Farmacologia Colinèrgica - Psicotràlics PDF

TEMA 4: FARMACOLOGIA COLINÈRGICA Conceptes PSICOFÀRMACS: substància química que alerta o modifica el comportament o la conducta de l’organisme. Aquests s’utilitzen en el tractament de malalties cròniques; tot i així, els psicofàrmacs prescrits, no sempre es prescriuen per malalties cròniques.  En un psicofàrmac és tan important com es prescriu, com l’eliminació del tractament, com es va reduint la dosi. FARMACOCINÈTICA: majoritàriament, és per via oral (tot i que hi ha drogues sintètiques, il·legals, que poden presentar altres vies d’administració), i la seva distribució és a través del plasma, i ha de travessar la barrera hematoencefàlica, però també pot travessar la barrera hematolicoral (al líquid cefalorraquidi), o també la liquoroencefalica (cap a les meninges).  Si no travessa la BHE serà un fàrmac, però no es podrà considerar psicofàrmac. PSICODINÀMIA: els psicofàrmacs són substàncies que actuen sobre la ment, alteren la conducta i el comportament de l’organisme. → Ment + cervell + xarxa neuronal Actuen en diferents sistemes: - En el sistema nerviós vegetatiu: (involuntari) per a la regulació dels òrgans, entrant en el mecanisme d’acció del sistema nerviós simpàtic (activació en situacions d’alerta i atac) i parasimpàtic (en els fenòmens de digestió), i aquests dos sistemes s’equiparen, és a dir, quan un s’activa l’altre es redueix, i el que es posarà en marxa generalment és el simpàtic. - En el sistema motor: sistema del moviment - Modifica i modula la sinapsi: per a millorar-les, però de vegades, les modifiquen i fan que apareguin efectes indesitjats. Grups de psicofàrmacs i/o psicòtrops GRUP PSICOFÀRMAC INDICACIONS TÍPIQUES ANTIDEPRESSIU / TIMOLÈPTICS (psicoestimulants) Depressió major, distímia Trastorn obsessiu compulsiu Trastorn de crisi d’angoixa i de control d’impulsos Fòbia social ANTIPSICÒTICS (psicodepressors) Esquizofrènia Mania Trastorn delirant ANSIOLÍTICS (psicodepressors) Trastorn ansietat generalitzat HIPNÒTICS (psicodepressors) Insomni ESTABILITZADORS DE L’ESTAT D’ÀNIM / HUMOR Trastorn bipolar (psicodepressors) Epilèpsia PSICOESTIMULANTS Trastorn del dèficit atenció amb hiperactivitat Narcolèpsia Drogues (LSD, Anfetamines, cocaïna.....) 37 FÀRMACS ANTIDEMÈNCIA Demència senil tipus Alzheimer FÀRMACS TRACTAMENTS DE LES ADDICCIONS Síndrome de dependència alcohòlica Síndrome de dependència a opioides Hi ha dos tipus principals de psicofàrmacs o psicotròpics: els psicoestimulants i els psicodepressors. Els psicoestimulants actuen estimulant el sistema nerviós, mentre que els psicodepressors tenen l'efecte contrari, deprimint-lo. Curiosament, molts psicoestimulants també tenen efectes depressors en determinades circumstàncies. A més, la majoria de les drogues il·legals pertanyen a la categoria dels psicoestimulants. FISIOLOGIA DE LA NEUROTRANSMISSIÓ És fonamental comprendre què succeeix a nivell neuronal i molecular, ja que, si no s’entén què passa en condicions normals, tampoc es podrà comprendre la funció del fàrmac. En altres paraules, la base de la farmacologia rau en entendre els processos que es donen en condicions fisiològiques normals, com es veuen alterats en presència d’una patologia i com actua el tractament en aquestes situacions. Per això, en psicofarmacologia és imprescindible tenir clar el funcionament de la neurotransmissió, és a dir, el procés de comunicació entre una neurona i una altra cèl·lula. Això inclou tant l’alliberament del neurotransmissor com la seva interacció amb altres cèl·lules del sistema nerviós. En un sistema de neurotransmissió sempre hi ha un component presinàptic, un espai sinàptic i un component postsinàptic, i generalment aquesta relació és direccional (del pre al post). Però hi ha vegades, sota unes condicions molt concretes, que pot passar al revés, però la direcció de l’estímul sempre és de la neurona pre a la post. El component presinàptic sempre és una neurona, i una de les úniques finalitats que té és fabricar un neurotransmissor per alliberar-ho. Aquest neurotransmissor que està a l’espai sinàptic (el qual passa per diferents processos), presenta com a finalitat és que algú ho rebi, que en aquest cas és el component postsinàptic, que pot ser o una altra neurona (sinapsis neuronal), una cèl·lula muscular (sinapsis neuro- muscular), o qualsevol cèl·lula de l’organisme (sinapsis neuro-cel·lular). → Neurona > espai sinàptic > post (neurona, múscul o cèl·lula) Cada neurona s’especialitzarà en la síntesi d’un o més neurotransmissors (per exemple, les neurones gabaèrgiques s’encarregarà de la producció i secreció del gaba). Aquestes són neurones molt diferents, però la majoria funcionen igual, la neurona pre el que fa és agafar precursors de NT, fabricà el que es vol i després ho allibera. Aquest neurotransmissor un cop està a l’espai sinàptic, va a buscar al receptor que es troba en la post, per tal d’unir-se i activar-ho. Però a més, en aquest espai intermedi, es troba un sistema de recuperació per a que el neurotransmissor es degradi (ja que no interessa està constantment unit). → Pre > fabrica i secreta / Post > rep A més, apareixen unes cèl·lules (que no estan en totes les sinapsis, sinó en algunes en concret) que ajuden en el procés de les sinapsis. Aquestes són les cèl·lules no-neuronals, i corresponen a la glia, que fan la funció de suport. Ajuden a que el neurotransmissor no sempre estigui amb el receptor, sinó que estigui a la sinapsi i pugui degradar-se o guardar-se per altres moments... 38 (1) La neurona presinàptica rep un senyal (potencials d’acció), que li està dient que alliberi neurotransmissors, aquesta capta precursors externs. És a dir, les molècules que serviran com a matèria primera per a la síntesi del neurotransmissor entren al terminal nerviós. (2) A partir dels precursors, es produeix el neurotransmissor gràcies a enzims específics dins del terminal nerviós, és a dir, es realitza la síntesi de neurotransmissors, i d’aquí, es poden fer dos processos (3) Emmagatzematge en vesícules, per tal que siguin estables, així, els neurotransmissors es guarden en vesícules sinàptiques per protegir-los de la degradació i assegurar la seva disponibilitat per a l’alliberament. (4) O, es pot produir una degradació dels neurotransmissors Per tant, l’objectiu principal de la neurona pre és la creació dels NT i col·locar-los en vesícules. (5) El seguien pas (seguint des del punt 3) es deixar-ho anar, i per fer-ho, s’ha de despolaritzar la membrana. Quan arriba un estímul, un potencial d’acció al terminal nerviós, es genera una despolarització (aquesta es torna positiva, perquè les cèl·lules de base són negatives) que desencadena l’entrada de ions calci. (6) Es produeix una entrada de ions de calci (Ca²⁺), ja que la despolarització obre canals dependents de voltatge, permetent que Ca²⁺ entri al terminal presinàptic. (7) Els ions de calci activen mecanismes que faciliten la fusió de les vesícules amb la membrana pre-sinàptica i es permet l’alliberament del neurotransmissor a l’espai sinàptic. (8) El neurotransmissor lliure travessa l’espai sinàptic i arriba als receptors de la membrana post-sinàptica. (9) Els neurotransmissors s’uneixen als seus receptors específics en la membrana post-sinàptica, generant una resposta cel·lular, activa la cascada de senyalització iniciant la seva funció (per exemple, la contracció d’un múscul) (10) Aquesta unió pot provocar l’obertura de canals iònics o desencadenar senyals intracel·lulars. (11) Alguns neurotransmissors són reabsorbits pel terminal pre-sinàptic per ser reutilitzats o degradats. (12) En ocasions, el neurotransmissor és captat per cèl·lules glials o altres cèl·lules no neuronals, per guardar-lo per a tornar-lo a utilitzar. (13) Els neurotransmissors són degradats per enzims específics per evitar una activació excessiva dels receptors, és a dir, es produeix la inactivació del neurotransmissor, que podrà tornar a servir com a precursor. 39 Neurotransmissor És una substància química transmissora de senyals a les sinapsis neuronals, aquests es separen segons el tipus d’estructura que tenen: - AMINOÀCID > L-Glu, L-Asp, Glicina, GABA (la unitat de la proteïna) - PÈPTIDS > endorfines, encefalines, dinorfines, CCK... (petites proteïnes) - AMINES > Dopamina, Noradrenalina, Adrenalina, Acetilcolina, Serotonina, Melatonina, Histamina (les dues últimes, també poden funcionar com a hormones) - LÍPIDS > Anandamida, 2-AG (endocannabinoides) Fisiologia El sistema nerviós central rep estímuls a través del sistema aferent, que es tracta d’un sistema sensitiu, que va dels òrgans cap a aquest SNC, i que s’encarrega de recollir informació, per entendre-la, i donar una resposta. EXEMPLE: en el cas d’haver-hi una xinxeta a la taula i punxar-se amb aquesta, la neurona sensitiva enviarà aquesta informació cap a la medul·la i cap al sistema nerviós central, per dir que s’ha punxat. I el sistema que donarà aquesta resposta és el sistema nerviós eferent, que va des del SNC cap als òrgans, i és un sistema efector, que executa i que dona ordres. EXEMPLE: és el que li donarà l’ordre a la neurona muscular del dit, que es mogui. En aquest cas, l’important, és que aquest sistema nerviós central se separa de la sang gràcies a la barrera hematoencefàlica. Amb lo qual, quan l’ordre vingui per a que actuï el sistema nerviós central haurà d’actuar sempre aquesta barrera, cosa important per a la farmacocinètica. I si el fàrmac no la pot travessar, no afectarà el sistema de neurotransmissors, aquest seguirà igual i, per tant, no serà un psicofàrmac. Sistema nerviós perifèric  Aquest és molt important per entendre molts dels efectes secundaris dels psicofàrmacs. Aquest sistema perifèric, està format per el sistema nerviós simpàtic (alerta i atac) i el parasimpàtic (calma), que es complementen (quan un s’activa, l’altre s’inhibeix), i es necessiten ambdós per al correcte funcionament dels diferents òrgans. EXEMPLE: Quan et trobes en una situació de perill, el sistema nerviós simpàtic activa el cor augmentant la seva freqüència i força de contracció per bombejar més sang i preparar el cos per reaccionar. Un cop superat el perill, el sistema parasimpàtic redueix la freqüència cardíaca i modera la força del cor per retornar a un estat de calma i estalviar energia. Així, aquests dos sistemes treballen conjuntament per adaptar l'activitat cardíaca segons les necessitats del moment. Les neurones o neurotransmissors que modulen ambdós sistemes són diferents, en el cas del simpàtic, els neurotransmissors per excel·lència són l’adrenalina i la noradrenalina; i en el cas del parasimpàtic és l’acetilcolina. Per tant, tots els òrgans tindran sinapsis adrenèrgiques i colinèrgiques. 40 En l’organisme hi ha molts ganglis, que estan situats en diferents punts, són punts de control (els pit-stop de la F1), per acabar de posar en marxa els diferents sistemes, assegurant-se que realment és el que es vol fer. La diferència entre els del sistema parasimpàtic i dels simpàtics és la seva localització. En el cas del simpàtic són propers a la medul·la espinal, perquè necessiten una resposta molt ràpida (per això, aquesta primera neurona és molt curta), i si passen la barrera és quan s’activa aquest sistema, secretant l’adrenalina i la noradrenalina, fent les funcions que li pertoca. En aquest cas, les seves funcions corresponen a l’activació.  Relaxar els bronquis per a que entri més oxigen, vasoconstricció, activació de la freqüència cardíaca, inhibeix la digestió, estimulació de secrecions hormonals, contracció de la bufeta per a que no hi hagi micció, retenció orinaria, activació de l’organisme... En el sistema nerviós parasimpàtic, els ganglis es troben molt a prop o dins de l’òrgan diana. Quan aquest sistema s’activa, la seva funció principal és disminuir l’activitat de l’òrgan (com en el cas del cor, reduir la freqüència cardíaca). Els ganglis parasimpàtics tenen com a objectiu assegurar que aquesta inhibició es dugui a terme de manera precisa i efectiva. És com un sistema de segon terme, fisiològic, per tal de retorn a la posició normal.  Contracció dels bronquis, baixar la freqüència cardíaca, estimula la digestió, el peristaltisme, les secrecions a nivell de pàncrees i d’estómac, estimula el buidatge de la bufeta, micció, sistema d’ejaculació... Així doncs, el sistema nerviós simpàtic i el parasimpàtic s’activen de manera diferent i utilitzen neurotransmissors completament diferents. Per tant, l’ús de psicofàrmacs que modulin algun d’aquests neurotransmissors pot alterar l’equilibri entre aquests sistemes i provocar efectes secundaris associats a la seva activitat. Hi ha dos grans sistemes nerviosos: el sistema nerviós somàtic i el sistema nerviós autònom. Aquest últim inclou el sistema simpàtic i el parasimpàtic. En el cas del sistema nerviós somàtic o neuromuscular, la connexió va directament des del sistema nerviós central fins al múscul esquelètic, sense passar per ganglis, fent que la comunicació sigui directa amb la cèl·lula muscular. Tot i que el sistema somàtic se centra principalment en els músculs esquelètics, també inclou les cèl·lules musculars que participen en processos com el peristaltisme o les que estan associades a les glàndules, ja que aquestes necessiten contracció per funcionar. Però el més rellevant d’aquest sistema és la connexió directa entre el SNC i la cèl·lula muscular. En aquest sistema és molt important i fonamental, entendre com funciona el neurotransmissor de l’acetilcolina. En els psicofàrmacs, com l’acetilcolina no és un neurotransmissor molt desequilibrat en la patologia psicòtica, no hi ha gaires fàrmacs que la modulin de forma directa (sols un de l’Alzheimer). Tot i que, en alguns casos sí que es pot veure alterat i produir certs efectes secundaris.  Si no que el que interessa és tot el que moduli el sistema adrenèrgic. 41 Com s’ha mencionat abans, tot el sistema nerviós simpàtic i parasimpàtic compta amb ganglis, i sempre hi haurà, del sistema nerviós central una neurona cap a un gangli, i d’aquest una altra neurona cap a l’òrgan. Per tant, les neurones seran pre-ganglionars o post-ganglionars. → SNC > neurona > gangli > neurona > òrgan En el cas de les sinapsis, a tots els ganglis, independentment sis són del simpàtic o del parasimpàtic, serà colinèrgica, sempre hi ha acetilcolina. però el que canvia és la neurona post, la que finalment dona l’acció, en el cas del sistema nerviós simpàtic és una neurona adrenèrgica (de noradrenalina o adrenalina), i en el parasimpàtic segueix sent colinèrgica. Ja que aquesta acetilcolina és un NT molt important de regulació.  En el cas de les glàndules sudorípares, són les úniques que s’activen pel sistema nerviós simpàtic, però són colinèrgiques. EXEMPLE: La neurona simpàtica que innervarà al cor, secretarà unes vesícules adrenèrgiques, que contindran principalment 70% noradrenalina, i més o menys un 20% d’adrenalina, a nivell del sistema nerviós perifèric. I l’altre 10% són altres neurotransmissors, com la dopamina o la serotonina, que també es poden secretar en les neurones adrenèrgiques (perquè el precursor de l’adrenalina és la dopamina). És a dir, són vesícules que no són pures. Cal destacar que el sistema nerviós simpàtic no només actua a través de les neurones simpàtiques, sinó que també involucra un òrgan clau: la medul·la adrenal, situada a la glàndula suprarenal, just sobre el ronyó. Aquesta glàndula allibera hormones essencials com el cortisol i altres corticoides (relacionats amb la inflamació i les hormones sexuals), però també secreta grans quantitats de epinefrina (adrenalina) directament a la sang. Això és especialment important en situacions d'estrès o emergència, on es necessita una activació massiva del sistema nerviós perifèric (com el cor, els pulmons i altres òrgans). En aquest cas, l’adrenalina no actua com a neurotransmissor local sinó com a hormona, amplificant la resposta simpàtica a tot el cos mitjançant el sistema circulatori.  Qualsevol neurotransmissor que està circulant per la sang, ja no es pot considerar com a tal, sinó que es diu hormona. SINAPSIS COLINÈRGICA  El neurotransmissor serà acetilcolina (Ac Col). Fisiològicament, la sinapsi colinèrgica comença amb una neurona colinèrgica que capta els precursors necessaris i emmagatzema l’acetilcolina en vesícules sinàptiques preparades per alliberar-la quan arribi un senyal. Aquest senyal provoca la despolarització de la neurona per l’entrada de calci, la qual cosa fa que la cèl·lula adquireixi una càrrega positiva. Aquest procés desencadena l’exocitosi, permetent l’alliberament d’acetilcolina a l’espai sinàptic. 42 Un cop a l’espai sinàptic, l’acetilcolina busca els seus receptors, situats principalment a la membrana de la cèl·lula post-sinàptica. Quan es fixa als receptors, desencadena una resposta funcional que dependrà de la localització específica d’aquests receptors. - Les cèl·lules postsinàptiques poden incloure altres neurones postganglionars, cèl·lules musculars o qualsevol cèl·lula d’un òrgan activat pel sistema nerviós parasimpàtic, conegudes com a dianes parasimpàtiques. - Pel que fa a la neurona presinàptica, aquesta pot ser una neurona preganglionar, una neurona postganglionar parasimpàtica o una neurona motora, depenent de la funció i el context fisiològic en què es produeixi la sinapsi. L’acetilcolina es degrada després d’actuar, a través d’un enzim que es diu acetilcolinesterasa, aquest enzim actua a la sinapsi, en mig d’aquesta, no necessita que aquesta es recapti. I el que fa és trencar aquesta molècula en un grup acetil i en la colina. Recaptant la colina en la neurona pre, sent el seu precursor capaç de produir nous neurotransmissors d’acetilcolina.  Aquest és l’únic neurotransmissor que es degrada a nivell de la sinapsi. (!) Processos químics En aquest cas, la neurona presinàptica és la responsable de sintetitzar l’acetilcolina gràcies a l’acció de l’enzim acetilcolintransferasa. Aquest enzim catalitza la transferència d’un grup acetil de l’acetil-CoA a la colina, prèviament recaptada per la neurona, per formar l’acetilcolina. Un cop sintetitzada, l’acetilcolina és emmagatzemada en vesícules sinàptiques, preparades per ser alliberades quan arribi el senyal neuronal. L’altre enzim important és l’acetilcolinesterasa, situat en l’espai sinàptic per tal de degradar aquesta acetilcolina, fent que la colina sigui recaptada per la neurona pre. Receptors RECEPTOR MUSCARÍNICS (M): acoblats a d’altres proteïnes G, per tant, aniran més lents (activen més d’una proteïna), i hi ha cinc tipus, cadascuna es localitza en llocs diferents, però principalment ubicats en totes les cèl·lules que innerven del sistema nerviós parasimpàtic. RECEPTORS NICOTÍNICS (N): acoblats a canals iònics, per tant, són receptors més ràpids, situats a tres llocs molt concrets, al muscular, als ganglis, i en el sistema nerviós central.  Ambdós alcaloides naturals, però psicofàrmacs, perquè travessen la barrera hemato-encefàlica. NOM TIPUS LOCALITZACIÓ M1 Acoblat a proteïna Gq/11 Cèl·lules parietals gàstriques / SNC M2 Acoblat a proteïna Gi/o Cor / SNC (parasimpàtic) M3 Acoblat a proteïna Gq/11 Tub digestiu / endoteli M4 Acoblat a proteïna Gi/o SNC (cortical i neoestriat) M5 Acoblat a proteïna Gq/11 Iris / múscul ciliar / substància nigra NM Canal iònic Unió neuromuscular NG Canal iònic Ganglis vegetatius NC Canal iònic SNC 43  En aquest cas, en el sistema nerviós central es troben els dos tipus de receptors. Per tant, qualsevol droga que actiu en el sistema nerviós central de tipus colinèrgic afectarà ambdós. Les sinapsis que utilitzen acetilcolina són essencials en diferents nivells del sistema nerviós. Al sistema nerviós central, participen en diverses funcions neuronals. Al sistema nerviós motor, són clau per a la comunicació a la unió neuromuscular. En el sistema nerviós simpàtic, tenen lloc a nivell dels ganglis. En canvi, en el sistema nerviós parasimpàtic, l’acetilcolina actua tant en els ganglis com directament en les cèl·lules efectores que aquest sistema activa. Agonistes colinèrgics muscarínics S’uneixen i potencien el senyal de l’acetil colina, produint un síndrome colinèrgic. - Miosi (disminució de la mesura de les pupil·les, és a dir, pupil·les molt petites) - Augment de la secreció de les glàndules salivals i lacrimals - Totes les propietats del cor estan en negatiu (batmotropia, inotropia, cronotropia i dromotropia negativa), apareixent una bradicàrdia (el cor va més lent que en condicions normals) - Broncoconstricció (bloqueja el flux d'aire, aspecte negatiu per als pacients amb asma) - Augment de secrecions i moviments peristàltics (estimula la digestió i el buidat gàstric i la diarrea) - Ompliment cossos cavernosos (fase erèctil) - Afavoreix la micció - Vasodilatació (Receptors M3 i NOS) Agonistes colinèrgics directes naturals  S’uneixen als receptors i directament fan l’acció. LA MUSCARINA: no es pot considerar en les condicions en les quals es menjaria un bolet tòxic com un psicofàrmac, perquè no travessa la barrera hematoencefàlica. Per tant, tota la seva simptomatologia d’agonista colinèrgic sols es donarà a nivell perifèric, quan s’unirà a receptors muscarínics. - Farmacocinètica: via oral, i no travessa la barrera hematoencefàlica. - Farmacodinàmica: unió al receptor muscarínic, que pot produir bradicàrdia, vòmits, diarrea, miosis... LA NICOTINA: sí que és un psicofàrmac, un alcaloide tòxic, que en altes dosis pot considerar-se un verí. - Farmacocinètica: principalment per via pell i mucoses (per això es fa de forma inhalada per a que s’absorbeixi més ràpid, per les mucoses del epiteli dels bronquis), transformació hepàtica i si que travessa la barrera hematoencefàlica, però només en la forma no carregada (tot i que a nivell sanguini es pot tindre carregada i no carregada), i s’elimina per orina. - Farmacodinàmica: és un agonista parcial dels receptors nicotínics, i si hi ha una intoxicació amb nicotina es té un quadre letal o quadre tòxic: > En el sistema nerviós central hi ha aparició de convulsions, coma, vòmit i augment de producció de vasopressina (antidiürètica) 44 > En el múscul estriat, una estimulació i contracció anàrquica, i pot provocar paràlisis > I a nivell del sistema ganglionar, el que s’anomena una tempesta neurovegetativa (tots els ganglis estan hiperactivats, simpàtics i parasimpàtics) - Dependència: el tabac presenta una dependència psicològica forta, però una dependència física molt lleu (simplement més ganes d’orinar i més gana). Agonistes colinèrgics indirectes Fàrmacs que no s’uneixen al receptor per activar-se, sinó que modifiquen d’altres coses per tal que hi hagi l’agonisme colinèrgic, inhibint l’enzim acetilcolinesterasa, fent que l’acetilcolina no es degradi. I, per tant, es tindrà molta més quantitat d’acetilcolina que es podrà unir més estona al receptor.  És a dir, el que fan els inhibidors acetilcolinesterasa, és fer que el propi neurotransmissor fisiològic es mantingui més temps a nivell de la sinapsi. S'han desenvolupat inhibidors de la colinesterasa, com el donepezil i la rivastigmina, que tenen la capacitat de travessar la barrera hematoencefàlica, i s'utilitzen principalment en persones amb Alzheimer o altres formes de demència (sobretot en l’inici de la patologia). En aquestes persones s'ha detectat un dèficit progressiu d'acetilcolina en el sistema nerviós central. Aquests fàrmacs actuen inhibint l'enzim acetilcolinesterasa, responsable de la degradació de l'acetilcolina, cosa que permet mantenir nivells més elevats d'aquest neurotransmissor a les sinapsis, millorant així la transmissió colinèrgica. No obstant això, els diferents efectes secundaris que poden patir les persones que prenen aquests tractaments, són a causa de l’activació de l’increment de l’acetilcolina de tots aquells punts on hi hagi l’acetilcolinesterasa, no sols al sistema nerviós central (bradicàrdies, miccions, diarrees...). Afortunadament, les dosis d'aquests fàrmacs s'han ajustat progressivament per optimitzar-ne l'eficàcia. L'objectiu és utilitzar dosis baixes, però suficientment efectives perquè els inhibidors de la colinesterasa puguin travessar la barrera hematoencefàlica i actuar sobre el sistema nerviós central. Al mateix temps, es busca evitar que aquests fàrmacs assoleixin concentracions significatives a nivell perifèric, reduint així el risc de provocar efectes adversos.  Sempre s’ha de buscar l’equilibri risc-benefici. Antagonistes muscarínics naturals ATROPINA: és un psicofàrmac antagonista colinèrgic, és a dir, que bloqueja els receptors d’acetilcolina. Aquesta s’utilitza com a antídot, en persones que s’han intoxicat i presenten un quadre colinèrgic, perquè fa l’efecte contrari. ESCOPOLAMINA: és un alcaloide natural i tòxic, antagonista dels receptors muscarínics, aquesta és la droga que s’utilitza per a dormir, per perdre el sentit (la burundanga). Farmacocinètica: via oral, transformació hepàtica, travessen la barrera hematoencefàlica (en la forma no carregada), i la seva eliminació és a través de l’orina. Farmacodinàmica: antagonista dels receptors muscarínics 45 EFECTES DE L’ANTAGONISME MUSCARÍNIC Les persones que s’hagin intoxicat amb qualsevol de les dos, presentaran els efectes de l’antagonisme muscarínic, és a dir, el contrari de l’anterior, tindran un síndrome anticolinèrgic.  Aquests efectes adversos també poden manifestar-se amb altres tipus de fàrmacs com alguns antipsicòtics, antidepressius, antiespasmòdics o fàrmacs utilitzats per al tractament del Parkinson. A nivell del sistema nerviós perifèric - Augmenten la freqüència cardíaca (són anti-bradicàrdies) - Solució en els quadres vagals (quan hi ha accés d'Ach en situacions d'anestèsia) - Broncodilatació suau i sostinguda (per Asma o bronquitis) - Reducció de secrecions en les glàndules - A nivell de l’aparell digestiu, es produeix una reducció de secrecions i parada de moviments peristàltics, generant boca seca, no sudoració, no secreció gàstrica (no úlcera) i restrenyiment - En el sistema urinari promou retenció d'orina (dilatació de bufeta) - Midriasis (pupil·les dilatades) - Relaxació musculatura llisa de l'úter, vies biliars i urèters (tractament còlic renal) A nivell del sistema nerviós central - Quadre al·lucinogen o deliri - Pèrdua de la voluntat - I en altes dosis (intoxicació) hi ha pèrdua de la postura, somnolència, desorientació, conducta estranya, angoixa, coma i mort. 46 TEMA 5. FARMACOLOGIA AGONISTA MONOAMINÈRGICA  En aquest tema, principalment es parlarà dels antidepressius i alguns psicoestimulants; i els NT principals són la noradrenalina i l’adrenalina (i altres monoamines com la serotonina) SINAPSIS ADRENÈRGICA  Molt semblant a la sinapsi de l’acetilcolina. Com en qualsevol sistema de neurotransmissió, hi ha una cèl·lula presinàptica (en aquest cas, del sistema adrenèrgic) encarregada de secretar noradrenalina, i un component postsinàptic que s'encarrega d’activar el sistema de la sinapsi noradrenèrgica. La noradrenalina es troba en les sinapsis adrenèrgiques del sistema nerviós simpàtic. En aquest context, la neurona presinàptica és una neurona adrenèrgica del sistema nerviós simpàtic, mentre que la postsinàptica pot ser qualsevol cèl·lula d’un òrgan efectuat per aquest sistema, i activarà el sistema nerviós adrenèrgic. → Sistema nerviós > neurona > ganglis > passa el senyal > neurona > òrgan Quan a la neurona presinàptica adrenèrgica li arriba un estímul, aquest li indica que pot començar a secretar noradrenalina. Aquesta neurona capta els precursors necessaris per sintetitzar la noradrenalina, que s’emmagatzema en vesícules per evitar-ne la degradació. Quan es desencadena el senyal, la noradrenalina és alliberada a l’espai sinàptic mitjançant un procés d’exocitosi. Un cop a la sinapsi, la noradrenalina busca unir- se als receptors adrenèrgics, que es troben a la superfície de la cèl·lula postsinàptica, activant així la resposta específica d’aquest sistema, activant tot el sistema nerviós adrenèrgic simpàtic → Una neurona pre que ha secretat noradrenalina, que s’ha unit al receptor i ha activat el sistema nerviós adrenèrgic simpàtic. Aquesta noradrenalina no sempre està activant el receptor, aquest neurotransmissor ha de regular-se, retornant a les seves posicions inicials. I aquesta es recapta a nivell pre- sinàptic, això vol dir que retorna a nivell de la neurona pre, a través d’uns transportadors. (!)  La noradrenalina es recapta sencera, sense degradar-se; mentre que l’acetilcolina no es recapta, primer es degrada a nivell de l’espai sinàptic i es recaptarà el seu precursor, és a dir, la colina. (!) Quan la noradrenalina queda lliure a nivell presinàptic, és degradada per uns enzims específics, principalment la MAO i la COMT (sent el més important el primer). Aquests enzims es troben dins de la neurona presinàptica i s’encarreguen de degradar qualsevol molècula de noradrenalina que no estigui emmagatzemada en vesícules, és a dir que estigui lliure en la neurona. Com a resultat, aquesta noradrenalina degradada perd la seva funcionalitat, i la seva presència a nivell sinàptic disminueix, impedint que continuï exercint el seu efecte sobre els receptors postsinàptics. Una altra cosa que passa a nivell de la sinapsis per tal de regular aquesta funció, és que la noradrenalina s’uneix a uns receptors adrenèrgics, que estan a nivell presinàptic. Filològicament, l’homeòstasi a la fisiologia basal es 47 regula a través de processos de feedbacks negatius (A estimula a B, i fisiològicament, B inhibeix a A, o al revés, si A no activa B, el B estimula a A). És a dir, l’efector últim li diu al primer que s’equilibri, si està activat l’inhibeix, i si està inhibit l’activa. Quan la neurona pre activa la post per la noradrenalina, la pròpia noradrenalina s’uneix a un receptor que està a nivell presinàptic que per mitjà d’un feedback negatiu, indica a la neurona presinàptica que deixi d’excretar vesícules. La sinapsi adrenèrgica és unidireccional per fer la seva funció (neurona pre secreta NA i activa la post), però quan aquesta noradrenalina ja s’ha activat, per tornar a situacions normals, el que es fa és recaptar-se (no es té a nivell de sinapsis), o s’uneix a un receptor per realitzar un procés de feedback negatiu (per a que no se secretin més). Aquests són els processos per tal de regular-se. En aquestes sinapsis adrenèrgiques, el component principal de la vesícula és la noradrenalina, però no sols està aquesta molècula. La gran majoria (un 70%) ho és, però després hi ha un altre 20% que serà adrenalina, a més d’un percentatge més petit que serà dopamina i d’altres neurotransmissors. L’adrenalina principalment la secreta la glàndula suprarenal, al sistema nerviós simpàtic, que també l’activa el sistema nerviós central, que estimula directament aquesta glàndula situada sobre els ronyons. Aquesta adrenalina va directament als vasos, al sistema circulatori, per tant, pot arribar a qualsevol òrgan de l’organisme i activar el seu sistema adrenèrgic. El que passa, és que aquesta adrenalina ja no es pot descriure com a neurotransmissor, sinó que està descrita com a hormona.  Qualsevol neurotransmissor que està a nivell vascular s’anomena hormona, per a considerar-se neurotransmissor és quan l’haurà secretat una cèl·lula neuronal. Per tant, la noradrenalina i l'adrenalina se sintetitzen a nivell de sinapsis i l'adrenalina se sintetitza a nivell de vasos, a nivell de la glàndula suprarenal. La MAO i la COMT a part d’estar a nivell de sinapsis, (la MAO sobretot) se sintetitzen i se secreten en el fetge per poder degradar l’adrenalina que està a nivell sanguini, perquè aquesta no es recapta, ni s’inhibeix la seva secreció. El que fa és que l’adrenalina a nivell vascular quan arriba al fetge es degrada a través d’aquests enzims.  Per tant, aquesta MAO està a nivell presinàptic, però també se situa a nivell del fetge. Perquè qualsevol fàrmac que moduli l’acció de les MAO estarà actuant en els dos llocs. Receptors RECEPTOR LOCALITZACIÓ EFECTES 1 Ull La contracció de fibres radials de l’iris dilata la pupil·la Pell i vasos viscerals Les arterioles es constrenyen degut a contraccions del múscul llis Vasos del múscul esquelètic Les arterioles es constrenyen degut a l’activació del n simpàtic Estómac i intestí La contracció d’esfínters rellenteix el pas d’aliments Fetge Glucogenòlisis y secreció de glucosa 2 Alliberació disminuïda de noradrenalina Cervell Retroinhibició de la pressió arterial Pàncreas Alliberació de glucogen i inhibició d’insulina Agregació plaquetària Vasoconstricció 48 1 Cor Augment de la freqüència cardíaca i de la força de contracció 2 Les arterioles se dilaten degut a la hormona adrenalina Pulmons Els bronquis es dilaten degut a reflexes del múscul llis Fetge Glucogenòlisi i secreció de glucosa 3 Metabolisme Principalment, hi ha dos receptors, els alfa i els beta, tot i que dels alfa hi ha els 1 i els 2, i en cas dels beta hi ha els 1, els 2 i els 3 (aquests són els últims a ser descrits). Hi ha molts fàrmacs molt importants en processos cardiovasculars que actuen principalment a nivell adrenèrgic. Mentre que en el cas dels psicofàrmacs, es parlarà de fàrmacs a nivell adrenèrgic de forma més general. Trobant que en el sistema nerviós es troben principalment els 1, 2 (presinàptics), 1 i 2, però també els receptors adrenèrgics estan bastant bé estudiants i catalogats la predominança d’un receptor a nivell d’òrgan.  Aquests són bastant semblants entre si, canvia a nivell de la seva estructura, la seva diferència és la seva predominança i on estan localitzats. La farmacologia del sistema adrenèrgic és molt rellevant, amb l'existència d’agonistes i antagonistes específics que busquen una alta selectivitat per reduir els efectes secundaris. EXEMPLE: els fàrmacs que actuen exclusivament sobre els receptors β1 tenen efectes principalment a nivell del cor, fet que els fa més útils en teràpies específiques per a malalties cardiovasculars. En canvi, els fàrmacs que actuen de manera general sobre tots els receptors β (β1, β2, β3) tindran un espectre d’acció més ampli, amb efectes també sobre el fetge, els pulmons, els vasos sanguinis i altres òrgans, però amb un risc més elevat d’efectes adversos. Pel que fa a la psicofarmacologia, qualsevol fàrmac que moduli el sistema adrenèrgic en el sistema nerviós central podrà actuar sobre els quatre tipus principals de receptors adrenèrgics (α1, α2, β1, β2). Aquesta acció generalitzada pot ser menys específica fins que es determini quina zona concreta del sistema nerviós central mostra una predominança d’un tipus de receptor. Aquesta informació és crucial per desenvolupar teràpies més dirigides per al tractament de diferents tipus de patologies neurològiques o psiquiàtriques. Fisiologia En aquest cas, el sistema predominant és el sistema nerviós simpàtic. Les sinapsis d’aquest sistema comencen amb neurones que surten del sistema nerviós central i arriben als ganglis simpàtics. En aquests ganglis, la transmissió és modulada per l’acetilcolina, que determina si la senyal continuarà o no. Des dels ganglis simpàtics, emergeixen les neurones postganglionars adrenèrgiques, que es dirigeixen cap als diferents òrgans efectors. Aquestes neurones són les responsables de secretar noradrenalina, que activarà els receptors adrenèrgics dels òrgans per produir la resposta simpàtica. Així doncs, tots aquests òrgans tenen receptors adrenèrgics (α i β) que permeten que, quan s’activi el sistema nerviós simpàtic, es desencadeni la secreció de noradrenalina en el context de la sinapsi. Aquesta noradrenalina s’uneix específicament als receptors adrenèrgics adequats, activant així la funció adrenèrgica pròpia de cada òrgan, que genera la resposta fisiològica necessària en situació d’estimulació simpàtica. → Neurona pre-ganglionar > acetilcolina > neurona post-ganglionar > noradrenalina > activació sistema nerviós simpàtic 49 En el sistema nerviós simpàtic, que és predominantment un sistema adrenèrgic, els psicofàrmacs que modulen l'adrenalina o els receptors adrenèrgics actuen modificant aquest sistema, afectant tant les seves funcions directes com l'activitat de la glàndula adrenal, la qual secreta epinefrina i adrenalina al corrent sanguini, contribuint a la regulació vascular. En aquest context, les vesícules de les neurones del sistema nerviós simpàtic contenen principalment noradrenalina i adrenalina (i, en menor proporció, dopamina). Quan aquestes vesícules alliberen noradrenalina a nivell de la sinapsi, aquesta s'uneix als receptors adrenèrgics, activant-los i desencadenant la resposta característica del sistema adrenèrgic. Aquesta activació permet la modulació de diverses funcions fisiològiques associades al sistema simpàtic. SINAPSIS DOPMINÈRGICA Hi ha neurones específiques dopaminèrgiques que es dediquen a la síntesi i secreció de dopamina, una altra monoamina i un neurotransmissor fonamental en diverses funcions del sistema nerviós central.  La sinapsi dopaminèrgica i l’adrenèrgica són exactament iguals, l’únic que varia és el neurotransmissor i el receptor. Hi ha una neurona dopaminèrgica que, en rebre un estímul, sintetitza dopamina a partir de precursors, i l'emmagatzema en vesícules sinàptiques per protegir-la de la degradació. Quan rep aquest estímul, la dopamina és alliberada per exocitosi a l'espai sinàptic, on s'uneix a receptors específics de dopamina situats en la membrana de la neurona postsinàptica. En el cas de la sinapsi dopaminèrgica, tant la cèl·lula presinàptica com la postsinàptica són neurones (sinapsis de neurona a neurona), cosa que fa que aquest tipus de transmissió tingui lloc exclusivament dins del sistema nerviós central. Malgrat això, la modulació dopaminèrgica pot tenir efectes indirectes sobre altres regions de l’organisme. → Neurona pre > dopamina > receptors de la neurona post > activar vies de senyalització La dopamina no està sempre unida als receptors postsinàptics, sinó que, igual que passa amb l'adrenalina, pot fer dues coses. Primer, és recaptada per la neurona presinàptica, on es degradada per els enzims MAO i COMT. I segon, pot unir-se als receptors dopaminèrgics presinàptics, que actuen com a receptors reguladors. Aquests receptors, a través d'un mecanisme de feedback negatiu, indiquen a la neurona presinàptica que redueixi o aturi la secreció de dopamina. Així, bloquegen temporalment l'alliberament del neurotransmissor fins que arribi un nou estímul que reactivi la seva producció i secreció. Els receptors que es troben a nivell del sistema nerviós central són els D2, tot i que aquests receptors també es troben a nivell del sistema digestiu, una altra evidència de la relació fisiològica, a nivell de neurotransmissió, entre el sistema nerviós central i el sistema digestiu. Però també hi ha altres receptors, com el D1 (renal), D3, D4 i D5, que actualment no se saben exactament on es troben, tot i que sí que s’han descrit. 50 Síntesi de neurotransmissors  La dopamina és molt important en la síntesi de la noradrenalina i de l’adrenalina, perquè és la seva precursora. El precursor clau és la L-tirosina, un aminoàcid essencial que actua com a punt de partida per a la síntesi de neurotransmissors en el sistema nerviós central. En el cas de la neurona presinàptica adrenèrgica, la L-tirosina és fonamental per iniciar la producció de diversos neurotransmissors, com la dopamina, la noradrenalina i, finalment, l'adrenalina. Aquesta pot estar lliure dins la neurona presinàptica sense ser degradada, ja que, tot i la presència dels enzims MAO i COMT, aquestes no actuen sobre els precursors. Quan la L-tirosina es converteix en L-dopa (un precursor més avançat), s'inicia el procés de síntesi de dopamina. Un cop formada, la dopamina ha d'estar protegida dins de les vesícules sinàptiques per evitar la seva degradació per aquests enzims. En el cas de les neurones adrenèrgiques, la dopamina es modula cap a noradrenalina, i d’aquesta es modula a adrenalina. Per aquest motiu, en les vesícules adrenèrgiques es troben els tres neurotransmissors. → L-Tyr > L-dopa > Dopamina > noradrenalina o norepinefrina > adrenalina o epinefrina Així doncs, el precursor de tots tres neurotransmissors és el mateix, la L-tirosina, que s’agafa de fora, de la pròpia degradació, i dels aminoàcids (que serveixen per a nodrir). Degradació de neurotransmissors Quan la dopamina és recaptada a nivell presinàptic, entren en acció dos enzims principals, la MAO i la COMT, que es dediquen a degradar els neurotransmissors. Aquest procés dona lloc a un metabòlit no funcional conegut com a àcid vanilmandèlic (VMA). Aquesta estructura ja no té activitat com a neurotransmissor i és eliminada. Aquest mecanisme de degradació es produeix exclusivament a nivell de la neurona presinàptica, post-ganglionar, del sistema nerviós simpàtic. És a dir, el neurotransmissor es recapta intacte i, un cop dins de la neurona presinàptica, és desactivat i degradat.  Aquesta mateixa degradació per part d’aquests enzims és el que passa a nivell de fetge amb l’adrenalina que es té a nivell vascular. SINAPSIS SEROTONÈRGICA  Aquesta sinapsi és pràcticament igual que les anteriors, l’únic que varia és el neurotransmissor i els receptors. Quan una neurona presinàptica rep un estímul, utilitza un precursor per sintetitzar serotonina, que s'emmagatzema en vesícules sinàptiques. Aquestes vesícules alliberen la serotonina a l'espai sinàptic mitjançant exocitosi, i aquesta s'uneix als receptors postsinàptics, activant així la resposta de la cèl·lula diana. La regulació d'aquesta sinapsi es duu a terme a través de dos mecanismes principals: (1) RECAPTACIÓ PRESINÀPTICA: la serotonina alliberada és captada de nou per la neurona presinàptica. Si no es reincorpora a les vesícules, és degradada per l'enzim MAO, evitant que es mantingui activa. 51 (2) FEEDBACK NEGATIU: part de la serotonina s'uneix a receptors reguladors localitzats a la membrana de la neurona presinàptica, inhibint la secreció de més serotonina fins que arribi un nou estímul. En aquest cas, la diferència amb els altres neurotransmissors anteriors, és que la via de síntesi, el seu precursor és el triptòfan (L-TRP), un altre aminoàcid. Receptors A nivell del sistema nerviós central, hi ha principalment tres receptors de serotonina que estan ben descrits (que són l’1, 2 i3), però després hi ha quatre més (4, 5, 6, i 7) que no estan tan descrits. Principalment, hi haurà aquests tres receptors, on el primer és un receptor inhibitori (provocarà sedació a nivell del SNC). El dos és molt important a nivell del sistema nerviós perifèric, però també a nivell del sistema nerviós central. I finalment, el receptor 3 és molt concret, diferent als altes, que té molta rellevància a nivell del sistema nerviós central, en la regió gallet, en el centre del vòmit; en aquest cas la serotonina que s’uneixi a aquests receptors regularà o promourà el vòmit (molt relacionat amb els problemes de vertigen). RECEPTOR 5HT1 RECEPTOR 5HT2 RECEPTOR 5HT3 - Acoblat Go/i (inhibitòries) - Efectes perifèrics - Acoblat canals iònics > disminució AMPc - Acoblats Gq > IP3 > Ca2+ (ràpid) - SNC (Sedació, - Múscul llis SN perifèric - Terminals dolor perifèric Broncoconstricció, (vasoconstricció, - SNC regió gallet del centre Vasoconstricció cerebral) contracció intestinal i del vòmit - Pre-sinàptic bronqui) - Plaquetes (agregació) - SNC AGONISTES ADRENÈRGICS DIRECTES Quan un agonista és directe, s’uneix al receptor i directament l’activa, mentre que els indirectes realitzen accions al voltant (per exemple, promouen la secreció de vesícules o actuen sobre la MAO...) per a que hi hagi més neurotransmissor i s’uneixi al receptor i que activi. Els agonistes adrenèrgics directes són relativament pocs. Un dels més coneguts és l'adrenalina, però aquesta no s'administra per via oral, ja que presenta una absorció deficient i el seu efecte seria molt lent. A més, té la limitació de no poder travessar la barrera hematoencefàlica, fet que impedeix que arribi al sistema nerviós central. Això fa que l'adrenalina no es consideri un psicofàrmac, sinó que s'utilitzi principalment per activar el sistema nerviós simpàtic a nivell perifèric, com en situacions d'urgència mèdica com l'anafilaxi o la parada cardíaca. Pel que fa a altres neurotransmissors com la serotonina, la dopamina i/o la histamina, tampoc es poden administrar directament per injecció, ja que resulten tòxics i ineficaços. Per aquest motiu, els neurotransmissors, en general, no són utilitzats com a fàrmacs, amb l'excepció de l'adrenalina en forma injectable (i fins i tot en aquest cas, es prefereix adrenalina per la seva disponibilitat i efecte a nivell vascular, en lloc de noradrenalina). Un exemple destacat d'alternativa terapèutica és l'ús de L-dopa, el precursor de la dopamina. Aquest sí que es pot administrar perquè és capaç de travessar la barrera hematoenc i efàlica. Una vegada dins del sistema nerviós central, les neurones presinàptiques poden convertir-lo en dopamina, la qual cosa el fa útil en tractaments com 52 el del Parkinson. En canvi, no existeixen fàrmacs basats directament en dopamina, ja que aquesta no pot travessar la barrera hematoencefàlica ni s'absorbeix adequadament.  En aquest cas, és a dir, la L-dopa sí que podria travessar la BHE, tot i que no s’administra en forma d’injectable perquè pot ser tòxica. Tota la terapèutica de psicofàrmacs el que faran és no donar els agonistes per si sols, sinó que ho faran a través d’agonistes indirectes. Modularan la pròpia sinapsi per promoure més neurotransmissor a nivell de sinapsis. Sinapsis monoaminèrgiques Els agonistes directes de la sinapsi monoaminèrgica actuen principalment a nivell del sistema nerviós simpàtic, conegut per ser un sistema d'atac i defensa. Aquest sistema no només respon a perills externs, sinó que també s'activa davant de situacions que requereixen protegir l'organisme, com la presència de tòxics. Aquest tindrà un paper molt important en el cor, els vasos, a nivell de pulmons i la broncodilatació. I a nivell digestiu, aquest es troba paralitzat, i no es produeixen ni secrecions ni peristaltisme, la bufeta està contreta i, per tant, hi ha retenció d'orina. Ja que l'organisme està centrat en aquests mecanismes de defensar i atacar. EFECTES - Totes les funcions del cor estan augmentades, és a dir, hi ha taquicàrdia i arrítmies. - Hipertensió a nivell de vasos i vasoconstricció. - Broncodilatació, per aconseguir el màxim d’oxigen. - Augment de la temperatura corporal i, per tant, sudoració. - Midriasi (dilatació de les pupil·les). - Inhibició del peristaltisme i de les secrecions digestives, causant restrenyiment. - Retenció urinària per contracció de la bufeta. - Hiperglucèmia (puja el nivell de glucosa) per proporcionar energia ràpidament. - Ejaculació i orgasme. Els efectes del sistema nerviós simpàtic són modulats per adrenalina (que actua principalment a nivell vascular) i noradrenalina (produïda pel sistema nerviós simpàtic). A més, aquest sistema pot ser potenciat per una varietat de fàrmacs i d'altres drogues, com les amfetamines, efedrines, el metilfenidat i els antidepressius.  En un sistema antiadrenèrgic es presentaran efectes contraris, estarà al revés. AGONISTES ADRENÈRGICS INDIRECTES  Aquests modulen altres parts de la sinapsi per promoure que l’acció de la noradrenalina, el receptor i l’acció que es promou estiguin activades. Els agonistes indirectes s'utilitzen perquè encara no s'han desenvolupat fàrmacs o psicofàrmacs directes suficients que siguin prou segurs i efectius per unir-se als receptors sense generar una toxicitat elevada. Els fàrmacs que promouen el sistema adrenèrgic són principalment psicoestimulants, és a dir, que activen el sistema nerviós central. 53 Els agonistes directes presenten una limitació important, tenen una finestra terapèutica molt estreta, és a dir, hi ha poca diferència entre la dosi necessària per obtenir l'efecte terapèutic i la dosi que provoca toxicitat. Això implica que petites variacions en la dosi poden augmentar significativament el risc de toxicitat. En canvi, els agonistes indirectes ofereixen avantatges, modulen el sistema d'altres maneres, aconseguint efectes menys intensos però més sostinguts en el temps. Aquesta modulació proporciona una acció terapèutica més prolongada i segura, amb menys risc d'efectes adversos greus. Per tant, aquests fàrmacs han de gestionar amb molta precisió els efectes adversos potencials, com ara taquicàrdies, arrítmies o hipertensió. Inicialment, i depenent de la dosi, aquests efectes poden no aparèixer, però quan es tracta de tractaments crònics o de pautes posològiques inadequades, és més probable que es manifestin. Aquests fàrmacs activen el sistema de defensa i atac, que pot ser útil en determinats moments, motiu pel qual es recepten. No obstant això, el seu ús comporta nombrosos efectes secundaris. Per aquesta raó, moltes persones que els utilitzen compten amb antídots, com les benzodiazepines, per contrarestar els efectes adversos si es produeixen. Fàrmacs Principalment, hi ha quatre llocs de la sinapsi de la noradrenalina (també de la dopamina i de la serotonina) on es pot actuar per promoure l’acció adrenèrgica: (1) INHIBIDORS DE LES MAO Mentre la droga estigui inhibint aquesta MAO, els diferents neurotransmissors estaran actius, per tant, hi haurà més adrenalina, noradrenalina, dopamina i serotonina. I, per tant, aquests es consideren com els primers antidepressius, els de primera generació (ja que les persones amb depressió tenen menys NT).  Tot i que, aquest tipus de fàrmacs actualment no s’utilitzen (sols en veterinària), degut als alts efectes secundaris que presenta. Per tant, si un pacient en la seva fitxa clínica presenta que està prenent IMAO, el més probable és que hagi provat amb molts antidepressius abans i no li hagin funcionat. O també, pot passar que si ha estat molts anys amb altres fàrmacs i s’ha de produir una remodelació neuronal i s’han creat fenòmens de tolerància i els antidepressius han deixat de funcionar. Aquesta inhibició és temporal (reversible), com el cas de la moclobemida que presenta efectes reversibles. Tot i que hi ha un seguit de fàrmacs com l'iproniacida, pargil·lina, tranilcipromina, selegilina, clorgilina, que presenten efectes irreversibles (s’uneix per sempre amb el receptor), que seran més potents, tenen més efecte (per tant, també molts més efectes secundaris). Farmacocinètica: per via oral, travessa barrera hematoencefàlica, metabolisme hepàtic i excreció per l’orina. Farmacodinàmica: inhibeixen la MAO-A i la MAO-B. En el cas de la A, està present en sinapsis de la noradrenalina, serotonina i dopamina; en canvi, la B sols està present en les sinapsis de la dopamina, en ambdós casos presentaran un efecte o reversible o irreversible. I també, inhibeixen la MAO del fetge. Indicacions: Depressió atípica, depressió bipolar i fòbies. I per la contra, no s'utilitza molt en humans, degut a nous antidepressius, aquestes seran l’últim recurs en prescripció de simptomatologia depressiva. Han aparegut las IMAO-B, inhibidors específics de la MAO-B, que només mantenen dopamina a nivell de la sinapsi i, per tant, produeix un efecte Antiparkinsonià, tot i que sols alleugen la malaltia, la fan més portable. 54 Efectes secundaris indesitjables: hipertensió arterial, insomni, ansietat, augment de la gana i el pes (degut a la serotonina), activació del sistema nerviós simpàtic (sequedat de boca, midriasis, retenció d’orina). Interaccions medicamentoses: a nivell de l’alimentació, els aliments amb Tiramina (com l’alcohol, formatge curat, pernil i conserves) promouen l’excreció de vesícules adrenèrgiques, per tant, el que promou es que els nivells d’adrenalina i noradrenalina estiguin molt elevats. En aquest cas, tampoc es poden combinar aquests fàrmacs amb d’altres antidepressius, amfetamines i cocaïna.  En el cas dels pacients que prenen les IMAO-B sí que podran prendre aquest tipus d’aliments, perquè sols s’inhibeix la MAO-B, i encara comptaran amb la MAO-A. (2) ALLIBERADORS DE VESÍCULES Promouen l’alliberament de neurotransmissors (noradrenalina en aquest cas), és a dir, hi ha un molta secreció, i aquest es podrà unir més al receptor i activar la sinapsi adrenèrgica. Els agonistes indirectes es poden classificar en dos grans grups, tot i que comparteixen mecanismes d'acció similars: 1) Drogues sintètiques no prescrites: Utilitzades fora del control mèdic, sovint amb finalitats recreatives o il·legals, entre les quals es troben les amfetamines, metamfetamines, i MDMA 2) Fàrmacs sintètics prescrits: Aprovats per la FDA, i disponibles sota estricta supervisió mèdica i farmacèutica, destinats a tractaments específics, és el cas de l'efedrina i el metilfenidat (Ritalin, Rubifen, Concerta) Tant les drogues com els fàrmacs d'aquest tipus actuen promovent l'alliberament de neurotransmissors emmagatzemats a les vesícules, incloent-hi adrenalina, serotonina i dopamina. L'efecte que generen depèn de diversos factors, com la dosi administrada, la freqüència d'ús i el context clínic o de consum. Aquestes drogues i fàrmacs, poden presentar diferents efectes. Farmacocinètica: per via oral, gran distribució i travessa barrera hematoencefàlica, excreció per l’orina, amb lo qual són fàrmacs molt estables. Farmacodinàmica: fan tres mecanismes d'acció alhora, són alliberació de vesícules (noradrenalina, dopamina i serotonina), a més són inhibidors competitius de MAO, i s’uneixen als receptors adrenèrgics. Per tant, aquests fàrmacs seran agonistes directes i indirectes adrenèrgics, i seran agonista indirecte de la dopamina i la serotonina. I presentaran diferents efectes: - Sistema nerviós central: activadors del SNC (augment alerta, augment atenció, insomni, eufòria, pèrdua de fatiga, energitzant), anorèxia o pèrdua de gana (serotonina), al·lucinacions (dopamina). - Sistema nerviós perifèric: retenció orina, estimulació cor (taquicàrdia, arritmogènics), broncodilatador, midriasis, producció de calor, sudoració (efectes adrenèrgics / simpàtics). - Indesitjables: Taquifilàxia (tolerància aguda), dependència i addicció física i psicològica. Síndrome d'abstinència psicològica i físic (addicció i posologia crònica), produint tristesa, depressió, fatiga, son, gana, dificultat d'atenció i aprenentatge. Els síndromes d’abstinència d’un psicoestimulant són hipo-funcionals, és a dir, els fàrmacs que promouen la sinapsis adrenèrgica, estimulen, quan es retiren produiran aquesta hipo-funció. (!) 55 METILFENIDAT (psicoestimulants receptats)  Els fàrmacs en els quals apareixen mecanismes o simptomatologia d'eufòria activen ràpidament els mecanismes de recompensa, que és additiu per si sol, i en el cas del metilfenidat, no es donen tots aquests mecanismes d'eufòria tan aguts i, per tant, els mecanismes de dependència que poden aparèixer no són tan ràpids. Els fàrmacs psicoestimulants estan principalment indicats per al tractament de trastorns com el dèficit d’atenció i hiperactivitat (TDAH) i per a pacients amb narcolèpsia severa. En principi es prescriuen i estan més indicats per a nens i adolescents, perquè científicament s’ha descrit que a nivell de la infància més tardana i l’adolescència la plasticitat cerebral és molt més gran, per tant, l’aplicació d’un psicoestimulant promourà la neurotransmissió. No obstant això, aquests fàrmacs no són recomanables per a pacients diagnosticats de forma tardana, com adults. Això es deu al fet que, en aquesta etapa, la plasticitat neuronal és més baixa, i l’ús d’un psicoestimulant podria ser menys efectiu i tenir menys sentit terapèutic. Un aspecte molt important d'aquests fàrmacs és que, s’administren en dosis molt controlades, i alliberen l'agonista indirecte de forma pausada i regulada. Això significa que el procés d'absorció i distribució és més lent i progressiu, evitant així un agonisme agut que podria generar efectes adversos o una resposta abrupta. Aquest control contrasta amb el comportament de les drogues sintètiques, que produeixen un alliberament ràpid i descontrolat, afavorint un efecte intens però molt més perillós.  Aquest alliberament sostingut, pretén controlar la remissió de la patologia i que els efectes secundaris vagin apareixent i es puguin anar equilibrant. Farmacodinàmica: Promou l'alliberament de dopamina i noradrenalina de les vesícules, i a més és un inhibidor de la recaptació de dopamina i adrenalina. I com que aquest alliberament de dopamina és molt més controlat, aquests pacients, si prenen bé la posologia d’aquest medicament, normalment no presentaran al·lucinacions. Efectes secundaris: Nerviosisme, insomni, irritabilitat, canvis d'humor, anorèxia, taquicàrdia, tics, aparició de símptomes psicòtics (auditius, visuals, deliris, al·lucinacions...) Indesitjables: taquifilàxia (tolerància aguda), dependència i addicció (dosis cròniques, consum elevat i dosis no pautades). Produint síndrome d'abstinència psicològic i físic (addicció i posologia crònica, més d'un mes de tractament) (3) INHIBIDORS PDE La PDE són uns enzims que actuen a nivell de la neurona postsinàptica, el que fa es un feedback negatiu postsinàptic. La noradrenalina s’uneix als receptors beta, que activen una cascada de senyalització intracel·lular de la cèl·lula post. Quan s’activa aquesta senyalització, aquest enzim s’encarrega d’inhibir, indica que no s’activi més. I aquests alcaloides naturals psicoestimulants són inhibidors inespecífics d’aquesta PDE, entre els quals es poden trobar el cafè (cafeïna), el té (teofil·lina) i/o la xocolata (teobromina), ja que tots tres són derivats de la xantina. És a dir, inhibeixen l’inhibidor, produint una híper-activació, fent que la senyalització estigui molt més activa, mantenint la via -adrenèrgica més activa durant més temps. 56  Aquest PDE es situen on la sinapsi on els receptors són beta-adrenèrgics, mentre que en els alfa no tindran efecte. Aquests alcaloides naturals tenen efectes molt més concrets, i no tenen efectes tant psicoestimulants com d’altres fàrmacs, perquè són més selectius i actuen a nivell de la senyalització. Farmacocinètica: via oral, travessa barrera hematoencefàlica, presenta oxidació hepàtica (CYP450), i s’excreta per l’orina (àcid úric) Farmacodinàmica: inhibeixen la PDE, mantenint la senyalització, i s’aconsegueixen aquests efectes quan hi ha estimulació en els receptors beta-adrenèrgics. - Sistema nerviós central: Efecte analèptic càrdio-respiratori (estimulació del tronc encèfal, optimitzant la respiració i millor oxigenació del cervell) - Sistema nerviós perifèric: efectes beta-adrenèrgics (broncodilatadors, vasodilatadors, activació del cor, arrítmies, dilatació de la bufeta, diürètics) - Indesitjables: no tenen fenòmens de dependència (en el cas de la dependència psicològica depèn, ja es tracta d’un factor social i emocional) (4) INHIBIDORS RECAPTACIÓ DE MONOAMINES Els antidepressius actuals inhibeixen els diferents recaptadors de les monoamines, però també hi ha fàrmacs que també inhibiran directament els recaptadors de la serotonina, específics de la noradrenalina... tot i que no existeixen de la dopamina, perquè serien pro-esquizofrènics. Aquests fàrmacs inhibeixen la recaptació, i el que fan és que aquests neurotransmissors estiguin molt més temps a nivell de sinapsi, i així, es podran unir molt més als receptors i activar el procés. Els antidepressius són inhibidors de la recaptació de les monoamines, i en l’aparició de la simptomatologia depressiva és culta del dèficit de la noradrenalina i la serotonina. I cada cop s’ha anat especialitzant més que el manteniment de noradrenalina a nivell de la sinapsi per a la teràpia antidepressiva, acaba produint més efectes secundaris (sistema nerviós simpàtic). - SNRI: Inhibidors selectius de la recaptació de NA (atomoxetina, ús pel tractament TDAH) - TCA: Antidepressius Tricíclic (fàrmacs), inhibidors de la recaptació de NA i també de 5-HT (antidepressius clàssics) - SSRI: Inhibidors selectius de la recaptació de Serotonina (5-HT) (antidepressius de primera elecció) ANTIDEPRESSIUS TRICÍCLICS Farmacocinètica: absorció per via oral, units a l’albúmina, amb biotransformació hepàtica a través del citocrom, i amb excreció per l’orina. Farmacodinàmica: inhibeixen la recaptació de noradrenalina i de serotonina (alts nivells), i en menor mesura, són antagonistes dels receptors muscarínics (receptors del sistema nerviós parasimpàtic, de l’acetilcolina), 57 antagonistes de dopamina (no apareixen fenòmens de deliri) i la histamina (que pot provocar somnolència i sedació, i també involucrats en la gana). Indicacions: Depressió, dolor neuropàtic, TDAH (com a última opció). Efectes: Els antidepressius poden ser bastant tòxics i presenten un risc important durant les primeres setmanes de tractament, especialment pel que fa al desenvolupament de comportaments suïcides. Els efectes antidepressius dels fàrmacs solen aparèixer entre 2 i 4 setmanes després de començar el tractament. Durant les dues primeres setmanes, moltes persones experimenten una millora inicial, en la qual poden sentir-se més actives i menys afectades per la simptomatologia depressiva. En aquest moment, però, es pot incrementar el risc de conducta suïcida, ja que la persona recupera prou energia i lucidesa per dur a terme accions impulsives. Després d'aquest període inicial, entre les 2 i 4 setmanes, els efectes antidepressius comencen a consolidar-se, i la simptomatologia depressiva sol remetre. A partir d'aquí, és fonamental combinar el tractament farmacològic amb un suport psicològic i psicoterapèutic continuat per assegurar un manteniment efectiu del progrés. Al cap d'un temps, s'haurà d'avaluar com fer una retirada progressiva del fàrmac (preinscripció de deshabituació) de manera segura, evitant recaigudes en la simptomatologia depressiva.  Vigilar amb la dosificació dels TCA > Finestra terapèutica (dosis d’un fàrmac que té un efecte i no és tòxica) Apareixen antagonismes muscarínics, baixant el nivell del sistema nerviós simpàtic, però a més hi ha molta dopamina, el que es fa és que el sistema adrenèrgic estigui encara pujat. Per tant, sequedat de boca (xerostomia), midriasi, retenció urinària, trànsit intestinal lent i estrenyiment, disfuncions sexuals, i toxicitat cardiovascular. També apareixen fenòmens de somnolència i sedació (deguts a la histamina), fatiga i dèficit d’atenció, augment de la gana i el pes. En altes dosis, són pro-convulsivant, cardiotòxic i arritmogènic (adrenèrgic). Interaccions medicamentoses: amb l’alcohol (promoure la parada càrdio-respiratòria), sinergisme amb amfetamines, IMAO, atropina (antagonistes M). Finestra terapèutica: en aquest cas, té forma de campana, que vol dir que fins a 200 concentracions no té cap mena efecte o millora en la simptomatologia depressiva, però en el cas de passar-se de 300, la millora en la simptomatologia baixa. Per tant, vol dir que aquests com més dosis no seran millor, sinó que s’han de centrar en la seva finestra terapèutica (de 200 a 300). Qualsevol droga o fàrmac que la seva finestra terapèutica sigui molt curta o complexa, serà molt difícil la seva posologia. Perquè s’haurà de ser molt constant a l’hora de tindre les quantitats idònies de fàrmac a nivell plasmàtic per a que es pugui tindre efecte, sense quedar-se curt (i no tindre efecte), i no passar-se (per no tindre més efectes adversos, i que no millori la simptomatologia depressiva). INHIBIDORS DE LA RECAPTACIÓ DE SEROTONINA (ISRS)  Antidepressius per excel·lència, són els més segurs i amb menys efectes tòxics. Farmacocinètica: absorció per via oral, units a l’albúmina, biotransformació hepàtica i excreció per l’orina. 58 Farmacodinàmica: inhibeixen la recaptació de serotonina, i també, però amb menys mesura, són inhibidors de la recaptació de la noradrenalina. Indicacions: tractament de la depressió, neurosis obsessiva-compulsiva Efectes - Menys tòxics, no tenen efectes adversos com els TCA. - Efecte sedant i ansiolític - Pèrdua de la gana i augment de la sacietat, generant anorèxia. - Promou nàusees i vòmits - Sudoració - Insomni - Disfunció sexual (retard en l’ejaculació) Interaccions medicamentoses: amb les IMAO (o d’altres antidepressius)  Hi ha persones que aquests fàrmacs no els hi fan res, necessiten incrementar nivells més elevats de noradrenalina a la sinapsi perquè remeti la simptomatologia depressiva, més “xut” en el sistema nerviós simpàtic. Per tant, en persones que prenen ISRS que no els hi acaben de funcionar, ja que necessiten més noradrenalina, se’ls hi pot recomanar que facin activitats que l’augmentin, com l’esport, oxigenacions (amb cafè, xocolata...). ANTIDEPRESSIUS ATÍPICS O TETRACÍCLICS Modifiquen la pròpia secreció, fan que la cèl·lula pre-sinàptica vagi alliberant noradrenalina constantment, sense que ningú li impedeixi, fent-ho de manera controlada, actuant en els mecanismes de compensació fisiològics. Farmacocinètica: absorció per via oral, units a l’albúmina, biotransformació hepàtica i excreció per l’orina. Farmacodinàmica: són antagonistes dels receptors adrenèrgics 2 que estan a nivell pre-sinàptic, que el que fan aquests receptors és regular, inhibeixen l’alliberament de neurotransmissors. Aquests antidepressius, inhibeixen o neutralitzen el mecanisme de feedback negatiu pre-sinàptic, augmentant així, l’alliberació de noradrenalina, serotonina i dopamina a nivell sinàptic.  No és el mateix que l’alliberació de vesícules. Farmacoteràpia: utilitzat per al tractament de la depressió, amb efectes beneficiosos més ràpids. Efectes: - No presenten tants efectes adversos com els TCA. - Depèn del fàrmac - Augment de la gana i el pes (per la noradrenalina) - Somnolència i fatiga Interaccions medicamentoses: amb altres antidepressius, benzodiazepines i l’alcohol.  En tots els antidepressius hi ha fenòmens de dependència, per tant, és molt important com s’administra 59 COCAÏNA  És un alcaloide natural Farmacocinètica: la biodisponibilitat oral és nul·la (si es menja, es degrada a nivell d’estómac i no té efecte), tot i que l’absorció bocal (mastegar la fulla de coca) o transnassal són bones vies d’administració (per mucoses), la biotransformació és hepàtica i l’excreció per orina (augmenta si acidifiquem l’orina). Farmacodinàmica: la cocaïna es basa en dos mecanismes principals. En primer lloc, la cocaïna inhibeix la recaptació de noradrenalina i dopamina, fet que provoca un increment en la seva concentració sinàptica i genera un efecte agonista adrenèrgic i dopaminèrgic. En segon lloc, la cocaïna bloqueja els canals de sodi dependents de voltatge, impedint així la generació de potencials d'acció. Aquest efecte es manifesta principalment en els axons de les neurones que transmeten senyals de dolor, conferint-li propietats d'anestèsic local.  En una neurona, per tal de transmetre senyals i permetre la secreció de noradrenalina, hi ha canals de sodi (Na+). Quan els ions de sodi entren a través d'aquests canals, es produeix una despolarització de la membrana. Aquesta despolarització actua com un senyal que informa la cèl·lula que ha de continuar el procés de transmissió del senyal al llarg de l'axó. Aquest mecanisme permet que el senyal viatgi eficientment fins al terminal axònic, on finalment se secreta el neurotransmissor (NT), en aquest cas, la noradrenalina. Efectes: La cocaïna travessa la barrera hematoencefàlica i manté la noradrenalina i la dopamina a nivell de sinapsi, i es tenen efectes noradrenèrgic i dopaminèrgics a nivell del sistema nerviós central (iguals que en el cas de l’amfetamina). Generant disminució de la fatiga, augment atenció, insomni, eufòria, al·lucinacions i deliris. A nivell adrenèrgic perifèric, en sistema nerviós simpàtic es produeix midriasis, taquicàrdia, hipertensió i retenció urinària. Efectes indesitjables: apareixen fenòmens de dependència i tolerància, i en l’administració crònica, síndrome d’abstinència, que produeix fatiga, depressió, ansietat... (els símptomes contraris del mecanisme d’acció), a més de ser un anestèsic local.  En aquest cas, no hi ha antídot per als síndromes d’abstinència de la cocaïna, a les persones dependents l’únic que poden fer, és donar-los-hi beta-bloquejant perquè no tinguin una taquicàrdia i, per tant, una parada càrdio-respiratòria. → En el tractament de la depressió, els antidepressius menys usats són els IMAO, perquè són supertòxics (actua tot el sistema adrenèrgic de l’organisme, i per tant, tenen molts efectes secundaris a nivell perifèric), després estarien els TCA, però tenen el problema de la finestra terapèutica, i per últim els inhibidors de la serotonina i els nous antidepressius. 60 TEMA 6: FARMACOLOGIA ANTAGONISTA MONOAMINÈRGICA  Principalment es voldrà inhibir la dopamina perquè es el principal neurotransmissor que promou les al·lucinacions i els deliris, i a part, també esta relacionada amb el sistema motor extrapiramidal, on la dopamina presenta funcions inhibitòries en l’excreció d’acetilcolina en aquest sistema. Patologies psíquiques Neurosis - Funcions mentals normals encara que exagerades - Psicoteràpia - Causa orgànica - Tipus: angoixa, crisis de pànic, histèria, compulsives, depressiva Segurament, amb l’evolució del pacient, amb sols una ajuda psicoterapèutica podrà sortir sense l’ajuda dels psicofàrmacs, tot i que, si en un passat ja ha necessitat de l’ajuda d’aquestes drogues, les requerirà novament. Psicosis En principi hi a hagut una alteració observable en el sistema nerviós, com per exemple, un canvi en la quantitat de neurotransmissors Trastorns de la personalitat - Normalitat psicològica, tot i que, segurament hi hagi una causa orgànica. - Tipus: autisme, psicopatia, addiccions FÀRMACS PSICÒTROPS FÀRMACS PSICOTROPS PSICOESTIMULANT PSICODEPRESSORS S Psicomimètics o Psicoanalèptics Tranquil·litzants Animaníacs psicodislèptics Liti, anti-epilèptics LSD25, Atropina Timolèptics: Majors: ANTIDEPRESSIUS Neurolèptics típics i Psicotònics o Menors: Sedants energitzants: Amfetamines, 61 Psicomimètics, psicodislèptics o al·lucinògens Albert Hofmann, que treballava a la Bayer, va inventar l'LSD i com a farmacòleg, provava tot el que fabricava. Va portar tot un registre del que li anava succeint al llarg dels dies. 1ER DIA: INTOXICACIÓ CASUAL "...vaig haver de parar el meu treball i anar a casa a mitja tarda patint una inquietud peculiar i una lleugera sensació de vertigen. En arribar a casa em vaig allitar i vaig caure en un estat semblant a l'ebrietat, però menys molest i amb una extraordinària activitat de la imaginació." "...la llum del dia em resultava molesta......amb els ulls tancats veia imatges fantàstiques......colors intensos semblants al d'un caleidoscopi... " 2ON DIA: DOSI DE 250 MICROGRAMS "...vertigen lleuger, inquietud, dificultat de concentració, trastorns visuals, grans desigs de riure......pes al cap, a les extremitats i al cos, com si estiguessin plens de plom, constricció toràcica, ofec... " "les percepcions acústiques (per exemple el soroll dels cotxes que passaven) es transformaven en efectes òptics, al·lucinacions colorides que canviaven constantment......tot semblava oscil·lar, les proporcions eren anormals..." "...em veia a mi mateix com un observador independent i neutral mentre cridava coses absurdes o deia incoherències..." El que expressava era una similitud del que explicaven les persones amb un trastorn mimetitzant a l'esquizofrènia. Aquesta persona va estudiar molecularment que feia l'LSD a nivell de SNC. I va veure que era un agonista dopaminèrgic i serotoninèrgic i un agonista parcial adrenèrgic. Aquí l'efecte més important era a nivell de dopamina i serotonina, que serien les dues monoamines, la part adrenèrgica és la que activa el sistema nerviós simpàtic, sobretot, molt important a nivell perifèric que té tots els efectes. A nivell de dopamines i serotonines, els seus efectes són més importants a nivell de sistema nerviós central. El manteniment de la serotonina seria un dels efectes que nosaltres volem quan s'administren antidepressius, el que volem és aixecar l'estat d'ànim, sensació de benestar, sense activar mecanismes d’eufòria perquè no hi hagi tanta dependència. La dopamina fa tots els efectes d'eufòria i al·lucinacions. I al·lucinacions no és només tenir percepcions anormals, sinó, que també pot ser percepcions diferents, de cop tinc més sensibilitat (per exemple, sorolls molesten) Per tant, tots aquests efectes d'al·lucinacions, deliris, trastorns de percepció, activació simpàtica, mimetitzen la patologia de la esquizofrènia. Per tant, aquí la persona per intoxicacions causals o el que sigui, va començar el que descriure tot el que li havia passat a l'administrar una droga, van poder entendre que és el que li passava (causa orgànica) als malalts de l'esquizofrènia, és a dir, que increment molt alt de dopamina i serotonina. Hoffmann, en provar l'LSD, va observar efectes similars als símptomes descrits per persones amb trastorns que mimetitzen l'esquizofrènia. A nivell molecular, va estudiar què provocava l'LSD en el sistema nerviós central (SNC) i va identificar que era: (1) Un agonista dopaminèrgic i serotoninèrgic i (2) Un agonista parcial adrenèrgic. Els efectes més importants es concentren en les monoamines, especialment la dopamina i la serotonina. 62 LA DOPAMINA I SEROTONINA (NIVELL CENTRAL): Serotonina: El manteniment de la serotonina és essencial per a l'efecte dels antidepressius, que busquen millorar l'estat d'ànim i proporcionar una sensació de benestar sense desencadenar eufòria, per evitar la dependència. Dopamina: És responsable dels efectes d'eufòria i al·lucinacions. Les al·lucinacions no només inclouen percepcions anormals, sinó també alteracions sensorials, com una sensibilitat augmentada (per exemple, sorolls que molesten). SISTEMA ADRENÈRGIC (NIVELL PERIFÈRIC): L'activació adrenèrgica estimula el sistema nerviós simpàtic, generant efectes importants a nivell perifèric. Els efectes de l'LSD (al·lucinacions, deliris, trastorns de percepció i activació del sistema simpàtic) mimetitzen els símptomes de l'esquizofrènia. A partir de l'experiència de Hoffmann amb l'LSD, es va poder comprendre millor l'origen orgànic d'aquesta patologia, associada a un increment molt alt de dopamina i serotonina en el SNC. SINAPSI SEROTONÈRGICA  Aquesta sinapsi utilitza la serotonina, una monoamina que actua com a neurotransmissor. Tot comença amb la síntesi de la serotonina a partir del seu precursor, el triptòfan. Aquest es converteix en serotonina dins de les neurones gràcies a una sèrie de reaccions enzimàtiques. Un cop formada, la serotonina s'emmagatzema en vesícules sinàptiques dins de la neurona presinàptica. Quan arriba un impuls elèctric, aquestes vesícules alliberen la serotonina a l'espai sinàptic. La serotonina s'uneix a receptors específics presents a la membrana de la neurona postsinàptica, promovent la transmissió del senyal. Alguns d'aquests receptors poden ser activats per substàncies com l'LSD, que actua com un agonista serotoninèrgic. Això significa que es comporta com si fos serotonina, activant els receptors i augmentant l'activitat del sistema serotonèrgic. A més, la sinapsi també compta amb receptors presinàptics, que funcionen com mecanismes de retroalimentació negativa (feedback negatiu). Aquests receptors detecten la quantitat de serotonina en l'espai sinàptic i, si és massa elevada, inhibeixen l'alliberament de més serotonina per mantenir un equilibri. La serotonina que queda a l'espai sinàptic pot ser reabsorbida per la neurona presinàptica mitjançant transportadors específics, o degradada per un enzim anomenat MAO. Aquest enzim no només degrada la serotonina, sinó també altres monoamines com la dopamina i la noradrenalina, assegurant que el sistema torni a un estat de repòs després de la transmissió del senyal. SINAPSI DOPAMINÈRGICA La dopamina és un NT que també actua com a precursor en la síntesi de la noradrenalina, derivada de la tirosina. L'LSD, com a agonista dopaminèrgic, estimula els receptors dopaminèrgics en el sistema nerviós central, provocant una activació contínua. 63 Quan la dopamina és alliberada a l'espai sinàptic, s'uneix als receptors postsinàptics per transmetre el senyal. També pot ser reabsorbida per transportadors presinàptics o degradada per l'enzim MAO. Els receptors presinàptics regulen la seva alliberació mitjançant feedback negatiu. En relació als antidepressius, els inhibidors de la MAO van ser els primers utilitzats. (MAO degrada dopamina, serotonina i noradrenalina, per tant, una inhibició de la MAO provoca un augment en els nivells d'aquests NT). Tanmateix, els seus amplis efectes sobre diversos neurotransmissors generaven molts efectes secundaris. Amb el temps, es va entendre que el dèficit de serotonina era una de les principals causes de la depressió, i això va portar a l'ús preferent dels inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (ISRS), actualment considerats el tractament de primera línia per la seva efectivitat i seguretat. Fisiologia dopaminèrgica La dopamina és un neurotransmissor principalment inhibitori del SNC i alhora un precursor de la síntesi d'Adrenalina i Noradrenalina → + dopamina > + adrenalina i + noradrenalina Existeixen 5 tipus de receptors de la dopamina: - D1 → Gq (activadores) → Vasodilatació (renal) - D2 → Gi/o (inhibitòries) → Neurones pre i post sinàptiques (digestiu, snc) - D3, D4, D5 poc coneguts Existeixen 4 vies dopaminèrgiques importants del cervell (SNC) que quan hi ha una desregulació de dopamina, aquestes 4 vies, normalment estan alterades (ara només les anomena, però més endavant entrarà amb més detall) (1) Via que promou al·lucinacions (2) Involucrat en el sistema de recompensa (motivació, plaer, reforç positiu), això provocarà una major dependència, ja que, la recompensa és additiva. (3) Substància negre i sistema motor extrapiramidal, que produirà activitat motora no voluntària, que promou el to muscular (4) Centre del vòmit (juntament amb la serotonina) (5) Tuberal-hipofisiari i la regulació-secreció de la prolactina (hormona hipofisiària) Síntesi de dopamina La dopamina al SNC és un NT amb efectes inhibitoris. 64 Degradació de la dopamina Un increment de la dopamina promou al·lucinacions i deliris que seria l'activació de la simptomatologia de l'esquizofrènia. Perquè es produeixin aquestes al·lucinacions i deliris, ha d'haver-hi molta quantitat de dopamina. Previs a aquestes al·lucinacions i deliris, un augment de dopamina promouria els mecanismes de recompensa, de motivació... que promourien el tema de l'addicció. Per tant, és important aconseguir tenir dopamina i serotonina en activitats del dia a dia, però sempre dintre d'uns rangs fisiològics. Les 4 vies dopaminèrgiques importants AL·LUCINACIONS: Una activació excessiva de la dopamina pot promoure al·lucinacions i deliris, fenòmens associats a trastorns com l'esquizofrènia. En aquest context, l'excés de dopamina, especialment als receptors D2, està vinculat a aquests símptomes, tot i que depenen del tipus i grau d'activació. Aquest efecte es va descriure amb el senyor Hoffmann, qui, després de prendre LSD, va experimentar al·lucinacions i deliris similars als que relaten els pacients amb esquizofrènia, donant una visió del possible mecanisme dopaminèrgic subjacent a aquesta patologia. SISTEMA MOTOR EXTRAPIRAMIDAL: La disminució de dopamina o la destrucció de neurones dopaminèrgiques, com les de la substància negra, provoca hipertonia, caracteritzada per un augment del to muscular i una pèrdua de control per part de les neurones motores del sistema nerviós central, com es veu en la malaltia de Parkinson. El sistema motor extrapiramidal depèn principalment de dos neurotransmissors: dopamina i acetilcolina, que treballen conjuntament per mantenir una normotonia, és a dir, un equilibri entre el control motor voluntari i no voluntari. En condicions normals, la dopamina secretada per la substància negra inhibeix la síntesi d'acetilcolina, regulant la tonicitat. Quan predomina l'acetilcolina, hi ha un augment de la tonicitat muscular, mentre que quan predomina la dopamina, hi ha una disminució de la tonicitat. → ↑ dopamina → inhibició Rc D2 → disminució de l'alliberament Ach = HIPOTONIA → Malaltia de HUNTINGTON → ↓ dopamina (degradació de la substància negra) → no hi ha una alliberació de dopamina → gran alliberament d'Ach = HIPERTONIA → Malaltia de PARKINSON CENTRE DEL VÒMIT: Quan tenim un augment de dopamina, s'activa el centre del vòmit, localitzat al bulb raquidi, i aquest centre del vòmit que el que fa és promoure l'aparició de nàusees i si aquestes nàusees són molt grans, provoca l'èmesi (vòmit). Aquesta estructura es troba relacionada amb la barrera hematoencefàlica (BHE). Una part específica, coneguda com a àrea gallet, està situada fora de la BHE. Aquest fet és rellevant en terapèutica, ja que els receptors que regulen el centre del vòmit, com el receptor de serotonina (5-HT3) i el de dopamina (D2), es troben 65 fora d'aquesta barrera. Això permet que els fàrmacs per controlar el vòmit no necessitin travessar la BHE, reduint els efectes secundaris sobre altres vies dopaminèrgiques. Aquest sistema funciona a través d'aferències que poden ser encefàliques (des del sistema nerviós central, com olors o emocions) o perifèriques (com la presència d'un tòxic, un cos estrany o la dilatació de l'estómac). Aquests senyals activen el sistema del vòmit, establint una connexió amb el sistema digestiu per induir el vòmit. En aquest procés, la dopamina i la serotonina juguen un paper clau: nivells més alts d'aquests neurotransmissors comporten una major activació del centre del vòmit. Per tant, els tractaments per prevenir el vòmit solen ser antagonistes dels receptors D2 o 5-HT3. HIPOTÀLEM: augment de dopamina segregada a l'hipotàlem (estructura important de la regulació del sistema endocrí), provoca una inhibició de la secreció de prolactina (hormona hipofisiària, que el que va és viatjar a través de la sang fins a les glàndules mamàries per promoure la secreció de prolactina). Derivat d'això s'estan fent molts estudis de com es modifica el cervell prepart i postpart a nivell de plasticitat cerebral i sistema de neurotransmissió (on es troba que hi ha una disminució tant de la dopamina com de serotonina).  Què passa si una dona amb esquizofrènia té un fill/a? Depèn de l'estat de la malaltia. Qualsevol persona amb un tractament amb psicofàrmacs, hauria de planificar el moment que es quedi embarassada, ja que, els seus nivells de NT es veuran modulats. I, per tant, hi haurà molts fàrmacs que no els podran prendre mentre estigui embarassada perquè, la majoria dels fàrmacs se'n van a la llet o al bebé. És complicada la resposta. La fisiologia de la lactació comença amb la secreció de TRH per l'hipotàlem, que estimula l'adenohipòfisi per produir prolactina. Aquesta hormona és essencial per a la producció de llet per part de les glàndules mamàries. A mesura que se secreta prolactina, s'activa un mecanisme de feedback positiu al nivell de l'hipotàlem, que facilita la continuació d'aquesta secreció. Simultàniament, la dopamina exerceix un efecte de feedback negatiu, inhibint la síntesi de prolactina per part de l'adenohipòfisi. Quan el nadó succiona, es produeix un reflex positiu que activa l'hipotàlem i estimula la secreció de prolactina, permetent així la producció contínua de llet. Els agonistes de la dopamina redueixen la secreció de prolactina per part de l'adenohipòfisi, ja que actuen sobre els receptors D2, inhibint així la producció de llet. Farmacologia dopaminèrgica: Antagonistes La majoria d'aquests fàrmacs (antagonistes dopaminèrgics) seran per tractar la simptomatologia positiva de l'esquizofrènia. 2 TIPUS: 1. A nivell Pre-sinàptic, és a dir abans de la secreció de dopamina, hi ha aquests dos fàrmacs: > Reserpina: d'origen natural (planta), que s'ha anat modificant la seva estructura per acabar fent el fàrmac sintètic. > α-metil-DOPA 2. A nivell de Receptors: 66 > Neurolèptics Típics (els normals, que s'han utilitzat tota la vida): Fenotiacines (Clorpromacina), Butirofenones (Haloperidol), Tioxantens (Flupentixol) > Neurolèptics atípics (els nous que van sortit): Clozapina, Risperidona, Olanzapina Antagonistes pre-sinapsis RESERPINA Farmacocinètica: Producte natural alcaloide, travessen barrera hematoencefàlica, excreció per orina. Anteriorment coneguda com la herba remeiera per tractar la "bogeria". S'utilitzava fa molts anys en persones amb brots psicòtics o simptomatologia d'esquizofrènia. Farmacodinàmica: Bloqueja el transport de monoamines a les vesícules (per lo que impedeix la fabricació de neurotransmissors a les vesícules) i es degraden els precursors. - Inhibició de la VMAT (incorporador de NA, A, dopamina) - Bloqueja les neurones adrenèrgiques, serotonèrgiques i dopaminèrgiques. - Degut a que bloqueja tots els receptors hi ha diversos efectes com: Miosi (pel sistema adrenèrgic baixat), Bradicàrdia, Broncoconstricció, Incontinència urinària, estimula la gana (per la serotonina) i producció de llet (no tinc dopamina, per lo que s'activa la prolactina) Farmacoterapèutica: - Tractament de esquizofrènia (anti-al·lucinògens) - Fàrmac obsolet, ja que té molts efectes secundaris. És molt poc específic, baixa els tres neurotransmissors, no hi ha res que compensi. NEUROLÈPTICS TÍPICS / 1A GENERACIÓ:  Fenotiazines (Clorpromacina), Butirofenones (Haloperidol), Tioxantens (Flupentixol) Farmacocinètica: via oral, coeficient de repartiment alt (liposolubles), distribució albúmina, biotransformació hepàtica. Si que travesses BHC, excreció orina. Farmacodinàmica: Efecte principal: antagonista del Receptor D2 del SNC. Però aquests fàrmacs típics també són antagonistes de a1 (alfa 1), M (muscarínics), H1 (histamina), 5-HT2 (i amb menys mesura antagonistes de la serotonina).  Efecte principal antagonista del Receptor D2 SNC. També antagonisme a1, M, H1, 5-HT2 Farmacoterapèutica i indicacions: Tractament malaltia antipsicòtica o esquizofrènica, ja que disminuirà les al·lucinacions. 67 Efectes positius: - Reducció al·lucinacions i deliris (gràcies a la reducció de DA) - Antiemètic (Inhibeixen el vòmit, ja que bloquegen el receptor D2 del centre del vòmit, i sabem que a més dopamina, més vòmit), antivertiginós - Sedació o tranquil·litzants, hipnòtic (anti-H1 del SNC) Efectes negatius neurològics: - Efectes anticolinèrgics (anti-M) (estem bloquejant el sistema parasimpàtic), sequedat boca, visió borrosa, retenció urinària... - Produiran símptomes extrapiramidals, distonia aguda, acatísia (inquietud), efectes Parkinsonians, hipotonia postural (anti-a1). El dèficit de DA, no inhibeix l'Ach, generant hipertonicitat i efectes Parkinsonians. - Augment de la secreció de prolactina (degut a DA baixa, hi ha més prolactina) amenorrea, pseudogestació (pensen que estan gestant, això sobretot es veu en animals) - Augment gana i guany de pes (antagonisme 5-HT2 i H1) - Pro-convulsivants en pacients epilèptics (o amb predisposició) - Falta de motivació, apatia, anhedònia, interès reduït d'interacció social. Promouen addicció, però al ser tractament crònics el tema de l'addicció dona més igual, perquè ho haurà de seguir prenent per sempre. No es com les altres patologies com ansietat o depre

Farmacologia Colinèrgica - Psicotràlics PDF

Document Details

Tags

Related

Summary

Full Transcript

Upgrade to continue