Mati 1Resumen FARMACOLOGIA SOLEMNE 1-1_230925_000_240907_124205 (1).pdf

Dra. Sylvia Arrau Solemne 1: - Farmacocinética: Absorción, Distribución, Metabolización, Excreción. - Farmacodinamia e Interacciones Farmacológicas. Matilde Dezerega T.  Breve Historia y Evolución de la Farmacología La farmacología ha acompañado a...

Dra. Sylvia Arrau Solemne 1: - Farmacocinética: Absorción, Distribución, Metabolización, Excreción. - Farmacodinamia e Interacciones Farmacológicas. Matilde Dezerega T.  Breve Historia y Evolución de la Farmacología La farmacología ha acompañado al hombre desde los albores de su evolución, y diversas culturas han desarrollado tratamientos de diversos orígenes basados en observaciones de la naturaleza, como incas, mayas, egipcios, hindúes, culturas asiáticas y la medicina tradicional china. - La farmacología nace de la naturaleza, donde los humanos desde el periodo Neolítico toman cuenta que ciertas sustancias naturales le proporcionaba beneficios (analgésico, alucinógeno, etc.). Esto se dejó grabado en cavernas, proporcionando información a través de las generaciones. Era de experimentación empírica. - Papiro de Ebers: escrito egipcio, que compilaba textos médicos y 700 fórmulas de medicamentos. - Dioscórides (100 dC, Grecia): grandes pioneros de la medicina natural y la homeopatía. - Claudius Galen (129-200 dC) en Grecia mantiene que la experimentación empírica permite avanzar la farmacología. Mientras no se ensaye, no se puede cambiar o avanzar con la medicina. o Hoy en día también existe la experimentación científica, pero hoy existen antecedentes y pruebas científicas para probar nuevos tratamientos o fármacos. - Edad Media: Avicena (medico islámico, 900-1037 dC) que inventar las mezclas “curalotodo” (Triaca o Tehriaca), en una era donde había una alta tasa de infección y mortalidad, sin la existencia de antibióticos. Estas mezclas eran mas de 100 compuestos, que se asumía que alguno de ellos podía curar algo. - Teofrasto Paracelsus: descubre que la dosificación afecta el efecto de medicamentos. - Paul Ehrlich (1854-1915): empieza con las bases de la quimioterapia, donde descubre que el salvarsán ingerido por ovejas se convertía en Sulfas por acción ruminal. - Fleming (1881-1955): Descubre la penicilina a partir de un hongo. Hay un gran desarrollo actual: aparece la inmunofarmacología, los anticuerpos monoclonales en contra de ciertos receptores de células neoplásicas y la genoterapia, el uso de virus, etc. Actualmente se considera que la farmacología es una ciencia multidisciplinaria, que se apoya en la química, fisiología, fisiopatología, economía, salud pública, epidemiología, etc. Conceptos Básicos: 1. Medicamento: según la OMS, un fármaco (sustancia química) que contribuye al adecuado funcionamiento del organismo. También se considera como un fármaco utilizado en la prevención, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad. En medicina veterinaria, adicionalmente un medicamento tiene la capacidad de modificar el comportamiento natural de las especies. - Los fármacos toman contacto con el organismo, no como un desinfectante (que es una sustancia química, pero de ingerirse puede tener un efecto nocivo. - Gran parte de los medicamentos son de tratamiento. - Medicamentos de prevención: vacunas, anticoagulantes, aspirina (para prevenir émbolos en personas con arritmias auriculares). Matilde Dezerega T.  - Medicamentos de diagnóstico: Líquido/medio de contraste, tuberculina, meglumina (pielografía descendiente). 2. Tóxico: es un fármaco con efecto o efectos indeseados en el organismo. 3. Droga: es una traducción exacta de medicamento. También se puede considerar una sustancia que provoca alteraciones de la conciencia/dependencia. 4. Droga vegetal: es aquella parte de la planta (órgano, como hojas, flores, raíces, corteza, semillas o resina) que contiene la mayor concentración o cantidad de un principio activo. Es la planta o parte de ésta sin procesar, usadas con un propósito medicinal o farmacéutico. Con la droga vegetal se busca aislar el principio activo, no estudiar sus efectos (eso se ve en los estudios preclínicos y clínicos). Digitalis purpurea: las hojas de esta planta son la droga vegetal, de las cuales se puede extraer digitoxina, que se utiliza para tratar insuficiencias cardiacas. Atropa belladona: de esta planta aparecen varios principios activos, uno de estos siendo la atropina (anticolinérgico), que aparece de la planta seca. - Todos los anticolinérgicos potencian los efectos adrenérgicos. Papaver somniferum, opio o planta adormidera: de ésta planta, el fruto inmaduro alberga grandes concentraciones de morfina, que tiene un efecto soporífero y analgésico del sistema nervioso central. De la morfina (y el laudanum) se puede producir codeína (derivado sintético), noscapina, papaverina, etc. De ésta planta también aparece la heroína (droga ilegal). Matilde Dezerega T.  Salix alba: de la corteza del sauce blanco se extrae ácido salicílico, el cual después se puede transformar a ácido acetilsalicílico (aspirina). 5. Principio Activo: Es la sustancia farmacológica contenida en una droga vegetal que genera el efecto biológico de un medicamento/fármaco. Clasificación de fármacos: - Fármaco natural: fitofármaco, medicamento herbario. Son fármacos que no pasa por procesos de laboratorio o sustancia química que interfiera con la planta natural. El fitofármaco se puede encapsular/envasar. Requiere de estudios preclínicos y clínicos (SAG). - Fármaco alopático: La mayoría semisintético o de semisíntesis. Estos fármacos tienen por lo menos un paso químico o de laboratorio. Gran parte de los fármacos actuales son alopáticos. También pueden ser moléculas que son inventadas por el hombre (como enrofloxacino). También requiere de estudios preclínicos y clínicos. - Fármaco de síntesis: Gran tecnología e inversión, inventados por el hombre. Quinolonas, sulfas y macrólidos, AINEs, GCC, etc. Hay muchos fármacos que se pueden sintetizar en laboratorio. - Fármaco de semisíntesis: una parte de la molécula es natural y la otra es sintética (parte de ella es modificada). La gran mayoría de fármacos actuales. De aquí salen los derivados. - Derivados y extractos: ¿A cuál de estas categorías pertenecen? o Extractos serían fármacos alopáticos; derivados serían fármacos de semisíntesis o síntesis. o Ej. Fentanilo es un opioide derivado la morfina. 6. Estudios preclínicos y clínicos: En humanos y animales se pueden hacer estudios in vivo y exvivo, con el fin de poder acreditar y distribuir un fármaco. Son necesarios tanto para fármacos naturales y alopáticos. - Estudios preclínicos: son estudios o ensayos que se hacen antes de los estudios clínicos, que tienen por finalidad estudiar los efectos biológicos de un fármaco, su mecanismo de acción y su Matilde Dezerega T.  nivel de toxicidad. En estos ensayos se estudia la farmacocinética y farmacodinamia, por medio de estudios in vitro, in vivo o ex vivo. o In vitro: con células cultivadas en placas petri. o Ex vivo: con órganos que son aislados y mantenidos vivos en condiciones de laboratorio. o In vivo: estudios con animales vivos, que pueden ser ratas de laboratorio, lagomorfos, perros, etc. (se eligen según lo que se busca estudiar). También el estudio en humanos es in vivo. - Estudios clínicos: son las pruebas que se hace de un fármaco hacia la especie que se busca tratar (humanos, perro, gato, etc.). Tiene 4 fases: o Fase I: estudios con individuos sanos, donde se busca estudiar el efecto biológico en la especie destinada para el fármaco, la dosificación, y la farmacocinética (cómo se distribuye, metaboliza y elimina). o Fase II: Se seleccionan pacientes enfermos, donde se estudia la seguridad, eficacia, dosificación, farmacocinética y farmacodinamia. o Fase III: Es una fase con una mayor cantidad de pacientes participantes, donde se hacen estudios con grupos de terapia estándar y placebo; donde nuevamente se asegura la seguridad y eficacia del fármaco (dosis ya está estandarizada). o Fase IV: El ISP y el SAG aceptan los estudios como válidos, se registra el fármaco y sale al mercado mundial. Pueden salir reacciones adversas o no deseadas no descritas en fases anteriores, ya que hay una enorme cantidad de personas tomando este medicamento fuera de condiciones de laboratorio. Matilde Dezerega T.  Principios de la Farmacocinética: LADME o CADME: Hace referencia a Liberación/Cesión - Absorción - Distribución - Metabolismo - Excreción. Es parte de la disposición de un fármaco, esto es cómo el organismo absorbe, distribuye y elimina el fármaco por su sistema. - Liberación y Cesión: cuando un fármaco ingresa al organismo, siempre se ve acompañado de un vehículo o excipiente, que son sustancias químicas que acompañan a la formulación original, con el fin de tomar el fármaco, liberarlo y facilitar su absorción en donde se deposite (oral, rectal, EV, IM, etc.) - Absorción: es el traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimiento central. A veces, la absorción requiere primero de la liberación del fármaco. - Distribución: es el movimiento del fármaco una vez que llega al compartimiento central, y depende del corazón. Es el único proceso cinético reversible, en el sentido que entra a tejidos para hacer su efecto terapéutico, y después vuelve a la sangre para ser eliminados por hígado y riñón. o Hay una cantidad de fármacos que se eliminan por vías periféricas (leche, etc.) - Metabolismo: es la conversión de fármacos en distintos metabolitos, encargado principalmente por el hígado. Estos metabolitos pueden ser o no activos. También se encarga en parte de la excreción. o Se asume que los fármacos son xenobióticos, es decir, ajenos a los sistemas, por lo que se deben metabolizar/neutralizar y eliminar. - Excreción: es la expulsión del fármaco inactivo (metabolito), que ocurre principalmente a nivel del riñón. o Se eliminan metabolitos hidrosolubles a nivel renal, dado la naturaleza de la orina. o Se eliminan metabolitos liposolubles a nivel biliar, pero la circulación enterohepática tiene una velocidad de eliminación mucho más lenta, y para hacer una buena excreción se necesita de un hígado sano. o De no eliminar estos metabolitos, ocurre la toxicidad. - Eliminación: Es la combinación del metabolismo y excreción de un fármaco, que se da principalmente por el hígado (metabolismo) y riñón (excreción). Gran parte de los tejidos y órganos pueden metabolizar o excretar fármacos, pero estos dos órganos son los que más se asocian a esta actividad. Hay velocidades de absorción, distribución, metabolismo, excreción y eliminación (M+E). Matilde Dezerega T. La disposición de un fármaco y la farmacocinética en general se puede estudiar por medio del área bajo la curva (ABC): La CME y CMT se investiga en estudios preclínicos, se estudia y monitorea más cuando se utiliza quimioterápicos, donde la ventana terapéutica es muy estrecha. Matilde Dezerega T.  Absorción: Hay que entender que, para que el fármaco llegue a la sangre (concentración sistémica/plasmática), tiene que pasar y superar diversas barreras biológicas, como puede ser membranas celulares, mucosa, endotelio, etc. Lo esencial es permear membranas biológicas para que pasen un fármaco, que se puede por medio de canales, transportadores, etc. La difusibilidad de un fármaco (el poder atravesar barreras) va a depender de: - Su grado de liposolubilidad: aumenta la difusibilidad si el fármaco es liposoluble, ya que tendrá mayor afinidad con fosfolípidos. - Su tamaño molecular: fármacos con tamaño crítico no atraviesan moléculas (ej. moléculas mayores a 600 dalton no pasan por la barrera hematoencefálica, a menos que tenga un transporte activo). o Pequeñas moléculas hidrosolubles (polares) pasan por canales de acuaporinas para poder atravesar barreras. o Moléculas hidrosolubles grandes difunden, pero poco. - Su grado de ionización: a mayor grado de ionización (+/-), menor es su grado de liposolubilidad. Trampa Iónica: Es un fenómeno que se produce en el organismo, que se relaciona con el grado de ionización o protonización de una molécula. En ese sentido, tenemos que definir estos conceptos como: - Protonización: es una molécula que contiene un protón (hidrogenión) en su estructura. - Ionización: es una molécula que tiene carga (ya sea positiva o negativa). - Disociación: es la separación de una molécula en sus elementos. La gran mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles (hay algunos fuertes, como quimioterápicos). Su PKa (es decir, el pH en el que 50% de las moléculas de un ácido o base débil se encuentra ionizada, y el otro 50% se encuentra no ionizado) define su naturaleza. - A más bajo PKa, más ácido es el fármaco. La forma protonada es la forma no ionizada, permitiendo una mejor difusión por las barreras. - A más alto PKa, más básico es el fármaco. La forma no protonada es la forma no ionizada, permitiendo una mejor difusión por las barreras. Matilde Dezerega T. Los ácidos cuando están a un pH medio por debajo de su PKa tienen más cantidad de moléculas no ionizadas y, por tanto, liposolubles (HA), por lo que son fácilmente permeables a las membranas. Esto hace que fármacos ácidos serán mejor absorbidos en el estómago. Las bases cuando están a un pH medio por encima de su PKa tienen más cantidad de moléculas no ionizadas o neutras, liposolubles (B), por lo que son fácilmente permeables a las membranas. Esto hace que los fármacos básicos serán mejor absorbidos en el intestino. La trampa iónica es cuando el fármaco logra atravesar la membrana, ya sea ácido o base débil, y el pH al otro lado es más ácido o alcalino, la molécula se vuelve a ionizar y queda atrapada a ese lado de la membrana. Ya no pueden volver a su origen, y tienden a acumularse, lo cual permite que esten la mayor cantidad de tiempo para tener efecto farmacológico. - Esto pasa mucho en la sangre, donde el pH de ésta es 7,4. Ocurrirá trampa iónica con ácidos y bases débiles. - Ej.: Eritromicina en pomos intramamarios: los PIM son dispositivos plásticos con eritromicina, que se utilizan para tratar mastitis. En estos casos, la glándula mamaria estará más ácida, por lo que la absorción de bases (como la eritromicina) es más fácil, traspasan la membrana celular y permite combatir contra bacterias. Una vez que la glándula vuelve a su estado normal, la eritromicina se elimina por medio de la leche. o Periodo de resguardo: es el tiempo que tiene que pasar cualquier producto animal desde tratamientos animales para que no llegue trazas de fármacos al consumo humano. La trampa iónica nos ayuda a entender en qué condiciones, administraciones y ambientes aumenta la velocidad de absorción de un fármaco. Matilde Dezerega T.  Mecanismos Pasivos y Activos de Absorción: La gran mayoría de fármacos se transportan de manera pasiva, ya sea por difusión pasiva, facilitada o transporte entre uniones estrechas intercelulares (raro), donde no hay un gasto de energía. - Transportes SLC: hacen difusión pasiva por medio de una gradiente electroquímica. - La osmosis depende de la concentración relativa de moléculas de soluto en ambos lados de la membrana. La presencia o ausencia de las paredes celulares influencia el cómo las células responden a las fluctuaciones osmóticas del medio. - Canales de acuaporina: solo pasan moléculas muy pequeñas hidrosolubles. Están en diversas células. También forman parte de mecanismos de resistencia antibacteriana (hay bacterias que cierran sus canales de manera de evitar la difusión de antibióticos a su interior). Matilde Dezerega T. El transporte activo requiere un gasto de ATP. Aquí toman importancia las bombas (como la Na-K- ATPasa) y cotransportadores (más en riñón). Vías de Administración y Biodisponibilidad: Sitio o Vías de administración de medicamentos: Es el espacio dentro del organismo donde se deposita el medicamento/fármaco. Hay varias vía de administración, en donde cambia su efecto, velocidad de absorción, limitaciones y los tipos de fármacos que se pueden administrar. Las vías son importantes, ya que afecta la farmacocinética del fármaco (es decir, LADME y cómo llega al tejido blanco para hacer su efecto biológico). No afecta la farmacodinamia. - Administración Tópica: no se absorben ni provocan una concentración plasmática, por lo que generan un efecto local. Hay que entender que éstos fármacos podrían llegar a estructuras profundas según la dosis y frecuencia de administración, provocando alguna cantidad de concentración plasmática. o Formas farmacéuticas: colirios, gotas otológicas, cremas, soluciones. o Inhaladores (puff) - partículas de 3-6 micrones ⟶ no se absorben en alveolos; y de tragarse podría producir gastritis. - Administración Sistémica: generan un efecto “sistémico”, donde se provocan concentraciones plasmáticas del fármaco y se liberan a todo el cuerpo. La vía influirá en la concentración en la que llegan los tejidos blancos. Tipos de vía: Oral - Subcutáneo - Intramuscular - Endovenoso - Intraarterial - Intraósea - Intradérmica - Intratecal - Subdural - Transdérmica - Rectal - Pulmonar - Intraperitoneal. - Vía Oral: Pasa por el sistema gastrointestinal, y por vía porta al hígado. Esto hace que el fármaco baje su biodisponibilidad, al ser metabolizado. Esta metabolización se conoce como efecto primer paso o pérdida pre-sistémica. Dentro de la administración vía oral, tenemos distintos tipos de fármacos: o De liberación controlada. o Sublingual: no hay tanta pérdida presistémica, ya que hay una mayor absorción venosa, y poco de ello pasa primero por el hígado. o Oromucosal: no tiene pérdida presistémica ⟶ masaje del fármaco en encías. - Vía Intraósea (osteoclisis): se utiliza cuando no hay tono vascular, especialmente en individuos jóvenes. Se hace a través de la fosa intertrocantérica del fémur, donde se drena parte del pericardio y se pasa un estilete hacia la médula ósea. Necesita de anestesia. o Individuos adultos: tiene que utilizarse taladro quirúrgico para llegar a médula ósea. - Endovenoso (venoclisis): Biodisponibilidad del 100% (al ya estar en concentración plasmática). - Rectal: tiene alta velocidad de absorción de sustancias liposolubles. Los supositorios son aceitosos, que se absorbe fácilmente. No hay efecto de primer paso. - Intradérmica: funciona para pruebas dermatológicas - Intratecal (subdural): es cualquiera administración al sistema nervioso central, en la zona de la columna. - Transdérmica: significa transar la dermis, es similar a la subcutánea. Matilde Dezerega T.  - Pulmonar: no solo por inhalación, pero la instalación de bombas de quimioterápicos de liberación lenta (en casos de cáncer). - Intraperitoneal: velocidad de absorción muy lenta, por el tamaño pequeño de capilares (aunque sean muchos). No sirve para terapia de fluidos (a excepción de animales exóticos). Biodisponibilidad: Es la cantidad de dosis de un fármaco disponible para producir un efecto farmacológico deseado en sangre. Puede disminuir según la velocidad de absorción, dosificación, y ataques metabólicos (efecto primer paso). - La biodisponibilidad afecta el inicio y la duración del efecto terapéutico (es decir, afecta el ABC). - La única vía que tiene 100% de biodisponibilidad es la vía endovenosa. - ¿Qué diferencia las vías? Su porcentaje de biodisponibilidad, su tiempo de latencia y duración concentración plasmática. o EV no tiene periodo de latencia, por lo que su inicio es rápido. - Biodisponibilidad comparativa: es la comparación de la biodisponibilidad y parámetros de distintas vías de administración para un fin específico (tipo de tratamiento con un fármaco x). - Biodisponibilidad Absoluta: es la comparación de la curva de vía oral con la endovenosa (%). Biodisponibilidad: (ABC oral/ABC EV)*100 o Ejemplo: para un fármaco X, el ABC endovenoso es 250 y oral el 100. La biodisponibilidad oral sería 40%. Si el fármaco requiere un 70% de biodisponibilidad para tener un efecto terapéutico, no podríamos sustituir la vía EV con la oral. - Biodisponibilidad Relativa: es la comparación de la curva de vías periféricas con la endovenosa (%). ⟶ comparación entre vías no EV para ver si funciona para un fármaco específico. Matilde Dezerega T.  o Ej: BR entre IM e intratecal. - Se utiliza para saber si se puede sustituir un tipo de vía de administración con otro (lo vamos a sustituir para provocar menos dolor/sufrimiento a un paciente). Vias parenterales: todas las vías que no comprometan el sistema digestivo (IV, IM, SC, intratecal, intraperitoneal). Vías enterales: todas las vías que comprometan el sistema digestivo, en todo su largo. Ej. oromucosal, rectal, sublingual. Efecto de Primer Paso o Pérdida Presistémica: es la pérdida de un principio activo funcional por acción de metabolización (se transforma en otro metabolito, con acciones distintas y no detectable como el principio activo). Se asocia a la tasa de extracción. - Citocromos P450 (familia): son enzimas que se encargan de metabolizar, y parte del responsable de la tasa de extracción de un órgano. Se encuentran en hígado y en enterocitos. Puede tener funciones distintas según la especie. - Afecta vías entéricas. Formas Farmacéuticas: Vehículo: es parte de los excipientes que acompañan al principio activo. Tiene que ser compatible con la naturaleza del fármaco (es decir, que un fármaco hidrosoluble tiene que estar en un vehículo hidrosoluble). - Diazepam (liposoluble) – Vehículo propilen glicol (liposoluble). - Atropina (hidrosoluble) – Vehículo bisulfito de sodio (hidrosoluble). Las formas farmacéuticas son aquellas en que se puede presentar un fármaco. Se clasifican en sólidas, líquidas y semisólidas. Matilde Dezerega T. Tasa de Extracción: es la diferencia entre lo que entra al órgano y lo que sale de éste. Se ve mayor en el hígado, donde lo que sale es simplemente lo que no se metabolizó. Matilde Dezerega T.  Distribución: Es la manera en que un fármaco se distribuye en los líquidos intersticiales e intracelulares (órganos) en función a sus propiedades, velocidad de distribución y capacidades de regiones para interactuar con el fármaco. Hay que recordar que la distribución es un proceso bidireccional, en el sentido que los fármacos siempre van a estar moviéndose entre los distintos compartimientos. La distribución depende de distintos factores: - Permeabilidad capilar: según fenestras, espacios intercelulares, etc. - Estructura del fármaco: los gases, por ejemplo, no respetan ninguna barrera (anestésicos pasan por barrera HE, actuando rápido). La naturaleza hidrosoluble o liposoluble determina igualmente la capacidad distributiva que tiene. - Unión a las proteínas: la unión a proteínas plasmáticas limita la concentración en tejidos. - Afinidad a tejidos: según la capacidad de un fármaco para ligarse a componentes celulares. - Factores plasmáticos: asociado a pH sanguíneo, proteinemia, etc. - Barreras fisiológicas: barreras como la hematoencefálica y placentaria tiene poros de diversos tamaños y sets enzimáticos, para poder filtrar las sustancias que pasan al tejido nervioso. o Ej.: BHE en collies está mutada (polimorfismo), interactuando de manera errática. o Protegen el organismo de que moléculas no entren de lleno. - Grado de irrigación del órgano: una mayor irrigación hace que haya una mayor distribución de fármacos hacia él. Hay distintos parámetros cinéticos que ayudan a observar el comportamiento de la disposición de los fármacos en general, que varía con la edad, especie y tipo de fármaco. A nivel de distribución, uno de los parámetros más importante es el volumen de distribución. Volumen de Distribución (Vd): Es un factor de dilución, que indica teóricamente cuánto volumen plasmático se necesita para que el fármaco alcance una concentración plasmática equivalente a la que hay a nivel tisular. El volumen de distribución depende de: - El volumen real plasmático en el que se distribuye el fármaco. - Su unión a proteínas plasmáticas. - La afinidad del fármaco por tejidos - La dosis administrada (cantidad de fármaco ingresado al sistema). Matilde Dezerega T.  Vd = Dosis / Concentración Plasmática En el caso de arriba, nos indican 3 casos posibles de volumen de distribución: un bajo valor de Vd indica que el fármaco tiene una mayor afinidad por el plasma sanguíneo, manteniéndose más en ese líquido. Sin embargo, volúmenes de distribución altos (como en el tercer diagrama) indica que el fármaco tiene una mayor afinidad con los tejidos, por lo que se va a encontrar en una menor concentración en sangre. El VD y el estado de equilibrio constante (CEE) se relacionan, en el sentido que la VD relaciona la cantidad del fármaco presente en el organismo con su concentración plasmática una vez finalizada la fase de distribución. Proteínas Plasmáticas (PP) y Distribución: Parte de la distribución depende de la unión de los fármacos con las proteínas plasmáticas. La afinidad de un fármaco a proteínas plasmáticas va a tener diferentes efectos respecto a su distribución y excreción: - La unión de un fármaco a PP limita su concentración en los tejidos y en el sitio de acción, bajando su Vd y efecto biológico; y aumentando su Cp. - La unión a PP limita la filtración glomerular, disminuyendo la excreción a nivel renal. - No se encuentra limitada la secreción tubular renal ni la biotransformación de drogas. o Es decir, puede haber un retardo en la eliminación de un fármaco al estar unido a PP, como ambién disminuye su efecto. Distintas proteínas plasmáticas van a unirse a distintos tipos de fármacos según su naturaleza: - La albúmina tiene un pH cercano a 7,4 y carga negativa. Fármacos neutros o ácidos van a unirse a esta proteína, como la penicilina, salicilatos, tenilbutazona, indometacina, sulfonamidas y anticoagulantes orales. También puede unirse a un par de relajantes musculares. Matilde Dezerega T.  - La glicoproteína acida alfa-1 es de naturaleza ácida. Fármacos de caracter básico se van a unir a esta PP; como la eritromicina, propanolol, lidocaína, quinidina, prazosin, e imipramida. - Las lipoproteínas se van a unir a anestésicos generales. o La obesidad aumenta el Vd de sustancias liposolubles - Las globulinas se van a unir a hormonas, vitaminas, derivados sintéticos y relajantes musculares. Fármaco libre: es el fármaco no unido a proteínas plasmáticas, se encuentra farmacológicamente activo, siendo difusible (para generar el efecto biológico), y disponible para ser eliminado. Fracción de fármaco libre (%): es la proporción entre fármacos libres (F PP) y fármacos unidos (F-PP), que está en costante cambio y en equilibrio. Vida Media o Semivida (t1/2) Este parámetro se define como el tiempo requerido para que el organismo elimine 50% del fármaco en sangre de forma sucesiva. Este parámetro es utilizado más en tratamientos de mantención o con fármacos monitoreados (como quimioterápicos, anticonvulsivantes y broncodilatadores). Vida media = 0,693 * Vd/CL La vida media de un fármaco depende de su clearance (aclaramiento hepático y renal) y de su volumen de distribución. Las vidas medias de fármacos pueden oscilar entre menos de 4 horas y hasta más de 24 horas. La vida media es útil para distintas aristas asociadas a la mantención de un tratamiento: 1. Calcular el tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario, que en general son 5 vidas medias (en un rango de 4-7 vidas medias). 2. Calcular el tiempo necesario para la eliminación. 3. Calcular un intervalo apropiado entre dosis. 1 - El estado estacionario es la concentración estable de equilibrio de un tratamiento, y permite mantener a un paciente respondiendo de manera estable a un tratamiento de mantención. Esto generalmente se ve como un steady state, donde hay una oscilación de concentración mínima y máxima estable del fármaco dentro de la ventana terapéutica. Estas fluctuaciones entre concentraciones son idénticas, y el objetivo de tratamiento de mantención o infusiones continuas es alcanzar este estado de equilibrio. Para llegar al estado estacionario (CEE), se necesita la acumulación del fármaco, que se logra mediante la administración inicial del fármaco de forma constante: 1. Se administra una primera dosis. ⟶ 1° vida media 2. La dosis siguiente se administra antes que la anterior caiga por debajo de la CME (es decir, cercano a la vida media del fármaco), haciendo que se acumule 50% del fármaco en la sangre. ⟶ 2° vida media 3. Las dosis siguientes se administran de la misma manera (según la vida media del fármaco), acumulando el fármaco hasta que llegue a una concentración cercana al 100% en sangre (usualmente siendo la 5° vida media). Matilde Dezerega T. 2 - La velocidad de eliminación es igual a la velocidad de administración: por lo general, las vidas medias también nos indican el tiempo que se elimina casi por completo un fármaco (por lo general siendo la misma cantidad de vidas medias que tardó el fármaco en llegar al CEE). 3 - Las vidas medias nos ayudan a ver cuándo tenemos que administrar nuevamente una dosis de un fármaco cuando enfrentamos tratamientos de mantención, con el fin de respetar el márgen terapéutico. La velocidad de infusión, dosis y frecuencia afectan al CEE: - Una mayor velocidad de infusión generalmente provoca que el CEE esté a una concentración plasmática mayor que la esperada. - La dosis y frecuencia afectan la acumulación del fármaco, afectando el CEE, lo cual puede dejar el CEE a una concentración plasmática mayor a la esperada. Saber bien la vida media de un fármaco ayuda a mantener un tratamiento funcionando correctamente, evitando así efectos adversos (evitando superar el CMT, provocando toxicidad). Al mismo tiempo, hacer un tratamiento de mantención con dosificaciones irregulares (es decir, incumplimiento del tratamiento), se podría no llegar a un CEE adecuado, no logrando el efecto terapéutico deseado. Matilde Dezerega T. Adelanto terapéutico: Consiste en agregar un fármaco con una vida media relativamente corta al inicio de un tratamiento con fármacos de vida media muy larga, para llegar a un equilibrio estable más rápido, y ajustar de mejor manera las dosis de mantención. - Ejemplo: Bromuro de potasio (vida media de 21 días) y fenobarbital ⟶ tratamiento anticonvulsivante. Dosis y Pauta Terapéutica: Hay distintos tipos de dosis según lo que necesitemos para el paciente: 1 - Dosis de Mantención: Se utiliza para tratamientos continuos, con el objetivo de mantener la CEE, siempre y cuando se respeten las dosis y frecuencias horarias previstas. En general se respetan las vidas medias. Para el cálculo de dosis de mantención debemos saber la CEE y la velocidad de aclaramiento renal del fámaco, y los cálculos que se hacen son los de: cálculo velocidad por minuto de excreción (CEE * velocidad aclaramiento) y el cálculo de dosis en mg en ritmo horario (velocidad por minuto * intervalo de horas de dosificación). Ejemplo: Gentamicina (dependiendo de especie y peso del paciente). - CEE: 0,1 mg/lt; Velocidad de aclaramiento: 1 lt/min - Velocidad por minuto: 0,1 mg/lt * 1 lt/min = 0,1 mg/min. - Cálculo de dosis en mg: si se asume que se dosifica cada 24 horas → 0,1 mg/min * 60 min * 24 = 144 mg cada 24 horas. o De hacerse una dosificación cada 12 horas, sería 0,1*60*12 = 72 mg cada 12 horas. 2 - Dosis Carga: es la dosis que se calcula según el Vd y la concentración plasmática deseada. Se utiliza por vía EV en el inicio de tratamientos, para conseguir llegar a la concentración plasmática más rápidamente. Dosis de carga: Vd * concentración 3 - Dosis en Bolo: Se utiliza por vía oral, es la cantidad de fármaco administrado que es mucho más grande que la dosis recomendada (en vademecum), para acortar los periodos de efecto farmacológico del paciente. Se asocia al adelanto terapéutico. 4 - Infusión Continua (CRI): es la administración permanente de un fármaco vía EV, a velocidades muy bajas. De no poder usar EV, se puede usar intraarterial. Ej: xxx ug a 2-3 ml/min. Pauta Terapéutica: es la guía por la cual se administra un fármaco de monitoreo continuo/constante. La pauta dependerá de la Vd, la vida media y el CEE del fármaco. En ese sentido, los fármacos se separarán en 3 grupos: 1. Aquellos fármacos cuya vida media oscila entre 4 - 24 horas (la mayoría): En estos fármacos haremos coincidir la vida media con el intervalo de dosificación (cada 4, 6, 8, 12 horas) Matilde Dezerega T.  2. Aquellos fármacos cuya vida media es inferior a 4 horas: Si el índice terapéutico es pequeño se hace una infusión continua del fármaco; si el índice es grande, se administra el fármaco cada tres o cuatro vidas medias (12-16 horas). 3. Aquellos fármacos cuya vida media es superior a 24 horas: En estos fármacos, la administración debe ser diaria, para evitar fallos en el cumplimiento terapéutico. Depende igualmente de la especie, por lo que lo ideal es respetar el máximo de la vida media. Fenómeno de Redistribución: Éste fenómeno hace referencia a cómo un fármaco puede movilizarse por el organismo, teniendo importancia en las tasas de eliminación y la duración de su efecto biológico. En esencia, la redistribución es cómo los fármacos (especialmente liposolubles) se acumulan en tejidos periféricos, en sitios que no son de acción. Para entender esto mejor, utilizaremos como ejemplo el tiopental, anestésico que hoy en día se utiliza como fármaco de inducción. El tiopental tiene una distribución bifásica o bicompartimental: - Tras la administración EV del tiopental, este rápidamente se distribuye hacia órganos de alta perfusión y afinidad, como el sistema nervioso central (sitio de acción). - El efecto biológico del tiopental es corto, ya que después pasa rápidamente a tejidos de menor perfusión, como el músculo y la grasa. - El tiopental se acumula en los tejidos de baja perfusión, provocando un enlentecimiento de la tasa de eliminación. - Esta alteración de la tasa de eliminación altera también las concentraciones plasmáticas (que podrían subir tras acumularse en músculo y grasa). - El efecto es más intenso en hipovolemia, y perros como los galgos (alto % de músculo) eliminan el tiopental más lento y su recuperación de la antestesia tarda más. Matilde Dezerega T.  Eliminación - Metabolización y Excreción: Gran parte de los procesos de metabolismo y excreción se estudian de manera simultánea por su cercanía (en función y órganos asociados). Fases del Metabolismo Hepático: Los metabolitos van a pasar por una o dos fases de metabolización en el sistema hepático, según el grado de liposolubilidad que tengan y la cantidad de enzimas CYP450 y MOF que estén disponibles. - Fase I: ocurre en el retículo endoplásmico liso de hepatocitos, donde actúan principalmente las citocromo P450 (CYP) y las MOF, y las reacciones que ocurren son principalmente la oxidación, reducción e hidrólisis de fármacos. o Puede activar/inactivar fármacos, como también volverlos tóxicos. o Profármacos: son drogas que entran inactiva al sistema, y necesita de su activación a nivel hepático para generar su efecto biológico. No se recomienda ocupar profármacos en pacientes con insuficiencia hepática, ya que podría volverse tóxico. Ej: metamizol, dipirona. - Fase II: ocurre en el citoplasma del hepatocito, donde ocurren reacciones de glucoronización y sulfatación. En esta fase pasan principalmente metabolitos de fármacos que ya pasaron por Fase I y fármacos hidrosolubles. o En esta fase generalmente se inactivan metabolitos tóxicos. También pueden activar más a fármacos que ya pasaron por Fase I. o Gatos: son deficientes en enzimas de glucoronización y transferasas como la UDP-GT, haciendo difícil la eliminación de fenoles, ácidos carboxílicos y aminas. ▪ Paracetamol: la metabolización de éste fármaco produce metabolitos tóxicos en el caso de los gatos producto de una insuficiencia de UDP-GT, produciendo autointoxicación. Matilde Dezerega T.  Interacciones Farmacocinéticas (CYP450): Los citocromos P450 son una familia de enzimas y sistema de isoformas (según la especie y animal determinado). La cantidad de éstas enzimas hepáticas presentes determina la capacidad metabolizadora del hígado. ¿Cómo funcionan? Las CYP trabajan en conjunto con otras enzimas dentro del hepatocito, llamadas MOF (oxidasas de función múltiple), donde se agrega oxígeno al fármaco para degradarlo. Las CYP pueden ser inducidas o inhibidas, según la acción de fármacos inductores o inhibidores. Esto va a afectar el efecto biológico de un fármaco inducido/inhibido: - Fenómeno de inducción: Un fármaco inductor provoca que aumente la actividad metabólica de las enzimas, aumentando la tasa de eliminación del fármaco inducido como también disminuyendo la Cp y efecto biológico de éste. Este fenómeno podría llegar a desarrollar una tolerancia al fármaco. - Fenómeno de inhibición: Un fármaco inhibidor provoca que disminuya la actividad metabólica de las enzimas, disminuyendo la tasa de eliminación del fármaco inhibido, como también aumentando su Cp y efecto biológico. Este fenómeno podría llegar a provocar toxicidad de un fármaco. Al mismo tiempo, los fármacos pueden tener un efecto sobre la bomba de flujo de glicoproteínas P, las cuales normalmente evitan la entrada de ciertos fármacos por barreras naturales (como la barrera hematoencefálica). - La bomba de flujo puede ser inducida (aumenta efecto biológico de fármaco) como inhibida (baja la EB, al no dejar la entrada de fármacos a las células). - Ej. Ciclofosfamina - inmunomodulador que bloquea la bomba de flujo para fármacos específicos, utilizado en tratamientos oncológicos. Hay que tener en cuenta estas interacciones farmacocinéticas para ajustar dosis en polifarmacia. Otra cosa para tomar en consideración es que las citocromo P450 cuenta con isoformas específicas para cada especie, como también de polimorfismos (cambios en su estructura molecular). Se han descrito principalmente las isoformas humanas (y su contribución en el metabolismo hepático de fármacos), como también se han descubiertos las isoformas caninas y felinas (pero no se conoce bien su contribución metabólica, es decir, cuántos fármacos son capaces de metabolizar). Matilde Dezerega T. Las CYP son enzimas que contienen un grupo Hem, y participan en: el metabolismo de fármacos, hormonas y sustancias químicas ambientales; y forman parte de las enzimas de membrana del retículo endoplásmico liso microsomal en el hígado, intestino, cerebro, riñón, glándulas adrenales y otros órganos. - Hay citocromos (como CYP2E y CYP3A) que pueden: inactivar sustratos para hacerlos más excretables por riñón (más polares, como warfarina), activar profármacos (codeína, tramadol, enalapril), o generar metabolitos reactivos tóxicos (como el acetaminofeno). Ejemplos de Fármacos Inductores-Inducidos, e Inhibidores-Inhibidos: Matilde Dezerega T.  Clearance, Depuración o Aclaramiento Renal: El aclaramiento es parte de la última etapa del ADME (excreción), que ocurre en todo el organismo, a través de la orina, bilis, fecas, transpiración, leche y más. Por lo mismo, se puede hablar de aclaramiento renal, como también de aclaramiento total. El aclaramiento renal se define como el volúmen de sangre del cual es removido el fármaco por unidad de tiempo. Por lo general es constante, pero depende del volumen de distribución, la tasa de excreción renal y de la concentración plasmática del fármaco. Aclaramiento Renal: Filtración + Secreción – Reabsorción - La gran mayoría de fármacos se filtran, algunos se secretan (partículas grandes, o menos ionizadas, que necesitan de transporte activo, al igual que ácidos y bases débiles), y algunos se reabsorben (entran devuelta a la circulación sanguínea, al no ser hidrosolubles, para seguir con el metabolismo). - También se puede reabsorber un fármaco de forma pasiva, en el caso que se encuentre muy con concentraciones altas en la orina (osmosis); o se puede reabsorber por el pH del ambiente tubular (si el ambiente es ácido, es más probable que se reabsorba un fármaco ácido). El CL renal se va a comparar con el CL de la creatinina (desecho del cuerpo), que también puede determinar el comportamiento cinético del fármaco en la eliminación: - CL renal del fármaco > CL creatinina ⟶ fármaco hace secreción tubular. - CL renal del fármaco < CL creatinina ⟶ fármaco se encuentra altamente unido a PP, se reabsorbe. - CL renal del fármaco = CL creatinina ⟶ fármaco se filtra. La vida media de eliminación también es importante, ya que va a ser aclarado según la misma cantidad de vidas medias necesarias para llegar a la CEE del fármaco. Matilde Dezerega T.  Aclaramiento Total: CL hepático + CL renal + CL pulmonar + CL otros Pueden ocurrir cambios de la vida media, lo cual provocará un ajuste de dosis para sopesar este cambio: - En estados de shock, falla cardiaca o hemorragia puede cambiar la vida media, al haber una disminución del flujo sanguíneo renal o hepático (es decir, baja el Vd). Esto hace que el clearance sea más lento. - Enfermedades renales provocarán una incapacidad de extraer del plasma. - Disminución del metabolismo, donde la velocidad de eliminación baja por una menor actividad del hígado. Matilde Dezerega T.  Farmacodinamia: La farmacodinamia es el cómo un fármaco interactúa con el organismo, qué mecanismos de acción tienen y cómo interactúan con receptores y otros fármacos dentro del organismo. Los fármacos pueden tener mecanismos de acción físicos y químicos. Dentro de los mecanismos químicos (o biológicos), tenemos aquellos que utilizan receptores, como aquellos que no interactúan con receptores para producir el efecto biológico. Mecanismos de Acción asociado a Receptores: Un receptor es una gran estructura molecular que es altamente especializada. Son proteínas estructurales, que pueden encontrarse en las membranas lipídicas, dentro del citosol o dentro de la membrana nuclear. Éstos también pueden ser sensores comunicacionales químicos (señalización celular), y producen cambios en funciones biológicas en el organismo o tejidos vecinos. - Hay otros mecanismos que no son mediado por receptores, como puede ser la interacción con enzimas, canales de transporte u otras moléculas (ej. COX1 y COX2). - Ligando: sustancia que produce el propio organismo (también se puede inyectar, pero tiene la misma estructura). Ejemplos: epinefrinas, etc. Se considera que hay un efecto farmacológico cuando se une el fármaco al receptor (F+R). Hay distintos pasos para que ocurra la interacción fármaco-receptor: 1. Un receptor reconoce un ligando (fármaco), que desencadena un efecto. 2. El receptor también va a reconocer al fármaco (o efector), produciendo una transducción. 3. Una vez que se acopla el ligando, el receptor y el efector, ocurre una amplificación de funciones, que pueden ser: flujo de iones, liberación de factores de transcripción, activación o inactivación de enzimas, síntesis proteica, o liberación de neurotransmisores. o Un ligando (o fármaco) es capaz de producir una amplificación grande, provocando una liberación de cientos de moléculas con efecto biológico. 4. Esto provoca la respuesta biológica. La gran mayoría de receptores se va a clasificar en cuatro grupos: 1. Receptores ionotrópicos: Generalmente son canales ligados a canales de iones. Estos receptores son reguladores de funciones metabólicas asociadas a la entrada/salida de iones. Son receptores de muy rápido efecto (milisegundos), donde va a ocurrir una hiperpolarización (-, descanso neuronal) o despolarización (+) de la membrana celular para general el efecto celular. a. Ejemplos: Receptores colinérgicos nicotínicos, AMPA y NMDA (NTS excitatorios), GABA (inhibitorios), 5HT3 (serotonina). b. Anticonvulsivantes y anestésicos hacen que neuronas se hiperpolaricen. Matilde Dezerega T.  c. Receptor GABA-A: Es un neurotransmisor inhibitorio presináptico que tiene 5 subunidades (pentamérico). Al centro del receptor tiene un canal de cloro (ionóforo cloro). Cuando se estimula el receptor, cambia la conformación del receptor de manera reversible, se abre el canal de cloro y entra mucho de este ion a la neurona, haciendo hiperpolarización (descanso neuronal). Hay varios fármacos y sustancias que activan este receptor, como pueden ser las benzodiazepinas, barbitúricos, etanol (alcohol), progesterona y el mismo neurotransmisor GABA-A. d. Si un fármaco (como los Bzd) provoca un aumento de la frecuencia de apertura del canal, significa que el cambio conformacional se va a mantener por un periodo más largo de tiempo. 2. Receptores metabotrópicos: son receptores complejos, regulan funciones metabólicas. Estos modulan un canal y la actividad de una enzima (adenil ciclasa). Se liberan segundos mensajeros: son compuestos que sintetiza/elimina la célula como para producir cambios celulares, como la fosforilización de proteínas. Estos receptores estimulan o inhiben la actividad de estas enzimas, teniendo ese mismo efecto a nivel celular. Son receptores con efecto en segundos. a. Actúa la proteína G (con dos subunidades). b. Ejemplos: Receptores colinérgicos muscarínicos, Dopamina (alfa o beta), serotonina (5HT1/2), receptores opioides (mor, kor, dor; se asocia a morfina y derivados). 3. Receptores ligados a quinasas: son receptores lentos (horas), al sintetizar proteínas. Desde una quinasa, se activa la fosforilación de proteína propia, transcripción de proteína propia y síntesis protéica para tener el efecto celular deseado. a. Ejemplos: actividad de citoquinas, actividad de crecimiento tumoral y apoptosis, tirosin quinasa, etc. b. Receptor EPO (asociado a tirosinkinasa): es un receptor que tiene 2 subunidades extracelulares, una sección en la membrana celular, y una sección intracelular. Se estimula con EPO, para estimular la síntesis de eritrpoyetina e insulina. Un receptor estimulado separa sus subunidades, y provoca una fosforilación de proteínas hasta que se logra la síntesis proteica suficiente, y el receptor vuelve a descansar (es decir, se vuelve a unir). Matilde Dezerega T. 4. Receptores nucleares: son receptores complejos encontrados en la membrana nuclear, donde actúan fármacos o ligandos endógenos sumamente liposolubles. La molécula llega al núcleo, donde el receptor lo reconoce, generando transcripción de genes y síntesis proteica para lograr el efecto celular. Son receptores donde el efecto demora horas. a. Ejemplos: Receptores de Glucocorticoides, hormonas tiroideas, y de estrógeno; vitaminas, óxido nítrico. b. Produce muchos cambios para lograr una estabilidad, por lo que, algunas veces, la administración de un fármaco de ésta naturaleza al principio produce una agudización de síntomas. c. Necesita de proteínas chaperonas, que permiten unir el ligando a la cromatina para generar la transcripción (mRNA). Matilde Dezerega T. Tipos de señales transduccionales: - 1° mensajeros: son los ligandos endógenos (fármaco), es decir, la molécula capaz de llegar al receptor, ser reconocida y producir el efecto biológico. - 2° mensajeros: son AMP cíclico (cAMP), GMP cíclico (cGMP), 1-2- diacil-glicerol (DAG), Inositol-1,4,5-trifosfato, calcio iónico. Son moléculas producidas por la célula para producir cambios biológicos en la transducción, respuesta y amplificación. - 3° mensajeros: son la repetición de los 2° mensajeros, para producir la amplificación de la respuesta celular. Ejemplo: Receptor B1 Adrenérgico (metabotrópico): - 1° mensajero: Epinefrina, produce una activación de los receptores beta de distintas células, activando las proteínas G. - 2° mensajero: cAMP; se produce tras la activación de la adenil ciclasa, que activa la enzimas de fosforilación en distintos tejidos. Otros Mecanismos de Acción (sin receptores): Interacciones físicas: por ejemplo, en el caso de antiácidos (como Gaviscon), se recubre el estómago para proteger úlceras gástricas de seguir expandiéndose, por taparla con un compuesto alginato. Matilde Dezerega T. Enzimas: Un fármaco puede interaccionar con una enzima (que puede estar a nivel citosólico) para evitar que ésta actúe. Ejemplos de esto son: - Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE inhibitors) → para pacientes cardiacos. Ejemplos: enalapril. - AINEs (NSAIDS): Interacciones con ADN: algunas drogas anticáncer o quinolonas interaccionan con el ADN de las células para generar el efecto biológico. - Interacciones con Microtúbulos: La vincristina (droga anticáncer utilizada para tratar TVT) sólo actúa sobre los microtúbulos de células cancerígenas. Interacciones con transportadores: el omeprazol, por ejemplo, actúa con la bomba de protones de las células, para poder controlar la acidez estomacal. Controladores de canales voltaje-dependiente: Algunos anestésicos locales (como lidocaína) bloquea la transmisión nerviosa, al bloquear los canales de sodio de neuronas. RESUMEN DE TODAS LAS ACCIONES: Características de los Receptores (Unión fármaco-receptor): Afinidad: es la capacidad de unión entre un fármaco y receptor. Eficacia (Actividad Intrínseca): Es la capacidad de producir una acción fisio-farmacológica. Matilde Dezerega T. Cada fármaco va a tener afinidad y eficacia distinta. Por lo mismo, los fármacos se dividen en distintas clasificaciones según su efecto en la unión fármaco-receptor: - Agonistas: fármacos que producen la acción biológica del receptor, porque tiene afinidad y actividad intrínseca. o Agonistas totales: aquellos que producen 100% del efecto. o Agonistas parciales: son aquellos que producen un efecto menor al agonista total. - Antagonistas: bloquea la acción biológica del receptor. Tiene afinidad, pero no actividad intrínseca. Esto bloquea el efecto de fármacos agonistas. Un antagonista necesita de un agonista para manifestarse. - Agonistas inversos: son fármacos con afinidad y eficacia, pero producen un efecto negativo, es decir, no hay posibilidad de respuesta del receptor. Estos agonistas inversos nacen de la ineficacia de antagonistas en ciertas patologías, y pueden evitar la reactivación de receptores y del efecto del agonista. Ejemplos: o Tioperamida: antagonista o agonista inverso, antihistamínico de receptor H3. Es estimulante y nootrópico (estimula la actividad cognitiva), utilizado para el tratamiento de Alzheimer. o Pitosilant: efecto neuropsiquiátrico para el tratamiento de narcolepsia. Tiene efectos secundarios, como ansiedad, sedación y cefalea. o Bromocriptina: fármaco utilizado para el tratamiento de hiperprolactinemia y galactorrea inducida por neurolépticos, y en el tratamiento del síndrome neuroléptico maligno. Tiene propiedades antagonista-agonista de la dopamina. Matilde Dezerega T.  Eficacia, Potencia y Altura de la curva La eficacia (E) es la capacidad de un fármaco para producir un efecto (actividad intrínseca). Se representa por la altura de la curva de la dosis respuesta (Emax). La eficacia depende de las características fisicoquímicas del fármaco (en parte, por la farmacocinética). La potencia (P) es la cantidad de fármaco necesario para producir un efecto determinado. Se representa por la posición lateral, de izquierda a derecha, de la curva de la dosis de respuesta. La potencia depende de la afinidad del fármaco por su receptor, y de ADME. Entonces, a una altura más alta, mayor eficacia. A un desplazamiento mayor hacia la izquierda, mayor potencia. Entender estas curvas nos ayuda a entender los tipos de antagonismos que hay: - Antagonista Competitivo: sustancia que se une a un receptor activo o inactivo, que disminuye la afinidad del agonista sin alterar su eficacia. Acá, disminuye la excitabilidad del tejido blanco sin alterar su funcionamiento basal, y el antagonista se sitúa en el mismo sitio que el agonista. o Se representa como una desviación a la derecha. o Ejemplos: Ach-Atropina (anticolinérgico), Ranitidina-Histamina, Propanolol-Noradrenalina, Morfina-Naloxona, etc. o De tener que administrar el agonista, éste tendrá que darse a una mayor dosis a la inicial. - Antagonista No Competitivo: es una sustancia que se une a un receptor activo o inactivo, que disminuye la afinidad del agonista, y altera la eficacia del agonista. Ambos actúan en sitios diferentes del receptor, por lo que no se compite por concentraciones. o Se representa como una disminución de la altura de la curva, hasta llegar a cero. o Ejemplos: Histamina-Fenoxibenzamina, Antagonistas alfa-adrenérgicos irreversibles, antagonistas de dopamina, histamina y serotonina. o La fenoxibenzamina, por ejemplo, puede ayudar a controlar reacciones alérgicas intensas, porque baja la eficacia de la histamina. Sinergismos: Son un efecto entre dos fármacos agonistas que, al administrarlos conjuntamente, son iguales o mayores que la suma de sus efectos individuales (es decir, se potencian). Matilde Dezerega T. Hay distintos tipos de sinergismos, como pueden ser: - Sinergismos de Sumación: el efecto de dos fármacos simultáneos es igual a la suma de los efectos individuales (1+1 = 2). Generalmente éstos sinergismos requieren que los fármacos tengan una afinidad por el mismo receptor, o igual actividad intrínseca. o Ejemplo: Amoxicilina + ác. Clavulánico. Se unen al mismo receptor (homodinámicos). - Sinergismos de Potenciación: el efecto de dos fármacos simultáneos es mayor a la suma de los efectos individuales (1+1 = 10). o Ejemplo: Sulfas + Trimetropin (cotrimoxazol). Se unen a diferentes receptores, son heterodinámicos. Considerar: que podrían aumentar los efectos adversos con estos sinergismos. Matilde Dezerega T.