tout comme la mirtazapine (Remeron)... • T1/2: 24h • CYP 1A2; Inhibiteur (faible) 2D6 • Effets secondaires: Mauvais goût, SEP à surveiller (entre olanzapine et risperidone) Lurasidone (Latuda) tx pour la MAB type 1!! se rappeller!!! UN DES SEULS TX POUR CETTE PRÉSENTATION • Indications (Santé Canada): • Schizophrénie et troubles psychotiques • Épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire de type 1 (monothérapie ou combiné avec lithium ou acide valproïque) Lurasidone (Latuda) • Mécanismes d’action: •Antagoniste D2 et 5-HT2a/2c •Agoniste partiel 5-HT1a (buspirone...) •Peu d’affinité pour H1 et muscarinique •Antagoniste 5-HT7 (également: Qu, Ris, MIEUX QD PRIS AVEC REPAS RICHE EN CALORIES Zip, Asén, Dési, Fluox...) Lurasidone (Latuda) • Débuter à 40 mg, viser 80 mg (max 120 mg) • T1/2: 18h • CYP 3A4 • *Prendre avec nourriture pour Text ↑biodisponibilité* Lurasidone (Latuda): Profil d’affinité pour la liaison aux récepteurs Lurasidone (Latuda) SKIPPED • l y a présentement deux études en cours dans ce domaine qui pourraient vous intéresser : http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01421134?term=lurasidone+depression&rank=6 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01423253?term=lurasidone+depression&rank=7 -Sunovion Ziprasidone (Zeldox) SKIPPED • Indications (Santé Canada): • Schizophrénie et troubles psychotiques (2007) • Traitement aigu des épisodes maniaque ou mixtes associés au trouble bipolaire de type 1 (2008) Ziprasidone (Zeldox) • Mécanismes d’action: • Antagoniste D2 et 5-HT2a/2c • Agoniste partiel 5-HT1a • Peu d’affinité pour H1 et muscarinique • Débuter à 20-40 mg BID, max 80 mg BID • T1/2: 7h • CYP 3A4 • *Prendre avec nourriture pour biodisponibilité* Références • Bezchlibnyk-Butler et al. Clinical Handbook of psychtropic drugs, 17ième édition; 2007, Hogrefe. • Lin EH et al. The role of the primary care physicianin patient’s adherence to antidepressant therapy. Med Care, 33: 67-74, 1995. • Morin CM, Vaincre les ennemis du sommeil. 2009. • Myers ED & Branthwaite A. Out-patient compliance with antidepressant medication. Br J Psychiatry, 160: 83-86, 1992. • Poyurovsky M. Acute antipsychotic-induced akathisia revisited. British journal of psychiatry (2010), 196, 89-91. • Sandson NB. Drug interactions casebook: the cytochrome P450 system and beyond. 2003, American psychiatric publishing, inc. • Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology; 3ième édition. 2008, Cambridge University Press. • Wright EC. Noncompliance - or how many ants has Matilda? Lancet, 342: 909913,1993. TDAH Martin Gignac, MDCM, FRCPC Pédopsychiatre Institut Philippe Pinel de Montréal Professeur-agrégé de clinique Université de Montréal Université McGill Traitement multimodal du TDAH • Psychoéducation • Non pharmacologique • Pharmacologique • Suivi • Surveillance Psychothérapie • Psychoéducation • Structure • Approches favorisées: • cognitive, comportementale et interpersonnelle • Individuelle, familiale, groupe TDAH – choix du traitement Deux grandes classes de médicaments Psychostimulants Méthylphénidate •RitalinMD •ConcertaMC •Biphentin® Foquest Amphétamines Non-psychostimulants Atomoxétine Strattera® Guanfacine XR Intuniv XR® •Dexedrine® Spansule •Adderall XR® Canadian Attention Deficit Hyperactivity Disorder Resource Alliance (CADDRA): Canadian ADHD Practice Guidelines, First Edition. •Vyvanse Toronto, ON; CADDRA, 2006. Approches thérapeutiques :TDAH Évaluation/ consultation avec la famille/ plan de traitement Tout stade peut être omis selon le tableau clinique on commence par des psychostimulants, on change de classe et ensuite on s’intéresse aux non stimulants si pas d’effet. Hors indication: bupropion, AD trycycl pourraient être utilisés Méthylphénidate ou amphétamine Consultation Amélioration Poursuivre Aucune réponse ou réponse partielle Agoniste alpha (Clonidine) Amélioration Poursuivre Aucune réponse ou réponse partielle Poursuivre Amélioration Amélioration Poursuivre Méthylphénidate ou amphétamine Amélioration (stimulant non essayé, stade 1) Aucune réponse ou réponse partielle Agent non essayé, stade 4 Traitements non pharmacologiques effet très noradre Atomoxétine Alpha-2 agoniste(GXR) Poursuivre Amélioration Poursuivre Bupropion ou antideprésseur TCA Adapté de Pliszka et collab. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006;45:642-657. Dosage des médicaments Medication starting Dose Optimal dose? Usual Dosing (h) Chacune des molécules ont a juste changé le mode de libération pour faire en sorte qu’elle soit plus soutenue et juste le donner 1 fois apr journée, libérant la molécule sur plusieurs phases du transit intestinal!! Effet de 12-16h Ritalin® 5-10 mg QD/BID 1 mg/kg/jr TID (4 hr) Concerta® 18 mg QD 1 mg/kg/jr Une dose (12h) Foquest 25 mg QD 1mg/kg/jr Une dose (16h) Biphentin 10mg QD 1 mg/kg/jr Une dose (10h) Dexedrine® 2.5 to 5 mg QD 0.5 mg/kg/day BID/TID (4hr) Dex Spansule 5 mg BID (6 hr) AdderallXR® 5 to 10 mg 0,5mg/kg/jr QD (12 hr) Vyvanse 20-30mg Die (13-14h) ATMX 0,5mg/kg 1,2mg/Kg MAX- 1,4mg/kg ou 100mg GXR 0,05mg/Kg 0,12mg/kg DIE ou BID DIE(HS ou AM) (Wilens, Spencer, Biederman, Ann Review Medicine 53:2002) Mécanisme d’action méthylphénidate empêche la recapture de la dopamine Amphé: agit sur dopa et noradre Atomoxétine: juste sur dopamine Markowitz JS, et coll. Clin Pharmacokinet. 2001;40(10):753-72 Adapté de Wilens et Spencer. Child Adolesc Psych Clin N Am, 2000, 9, p. 573 Ratio signal-bruit si interférence, notre cerveau vient évaluer si c’Est pertinent. Si cerveau fonctionnel, stimulation dopaminergique et pas de polarisation pour changer notre signal le plus important. Donc le bruit ambiant est attenué. Mais si signal plus important, cerveau devrait être capable de réévaluer et porter son attention la dessus. NA NPG Préféré [signal] Non préféré [bruit] dendrite du du CPF CPF dendrite NA DA D’après Arnsten. Biol Psych 2011;69:e89–e99. Comparison des stimulants à longue durée Médicament Mécanisme de libération % Dose IR Durée Dosages Biphentin (MPH) Granules* 40% 10-12 hres 7 Adderall XR (AMPH) Granules * 50% 10-12 hres 6 Concerta (MPH) Absorption avec de l’eau, pompe osmotique 22% 10-12 hres 4 13 hres/enfant 5 Vyvanse Prodrogue n/a •Veuillez noter que le Metadate CD et le Focalin ne sont pas approuvés au Canada 14 hres/adulte (AMPH) •Les médicaments inscrits sont des marques de commerce: MPH- produit à base de méthylphénidate; AMPH- produit à base de dextroamphétamine Foquest (MPH) Granules 20% 16 heures 7 Mécanisme de libération: dosage multiple, libération de granules, oros, prodrogue notre montre que si nous prenons 1 dose TID, pic et vallées donc période ou attention améliorée et ensuite diminuée adderall, 2 granules différents Concentration (ng/ml) 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 Time (hours) 8 10 12 50% 50% technologie d’un pro-méd comme la vyvance: quand la lysine coupée de la dextroamphétamine, passe barrière H-E et effet Concerta: sécrétion en 3 phases sur le manteau extérieur et ensuite 2 phases intérieur MPH couche #1 MPH couche #2 Compartiment section sécrétées à des osmotique base de la granule avec moments différents, biphasique, 40% de la dose en première phase et 60% en e phase avec biphentin Metabolisme des psychostimulants • Méthylphénidate • Biodisponibilité peu élevée (20-25%) • Métabolisme extrahépatique (plasma-based) ?