Curso Superior de Cardiología - Módulo 6 - PDF

CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 6 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL CLASE 9: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ÍNDICE Introducción 1 Objetivos 1 Objetivos del tratamiento...

CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 6 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL CLASE 9: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ÍNDICE Introducción 1 Objetivos 1 Objetivos del tratamiento 1 Análisis de los antihipertensivos por grupo terapéutico 4 Diuréticos 5 Bloqueadores del sistema nervioso simpático 7 Agentes bloqueadores adrenérgicos centrales 8 - Bloqueadores de los receptores alfa-1 9 - Bloqueadores de los receptores beta (betabloqueantes) 9 Bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona 11 - Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina 13 - Bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo 1 14 - Inhibidores de la renina 14 - Inhibidores de las endopeptidasas 15 Antagonistas del calcio 15 Vasodilatadores directos 17 Estrategias de tratamiento 18 Conclusiones 19 Bibliografía 20 CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL  INTRODUCCIÓN El tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial (HTA) es una estrategia que debe basarse en un adecuado diagnóstico, un conocimiento lo más preciso posible de la fisiopatología, la implantación de las medidas no farmacológicas facilitadoras y la evaluación correcta del riesgo cardiovascular. A continuación, se presentan las recomendaciones generales para el tratamiento de la hipertensión esencial: → El objetivo fundamental del tratamiento antihipertensivo es disminuir la morbimortalidad cardiovascular (CV), cerebral y renal a través del descenso de la presión arterial (PA) (clase I, nivel de evidencia A). → En el paciente con HTA es imprescindible tratar el riesgo global y no solamente la PA (clase I, nivel de evidencia A). → En la elección de un fármaco antihipertensivo se debe considerar tanto su eficacia terapéutica (descenso tensional) como sus efectos preventivos CV y renales (clase I, nivel de evidencia A). → Se recomienda el uso de fármacos o formas farmacéuticas de acción prolongada que permitan el tratamiento en una única dosis diaria para facilitar la adherencia (clase I, nivel de evidencia A). → Se debe procurar alcanzar progresiva y gradualmente los objetivos tensionales dentro de los 3 meses de iniciado el tratamiento. En casos particulares, de acuerdo con el riesgo cardiovascular del paciente, puede resultar necesario un descenso tensional más temprano (clase I, nivel de evidencia C). → Algunos de los fármacos antihipertensivos requieren un período de hasta 15-20 días para alcanzar su efecto hipotensor máximo. Se recomienda respetar este tiempo, siempre que sea posible, antes de acordar la dosis (clase I, nivel de evidencia C). → En la elección del tratamiento farmacológico es importante conocer la respuesta a tratamientos previos (clase I, nivel de evidencia C). → La estrategia terapéutica elegida debe tener en cuenta la condición socioeconómica del paciente (clase I, nivel de evidencia C). OBJETIVOS La lectura de este material teórico le permitirá alcanzar los siguientes objetivos: Establecer los objetivos del tratamiento farmacológico. Describir las características principales de los antihipertensivos por grupo terapéutico. Indicar las estrategias del tratamiento. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO El objetivo fundamental del tratamiento farmacológico es reducir la morbimortalidad CV, cerebral y renal reduciendo el riesgo CV global. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 1  Para ello, se debe considerar: → La eficacia del fármaco. → El mecanismo de acción. → Facilitar en lo posible la adherencia al tratamiento incluyendo esquemas simples y accesibles para el nivel socioeconómico del paciente. Conocer los antecedentes de respuesta a esquemas previos permite diseñar mejor la estrategia terapéutica y lograr un descenso gradual y sostenido de la PA, que es tanto o más importante que alcanzar simplemente el objetivo de PA establecido (figura 1). Figura 1. Esquema para el diagnóstico de hipertensión arterial con mediciones de la PAC, MAPA y MDPA. (HTA: hipertensión arterial; MAPA: monitorización ambulatoria de presión arterial; MDPA: monitorización domiciliaria de presión arterial; PA: presión arterial) Los niveles de PA que se observan en el gráfico definen los niveles de gravedad. En el caso de la HTA limítrofe y nivel I, es necesario utilizar monitorización domiciliaria de la presión arterial (MDPA) o monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) para definir el diagnóstico correcto de HTA. Mediante la medición de PA fuera del consultorio, se pueden definir dos patrones muy frecuentes: la HTA de bata blanca (25-30% de la población) y la HTA oculta (8-15% de la población), situaciones de discordancia entre lo medido en consultorio y fuera de él. En todos los casos se inicia con medidas no farmacológicas, pero en los niveles 2 y 3 se inicia tratamiento farmacológico al mismo tiempo (figura 2). CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 2  Figura 2. Clasificación de la hipertensión según el nivel de presión arterial y las características clínicas. El riesgo cardiovascular global se calcula con una tabla de doble entrada que, horizontalmente, muestra la presencia de factores de riesgo, afectación de órgano diana o enfermedad clínica manifiesta y, verticalmente, los valores de presión. Esta tabla permite, de forma rápida y sencilla, calcular el riesgo CV del paciente hipertenso (tabla 1). Tabla 1. Estratificación del riesgo cardiovascular global. También se ha establecido, solo por consenso de expertos, la frecuencia de control según el nivel de PA detectado, siendo más intensivo cuanto más elevado el nivel de PA y el riesgo CV global. En casos de ajuste de tratamiento, pueden realizarse consultas intermedias (tabla 2). Tabla 2. Frecuencia recomendada para los controles clínicos. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 3  ANÁLISIS DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS POR GRUPO TERAPÉUTICO Los fármacos antihipertensivos se agrupan según su mecanismo de acción y esto facilita su elección al diseñar la estrategia antihipertensiva. Los grupos principales de antihipertensivos son: → Diuréticos. → Bloqueadores adrenérgicos. → Bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). → Antagonistas del calcio. → Vasodilatadores directos. Teniendo en cuenta los años de lanzamiento de cada grupo, los primeros fueron los diuréticos en la década de los treinta (tiacidas); en los cincuenta, los betabloqueantes; en los setenta, los antagonistas del calcio; en los ochenta, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), y en los noventa, los bloqueadores del receptor de angiotensina II. La frecuencia de uso fue variando en la medida que se conocía más de la fisiopatología de la HTA y se incorporaban nuevos agentes, más modernos y con menos efectos adversos. Los diuréticos y betabloqueantes cedieron lugar a los antagonistas del calcio y los IECA, fundamentalmente por informes de efectos adversos y por la mayor eficacia de estos nuevos grupos y novedosos mecanismos de acción. Luego se reequilibra el uso de fármacos de forma más equilibrada y orientados esta vez por un mejor conocimiento de la fisiopatología de la HTA y grandes estudios clínicos de tratamiento comparando los diferentes grupos terapéuticos (figura 3). Figura 3. Número de prescripciones (en millones) de fármacos antihipertensivos vendidos en Estados Unidos de 1986 a 2000. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 4  Diuréticos Los diuréticos son fármacos que actúan modificando el agua corporal total forzando al riñón a la eliminación de agua y solutos. Se clasifican según el mecanismo de acción y el nivel de la nefrona donde actúan. Los diuréticos tiacídicos actúan en el tubo contorneado distal y aumentan la eliminación de sodio, potasio y agua. Ayudan a retener calcio y se usan en monoterapia y asociados a la mayoría de los antihipertensivos. Los fármacos de este grupo se dividen en: → Tiacidas típicas: la hidroclorotiacida y la clortalidona. → Tipo tiacidas: como la indapamida y la metolazona. Los ahorradores de potasio, como la amilorida y el triamtereno, son fármacos que favorecen la eliminación de sodio, pero usando canales de intercambio diferentes como los de sodio-calcio y sodio-protón. Por lo general, se asocian a las tiacidas y a otros antihipertensivos y deben utilizarse con cuidado en patologías que aumentan la potasemia, como la insuficiencia renal. Los antialdosterónicos, como la espironolactona y la eplerenona, antagonizan los receptores de aldosterona nucleares. Por ello, son útiles en hiperaldosteronismo primario y secundario y en el tratamiento de la HTA resistente en caso de sospecha de escape aldosterónico con bloqueo prolongado de SRAA. Por ser antialdosterónicos, también se los considera ahorradores de potasio. Los diuréticos de asa o techo alto del grupo de la furosemida y la torasemida aumentan la pérdida de sodio y potasio en el asa de Henle; una de las grandes ventajas que tienen es que aumentan el filtrado glomerular. Las desventajas son la hipopotasemia y la brevedad de su acción, que lleva al uso en dosis múltiples e inducen una rápida corrección de volumen. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica aumentan la excreción de bicarbonato, lo que lleva al intercambio de protones por sodio. Dado que pueden inducir alteraciones del medio interno, son poco utilizados en la práctica clínica y se limitan al tratamiento del mal de montaña agudo y el glaucoma porque bajan la presión en la cámara anterior del ojo. Por último, los diuréticos osmóticos, como el manitol, alteran la osmolaridad plasmática y urinaria, aumentando la diuresis a expensas de agua libre; también se ha utilizado para reducir el edema cerebral. Un capítulo aparte son los inhibidores del transportador 2 de glucosa (SGLT2) utilizados en el tratamiento de la diabetes, ya que aumentan la glucosuria e inducen aumento de la diuresis por osmosis. Técnicamente, no son considerados diuréticos, sino hipoglucemiantes. Con ellos se ha observado mejor control de la PA, efectos vasculares favorables y mejora del control glucémico y los factores de riesgo asociados (como dislipidemia), lo que garantiza la revisión de su filiación farmacológica y terapéutica (tabla 4 y figura 4). CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 5  Tabla 4. Tipos de diuréticos. Figura 4. Sitio de acción de los diuréticos. El control de la volemia utilizando diuréticos puede llevarse a cabo considerando su efecto agudo reductor de esta, lo que reduce el gasto cardíaco y disminuye la presión, mecanismo contrarrestado enseguida por las resistencias periféricas. Secundariamente, de forma crónica, reducen el sodio y, con ello, el contenido de calcio intracelular como segundo mensajero para la vasoconstricción y el remodelado. Es posible que grupos como las tiacidas, que tienen un grupo sulfonado, tengan acción vasodilatadora directa y, finalmente, esto lleva a la reducción del tono arterial y de la presión arterial (figuras 5 y 6). Figura 5. Diuréticos en el tratamiento de la hipertensión arterial. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 6  Figura 6. Avances del tratamiento diurético. Tomado de Kaplan N. Hipertensión clínica. Buenos Aires: Waverly Hispánica; 2002. Los diuréticos tienen varios efectos colaterales que se deben tener en cuenta al decidir su uso, en especial si se usan a altas dosis o en pacientes con alteraciones metabólicas: → Metabólicos: pueden causar dislipidemia, aumento de la resistencia a la insulina, aparición de diabetes e hiperuricemia. → Humorales: el más frecuente es la hipopotasemia. En uno de los primeros estudios de prevención a gran escala (MrFIT), las tiacidas utilizadas a alta dosis aumentaron la mortalidad. Por otro lado, al contraer el volumen dan lugar a contrarregulación por el SRAA y aumento de la actividad simpática. → Renales: a nivel renal, aumentan el estrés oxidativo e inflamación que pueden inducir fibrosis renal. Más en detalle, los diuréticos pueden inducir hipomagnesemia, hiponatremia (en especial, en pacientes frágiles), la caída del volumen plasmático puede producir hipotensión ortostática (sobre todo, en ancianos) y caída del gasto cardíaco. La disminución del flujo plasmático renal se acompaña de aumento de la urea y reabsorción de ácido úrico y calcio. La contracción de la volemia activa el SRAA con aumento de aldosterona, hipopotasemia, dislipidemia y aumento de la resistencia a la insulina. Bloqueadores del sistema nervioso simpático El bloqueo de la rama simpática del sistema nervioso autónomo puede lograrse actuando sobre varios receptores y a diferentes niveles. Pueden bloquearse los receptores alfa; el subtipo 1 es fundamentalmente vasoconstrictor periférico, en arterias y venas; el subtipo alfa-2 es predominante en el sistema nervioso central (SNC) y controla la síntesis y la recaptación de catecolaminas. En el SNC se puede disminuir el tono simpático al bloquear la producción local de catecolaminas por metabolitos intermedios de la síntesis, como la alfa-metildopa, y hay receptores tipo imidazólicos que también reducen el tono simpático central. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 7  Dentro de los receptores tipo beta, hay dos muy importantes: → Subtipo beta-1: muy abundante en el sistema CV, en el corazón es responsable de aumentar la frecuencia, la contractilidad y la conducción, y en los vasos, el tono vasoconstrictor. Con respecto al SNC, aumenta la liberación de catecolaminas periféricas, y en el aparato yuxtaglomerular renal aumenta la liberación de renina. → Subtipo beta-2: es vasodilatador y broncodilatador. Hay subtipos beta-3, al parecer vasculares, que generarían vasodilatación dependiente del endotelio. Figura 7. Niveles de bloqueo del sistema nervioso simpático. Agentes bloqueadores adrenérgicos centrales El grupo de los bloqueantes adrenérgicos centrales son fármacos que se caracterizan por disminuir la actividad simpática por acción en áreas específicas del SNC. Suelen ser muy útiles en pacientes en los que no se pueden utilizar betabloqueantes, en patología crónica con disautonomía, como enfermedad renal y diabetes; algunos de ellos, como la clonidina, se utilizan en la hipertensión del embarazo. Se dividen en los que actúan sobre áreas específicas de activación adrenérgica como el núcleo cerúleo y el tronco cerebral (como la alfa-metildopa y la clonidina) y los que actúan sobre receptores imidazólicos específicos (como la rilmenidina y la moxonidina, que disminuyen el tono simpático). Producen vasodilatación, reducción de la frecuencia y, como efectos colaterales, sedación y sequedad de boca. En el caso de la clonidina, se puede observar un efecto hipertensor de la primera dosis. Los receptores alfa-1 y 2 en el músculo liso vascular son vasoconstrictores, mientras que los alfa-2 presinápticos reducen la descarga de adrenalina en el SNC. Por el contrario, los receptores imidazólicos modulan el tono simpático a nivel central. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 8  Bloqueadores de los receptores alfa-1 Los bloqueadores de los receptores alfa-1 son vasodilatadores tanto arteriales como venosos. El fármaco principal del grupo es la prazosina y el más conocido actualmente es la doxazosina. Reducen la PA por vasodilatación arterial, pero, como son además vasodilatadores venosos, pueden producir hipotensión ortostática. Es muy importante tenerlo en cuenta en pacientes ancianos y deshidratados. También regulan la perfusión periférica, por lo que reducen la resistencia insulínica y el tono del cuello vesical. Los fármacos como la tamsulosina se utilizan en la hipertrofia prostática para contrarrestar la retención urinaria, por ello debe tenerse en cuenta su efecto sobre la presión arterial. Tabla 5. Bloqueadores del receptor adrenérgico alfa-1. (GITS: sistema terapéutico gastrointestinal; Tmáx: tiempo máximo) Tabla 6. Bloqueadores usados en urología. Bloqueadores de los receptores beta (betabloqueantes) Los bloqueantes de los receptores adrenérgicos beta, y en particular beta-1, fueron introducidos a fines de los años cincuenta. El fármaco principal del grupo es el propanolol y pronto fue reemplazado por un bloqueador beta-1 selectivo, el atenolol, que es ampliamente utilizado aún hoy día: entre la cuarta y la tercera parte de los pacientes hipertensos están tratados con él. Estos fármacos se dividen según la selectividad por el receptor beta-1 y la presencia de bloqueo asociado de los receptores alfa-1 postsinápticos. El bloqueo beta-1 disminuye las cuatro propiedades del músculo cardíaco: cronotropismo, badmotropismo, dromotropismo e inotropismo. Por este motivo, se usan en el tratamiento de la enfermedad coronaria isquémica y la hipertensión. El bloqueo no selectivo beta agrega efecto sobre los receptores beta-2 que son vasodilatadores y sería responsable de efectos colaterales como frialdad de extremidades y broncoconstricción. A su vez, se clasifican según sea un bloqueo estricto o tengan actividad simpaticomimética intrínseca, es decir, cierto efecto estimulante del receptor beta que atempera los efectos sobre la frecuencia cardíaca y los vasomotores periféricos. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 9  Es bueno conocer bien al menos dos betabloqueantes según el tipo de acción y el metabolismo, y, en caso de utilizarlos en pacientes con disfunción renal o hepática, sus dos vías principales de eliminación. De los no selectivos, sin acción simpaticomimética intrínseca, los más conocidos son el propanolol y el sotalol, un excelente antiarrítmico. De los no selectivos con acción simpaticomimética intrínseca, el pindolol. El grupo más utilizado es el selectivo sin acción simpaticomimética intrínseca (atenolol, metoprolol, nevibolol y bisoprolol), buenos antihipertensivos y los primeros en ser usados a bajas dosis en insuficiencia cardíaca, excepto el nevibolol. Dentro de los selectivos con acción simpaticomimética intrínseca, se encuentran el acebutolol. Finalmente, de los no selectivos con acción alfabloqueante, el carvedilol. Es bueno conocer la selectividad, el tipo de efecto, su liposolubilidad ligada al metabolismo y sus propiedades adicionales (como bloqueo alfa o beta-3). Los más liposolubles se eliminan por hígado, y los hidrosolubles, por el riñón. El esmolol es utilizado por vía intravenosa actualmente y ha desplazado por su acción fugaz y eficaz al atenolol y propanolol inyectables. El labetalol es el más utilizado en la hipertensión del embarazo (figura 8 y tabla 7). Figura 8. Selectividad por el receptor beta-1. (ASI: actividad simpaticomimética intrínseca) CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 10  Tabla 7. Propiedades farmacológicas de algunos β-bloqueantes. Bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona En los años cincuenta, la atención se enfocaba en el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Tigerstedt describía la renina y se produjo el clásico episodio de Page y Braun Menéndez con el descubrimiento conjunto de la angiotensina. Este sistema homeostático desempeña un papel fundamental en la función renal, el equilibrio hidrosalino, la regulación de la presión y la salud cardiovascular en general, modulando los procesos de remodelado y reparación de arterias, corazón y riñón, entre otros órganos. El sistema consta esencialmente de una cadena de péptidos que inicia con el angiotensinógeno y las peptidasas que lo clivan progresivamente (renina, enzima convertidora de angiotensina y endopeptidasas neutras). Este vasto sistema interactúa con numerosos receptores celulares que tienen diversas funciones, en algunos casos paradójicamente contrapuestas (p. ej., receptores de angiotensina 1, 2, 3, 4 y 1-7, etc.) y que modulan a través del endotelio e incluso en los mismos tejidos, multiplicidad de funciones vasculares como el remodelado, la vasomoción arterial, el nivel de estrés oxidativo e inflamación, la hemorreología. Desempeñan un papel crucial en el desarrollo y la evolución de la aterosclerosis. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 11  Figura 9. Sistema angiotensina-bradicinina. (BK: bradicinina; ATG: angiotensinógeno; ECA: enzima conversora de angiotensina; AT2: angiotensina 2; RAT1: receptor de angiotensina 1) El sistema renina-angiotensina puede ser bloqueado a diferentes niveles con el objetivo final de contrarrestar los efectos tisulares de la angiotensina 2, en particular, la elevación de la presión por mecanismos fásicos de respuesta aguda o subaguda (vasoconstricción) y tónicos, crónicos como el remodelado vascular con aumento de la rigidez arterial y disminución de la luz vascular. Estos últimos se agravan en presencia de aterosclerosis y también la favorecen. El sistema se puede bloquear a nivel de la renina, la endopeptidasa que desdobla el angiotensinógeno producido en el hígado a angiotensina I. Puede disminuirse la secreción de renina en el aparato yuxtaglomerular, al ser este órgano el sensor de la caída de volumen de filtrado y de solutos, por bloqueo adrenérgico beta-1 o bloqueando directamente la renina, por fármacos antirrenina como el aliskiren. Luego la angiotensina I se desdobla en angiotensina II, el péptido activo que actúa sobre cuatro tipos de receptores, de los cuales el 1 y el 2 son los más conocidos con propiedades antagónicas (vasoconstrictor-vasorrelajador, prorremodelado-antirremodelado). La endopeptidasa encargada de ello es la enzima conversora de angiotensina (ECA), una metaloproteasa. Por último, se puede bloquear el receptor 1 (conocido como AT1) por fármacos específicos, conocidos como bloqueadores de receptor A1. Familiarmente, a los bloqueadores de la ECA se los conoce como inhibidores de la ECA (IECA) o «priles», fármaco principal de grupo enalapril y los bloqueadores del receptor AT1 (BRAT1) (también antagonistas del receptor de angiotensina I o ARA II) o «sartanes». La angiotensina II media la liberación de aldosterona por la corteza suprarrenal y esto determina retención de volumen, sodio y excreción de potasio. Los antialdosterónicos fueron tratados en el grupo de diuréticos. Sin embargo, por lo explicitado, su lugar se encuentra en el SRAA, ya que la aldosterona además participa de procesos de reparación, cicatrización y es una hormona profibrótica poderosa. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 12  Figura 10. Sistema renina-angiotensina. Niveles de bloqueo. Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina Los IECA son un grupo heterogéneo de fármacos que difieren en su absorción y la necesidad de metabolismo previo para producir un metabolito activo (la mayoría de ellos, excepto captopril y lisinopril). Su vida media difiere entre la plasmática y la ligada a la ECA, y es lo que determina cuántas veces al día se debe administrar. La ligadura a proteínas plasmáticas y la vía de eliminación también difieren, siendo la mayoría hidrosolubles y de eliminación renal, mientras que los liposolubles tendrían mayor penetración tisular y serían más seguros en disfunción renal. La ECA no solo se concentra en plasma, sino que también se produce en los tejidos, por lo que la conversión de angiotensina II es plasmática y tisular. Como se puede ver en la figura 12, los de vida media más larga ligados a la ECA (ramipril, perindopril, quinapril y zofenopril) podrían administrarse en una toma diaria, mientras que el resto deberían hacerlo cada 12 horas y el captopril incluso cada 8 horas. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 13  Tabla 8. Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. Tipos, vida media y vía de eliminación. Bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo 1 El grupo de los bloqueadores del receptor de angiotensina I (BRAT 1) es también un grupo heterogéneo, algunos son profármacos en forma de sales (candesartán, olmesartán y eprosartán), otros necesitan de metabolismo hepático (losartán). La vida media determina en cierto grado la dosificación (una o dos veces al día). Sin embargo, al igual que los IECA, la vida media difiere del tiempo unido al receptor, que es muy prolongado para el candesartán, el telmisartán y el olmesartán. La eliminación es preferentemente hepática. Una de las ventajas de los BRAT 1 es que, al bloquear el receptor AT1, liberan el efecto de los AT2, que son beneficiosos. La mayoría de estos efectos son mediados por el endotelio e incluso por la facilitación de la acción de péptidos natriuréticos y prostaglandinas vasodilatadoras. Por otro lado, el IECA es un bloqueador de las endopeptidasas inespecífico, por lo que bloquea la cininasa que degrada la bradicinina, un péptido vasodilatador y poderoso estimulante del endotelio, pero que produce una reacción inflamatoria de la vía aérea que en 10-30% de los pacientes produce tos y en algunos raros casos hipersensibilidad y edema de glotis. Si en estos casos se decide bloquear el SRA, se pueden reemplazar por BRAT 1. Inhibidores de la renina Una de las estrategias de bloqueo del SRA es el bloqueo de la renina, una endopeptidasa que actúa sobre el angiotensinógeno producido en el hígado y que lo desdobla en angiotensina I. Inicialmente, se pensó que este grupo, cuyo fármaco principal es el aliskiren, sería más efectivo para bloquear el SRA y, por otro lado, algunos receptores de renina tisulares. Sin embargo, la experiencia clínica mostró una eficacia similar al resto de las fármacos que actúan sobre el SRA. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 14  Inhibidores de las endopeptidasas Entre las endopeptidasas, como la renina y la ECA, hay un grupo, conocido como endopeptidasas neutras, que desdoblan los péptidos natriuréticos y la bradicinina, entre otros. Esta estrategia se mostraba efectiva por el hecho de que estos fármacos aumentaban el GMP cíclico (guanosín monofosfato cíclico) en el músculo liso vascular (como el óxido nítrico), favorecían la acción de los péptidos natriuréticos y, además, eran vasodilatadores. El primer grupo, cuya fármaco principal fue el omapatrilat, fue discontinuado durante la fase preclínica porque, al aumentar la bradicinina, resultado del bloqueo secundario de la cininasa que desdobla este péptido, producían edema de glotis, graves complicaciones respiratorias y angioedema. Por último, se logró el desarrollo de nuevos inhibidores de las endopeptidasas, más específicos para algunas (como la neprilisina, que desdobla los péptidos natriuréticos), y que además optimizaron los resultados del bloqueo de SRA, por ejemplo con bloqueadores del receptor AT1, sumando efectos natriuréticos y vasodilatadores. Esta nueva propuesta ha demostrado ventajas para el tratamiento antihipertensivo y para la insuficiencia cardíaca. Figura 11. Endopeptidasas. Nueva diana terapéutica. Antagonistas del calcio En la década de los setenta se incorporó un grupo terapéutico estratégico en el tratamiento de la HTA, los antagonistas del calcio, que llegaban 10 años antes de los IECA y cuando solo se disponía de betabloqueantes, diuréticos y vasodilatadores directos y de acción central. Estos fármacos bloqueaban los canales de calcio tipo T en las células musculares lisas vasculares, produciendo vasorrelajación al bloquear la disponibilidad de calcio intracelular. El fármaco principal del grupo es el nifedipino, pero pronto cedió su posición ante la amlodipina, con un efecto vasodilatador universal y sostenido durante más de 24 horas y muy buena tolerancia. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 15  Este subgrupo, conocido como dihidropiridinas, es el más utilizado y conocido, pero hay dos grupos más: las benzilalquilaminas (el fármaco principal es el verapamilo) y las tienopiridinas (el fármaco principal es el diltiazem), antagonistas del calcio que, además de tener propiedades vasodilatadoras, actúan sobre los canales de calcio del sistema de conducción cardíaco, modificando el automatismo del tejido auricular y la velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular. Esto los hacía buenos antiarrítmicos; el verapamilo, además, reduce la frecuencia cardíaca y tiene propiedades inotrópicas negativas, por lo que es útil para en el tratamiento de la enfermedad coronaria. Deber tenerse mucho cuidado en caso de disfunción ventricular izquierda. Tabla 9. Antagonistas de canales de calcio (antagonistas del calcio). Dihidropiridinas: fármaco principal, nifedipino. Tienopiridinas: fármaco principal, diltiazem. Benzilalquilaminas: fármaco principal, verapamilo. Al igual que en los grupos anteriores, es muy importante conocer la vía de absorción, el metabolismo y la duración de la acción, al igual que los efectos colaterales típicos, en el momento de incorporarlo en la estrategia de tratamiento antihipertensivo. La amlodipina se destaca por tener una vida media muy prolongada. El verapamilo y el diltiazem estuvieron disponibles en las primeras épocas para tratamiento intravenoso de arritmias y en la solución cardiopléjica en cirugía cardíaca, pero actualmente casi no se los utiliza con esta indicación. Los antagonistas del calcio son muy buenos vasodilatadores y los efectos colaterales están relacionados con hipotensión, rubefacción, flush y palpitaciones. Pueden favorecer la retención hidrosalina y, como son vasodilatadores universales, la venodilatación produce estasis capilar y edemas periféricos, en especial en miembros inferiores en pacientes con insuficiencia venosa. El verapamilo y el diltiazem pueden traer bradicardia y bloqueo auriculoventricular de diferente grado. Pueden producir manifestaciones digestivas como dolor epigástrico y náuseas y el verapamilo, en particular, marcado estreñimiento. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 16  Tabla 9. Efectos colaterales. Vasodilatadores directos Los fármacos vasodilatadores directos son un grupo heterogéneo que se caracteriza por producir dilatación arterial directa. Incluye a la hidralazina, el minoxidilo y los alfabloqueantes, como el doxazosín. El problema de estos fármacos es que inducen retención hidrosalina y activación simpática refleja que puede complicar a los pacientes con disfunción ventricular o renal. Un grupo de ellos actúa por vía intravenosa: el diazóxido y dos nitratos, el nitroprusiato de sodio y la nitroglicerina, que son vasodilatadores arteriales y venosos. Son utilizados en pacientes en cuidado intensivo con monitorización hemodinámica y su efecto es potente y muy fugaz. Con el diazóxido debe tenerse cuidado con la retención hidrosalina. Con el nitroprusiato de sodio, su poderosa acción y el riesgo, si no se lo protege de la luz, el recipiente y las tubuladuras de la transformación a tiocianatos y la consecuente intoxicación. La nitroglicerina es más efectiva para cuadros coronarios por su efecto vasodilatador coronario y la intensa vasodilatación venosa, que la hace muy útil cuando se necesita reducir la precarga ventricular; con el uso prolongado, debe tenerse en cuenta la taquifilaxia (o acostumbramiento). Cuando se considera el uso de vasodilatadores, ya sea para el control de la PA o reducir la precarga, siempre debe tenerse en cuenta la retención hídrica, consecuencia de la activación del SRAA y la activación neurohormonal por activación del sistema adrenérgico y del SRAA para contrarrestar efectos deletéreos generados por dicha contrarregulación. Figura 12. Vasodilatadores periféricos. Efectos colaterales. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 17  ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO Respecto a las estrategias de tratamiento, se debe tener en cuenta: → Etiología de la HTA. → Mecanismos fisiopatológicos involucrados. → Comorbilidades. → Factores que afectarán la adherencia y el mantenimiento del tratamiento. Es claro entonces que el mejor antihipertensivo para un paciente no solo es el que responde mejor a todas estas preguntas, sino también aquel que el paciente tome y mantenga. La primera estrategia tendrá en cuenta el nivel de presión arterial y el riesgo cardiovascular global, utilizando monoterapia y ajuste de la dosis progresiva en los sujetos con valores de presión ligeramente elevados y riesgo CV global bajo. Cuando los valores de presión están definidamente elevados o son graves y el riesgo CV global es moderado o alto, es aconsejable el uso de terapia combinada, porque tiene mayor eficacia y menos probabilidad de mecanismos de contrarregulación y adversos. También la estrategia de combinación en el mismo comprimido puede ser más eficaz y menos costosa respecto a las combinaciones extemporáneas, en especial, porque ya hay disponibles combinaciones fijas de múltiples dosis que hacen más fácil su ajuste. Figura 13. Estrategias de tratamiento. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 18  Hay algunas combinaciones que son más utilizadas porque son más eficaces en función de la combinación de mecanismos de acción de los fármacos y la fisiopatología de la hipertensión. En general, se trata de las combinaciones de agentes que bloquean el SRA y los diuréticos y los bloqueadores del SRA con antagonistas del calcio. Las primeras aumentan la potencia del bloqueador del SRA porque los diuréticos lo activan; y en el caso de la segunda, porque combina el efecto sobre la rigidez arterial de los bloqueadores del SRA con el efecto sobre las arteriolas de resistencia de los antagonistas del calcio. Por otro lado, el bloqueador del SRA antagoniza los mecanismos contrarregulatorios de ambos grupos asociados, la contracción de volumen y el aumento de resistencias resultante con los diuréticos y la retención de volumen y activación neurohormonal de los antagonistas del calcio. Otras combinaciones se usan con menor frecuencia o en casos especiales, o comorbilidades como los betabloqueantes en enfermedad coronaria. Figura 14. Estrategias de tratamiento. CONCLUSIONES Cada grupo terapéutico tiene un mecanismo de acción principal: los diuréticos, la disminución de volumen; los alfabloqueantes y los betabloqueantes, la reducción del gasto cardíaco, y los bloqueadores del SRA y antagonistas del calcio, la vasodilatación periférica. De la misma manera, tienen efectos colaterales específicos: los diuréticos, debilidad y calambres por las alteraciones hidroelectrolíticas; los alfabloqueantes, hipotensión ortostática; los betabloqueantes, fatiga e hipoglucemias; los IECA, tos y angioedema, y los antagonistas del calcio, flush y edemas periféricos. Hay algunas contraindicaciones puntuales: la hipovolemia para los diuréticos, la hipotensión ortostática para los bloqueadores alfa-1, el asma y los bloqueos cardíacos en los betabloqueantes, la mujeres fértiles y embarazadas para los bloqueadores del SRAA y la insuficiencia cardíaca relativamente para los antagonistas del calcio. CLASE 1 | HIPERTENSIÓN ARTERIAL 19  También hay algunas ventajas específicas para cada grupo: los pacientes de raza negra y ancianos, siempre y cuando tengan una buena hidratación, responden mejor a diuréticos y antagonistas del calcio; los alfabloqueantes son neutros metabólicamente y mejoran los síntomas de hipertrofia prostática; los betabloqueantes son más ventajosos en angina de pecho y disfunción de ventrículo izquierdo, y los bloqueadores del SRAA son más eficaces en pacientes diabéticos, coronarios y en la disfunción de ventrículo izquierdo. Respecto al enfoque de la HTA como enfermedad multifactorial, utilizar terapia combinada tiene ventajas y desventajas en general y respecto a la monoterapia, en particular. Dentro de las ventajas, se puede destacar: en la sinergia terapéutica, se contrarrestan mecanismos contrarregulatorios y esto lleva a mayor eficacia y tolerancia y la reducción de costos al combinar fármacos en la misma pastilla; esto da como resultado mayor adherencia al tratamiento. Dentro de las desventajas, en algunos casos los fármacos combinados pueden tener interacciones metabólicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas. A su vez, el ajuste de la dosis puede ser más dificultoso y el hecho de presentar recidivas a la combinación de varias pastillas puede disminuir la adherencia. Por último, cada grupo terapéutico se destaca en determinadas situaciones clínicas o patologías, por ejemplo: → Diuréticos: HTA sistólica aislada, HTA y edemas, HTA e insuficiencia cardíaca crónica y en la hipercalciuria. → Betabloqueantes: enfermedad coronaria, taquiarritmias, embarazo, insuficiencia cardíaca crónica, migraña. → IECA: insuficiencia cardíaca, post-IAM, nefropatía diabética y no diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo, arteriopatía aterosclerótica, oligoalbuminuria, síndrome metabólico. → BRAT 1: insuficiencia cardíaca crónica, post-IAM, nefropatía diabética y no diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo, arteriopatía aterosclerótica, oligoalbuminuria, síndrome metabólico. BIBLIOGRAFÍA Esper RJ, Kotliar CV, Barontini M, Forcada PJ. Tratado de mecánica vascular e hipertensión arterial. Buenos Aires: Intermédica; 2010. Gómez H, Piskorz D. Hipertensión arterial: epidemiología, fisiología, fisiopatología, diagnóstico y terapéutica. 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