Clase 3 Fisiopatología Hipertrofia Miocardíca PDF

CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN CLASE 3: FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTROFIA MIOCÁRDICA ÍNDICE Introducción 1 Objetivos 1 Definición...

CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN CLASE 3: FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTROFIA MIOCÁRDICA ÍNDICE Introducción 1 Objetivos 1 Definición 1 Clasificación 1 Fisiológica y patológica 1 - Causas 3 Concéntricas y excéntricas 4 Remodelamiento ventricular 5 Aspectos fisiopatológicos 6 Resistencia coronaria 7 Apoptosis 9 Conclusiones 12 Bibliografía 14 CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN  INTRODUCCIÓN La hipertrofia miocárdica es una entidad fisiopatológica sustancial por varias razones. En primer lugar, es secundaria a las más importantes patologías cardíacas, tal como se presentará a lo largo de la clase. Al mismo tiempo, es la principal causa de insuficiencia cardíaca, la cual tiene una altísima mortalidad en los pacientes que la padecen. OBJETIVOS La lectura de este material teórico le permitirá alcanzar los siguientes objetivos: Definir la hipertrofia miocárdica. Conocer las clasificaciones disponibles. Describir en qué consiste el remodelamiento ventricular. Indicar la relación entre la hipertrofia y la apoptosis. DEFINICIÓN La hipertrofia miocárdica es un mecanismo adaptativo caracterizado por el aumento individual del tamaño de los miocitos que tiene como consecuencia un incremento en el tamaño y el peso del órgano; es decir, un aumento de la masa ventricular e incremento de la síntesis de tejido conectivo extracelular. CLASIFICACIÓN Existen distintos tipos de hipertrofia y diversas formas de clasificación que se describirán a continuación. Fisiológica y patológica La hipertrofia se puede clasificar en función de las causas que la producen. En este sentido, se puede decir que existen dos tipos: Fisiológica: - Crecimiento proporcional de todos los constituyentes celulares e intersticiales. - Función ventricular conservada. - Estrés parietal en intervalos normales. - Reserva vasodilatadora conservada. - Capacidad de restitutio ad integrum cesado el estímulo. Patológica: - Crecimiento no proporcional de los constituyentes celulares e intersticiales. - Función ventricular alterada. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 1  - Estrés parietal elevado. - Reserva vasodilatadora disminuida. - Imposibilidad de restitutio ad integrum aun cesado el estímulo. Es importante señalar las diferencias que existen entre las dos hipertrofias presentadas. En la fisiológica, el agrandamiento cardíaco ocurre de forma proporcional para el músculo, el intersticio y la parte vascular; mientras que en la patológica hay un aumento desproporcionado de los miocitos cardíacos con respecto a las otras estructuras. La segunda diferencia estriba en la función miocárdica. En la hipertrofia fisiológica, la función ventricular está conservada, mientas que en la patológica la función ventricular está alterada. Si bien el concepto general es que la función miocárdica se altera en la hipertrofia patológica, también es cierto que depende del tipo de hipertrofia y del estadio en el que se encuentre. Por ejemplo, en los estadios iniciales, no hay alteración miocárdica y el corazón funciona de forma normal. A medida que se avanza, la función se va alterando. Es importante señalar que, cuando se habla de función ventricular alterada en la hipertrofia patológica, se hace sobre los dos componentes de esta: Función sistólica. Función diastólica. Se altera, a su vez, en sus dos componentes: - Relajación miocárdica. - Rigidez del ventrículo. Dicha alteración depende del estadio de la hipertrofia. Esto ocurre a diferencia de la hipertrofia fisiológica, en la cual, tanto en los estadios iniciales como en los muy avanzados, la función del ventrículo se mantiene normal o conservada. Respecto al estrés parietal, en la hipertrofia fisiológica se mantiene dentro de intervalos normales, mientras que en la hipertrofia patológica se encuentra elevado. Este es un punto importante; la tensión parietal o estrés del miocardio y el ventrículo es un determinante principal del consumo de oxígeno miocárdico. Eso implica que, si se encuentra elevado, como ocurre en la patológica, es sinónimo de que está también aumentado el consumo de oxígeno miocárdico. Es decir, en el ventrículo hipertrófico, con hipertrofia patológica, hay una vulnerabilidad a la isquemia muy aumentada. Dicha vulnerabilidad a la isquemia no ocurre en la hipertrofia fisiológica, ya que la tensión parietal en esta se mantiene dentro de rangos normales. Otro punto habla de la reserva vasodilatadora conservada en la fisiológica. En cambio, en la patológica hay una reserva vasodilatadora disminuida. Esto es muy importante: al aumento de la tensión parietal se le agrega una disminución de la capacidad de los vasos coronarios para dilatarse. Con esto queda más claro el concepto de por qué la vulnerabilidad de la hipertrofia patológica a la isquemia es muy elevada: Aumenta el consumo de oxígeno, secundario al aumento de la tensión parietal. El aporte de sangre se encuentra disminuido. Por último, un tema también muy importante es que la capacidad de restitución ad integrum existe en la fisiológica y no en la patológica. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 2  En el caso de la fisiológica, si se quita el estímulo que hace que el corazón se haya hipertrofiado, este puede ir hacia atrás, disminuir o mejorar la hipertrofia y volver a ser un corazón normal. Esto no ocurre en la patológica, en la que, por más que se saque el estímulo que dio lugar a la hipertrofia, el corazón puede seguir dilatado o disminuir su tamaño. A pesar de tener un corazón de tamaño normal o casi normal, quedan lesiones o alteraciones vasculares. En la figura 1, se presenta el esquema de un corazón normal, hablando de la relación entre los miocitos, la parte vascular y el intersticio; a la derecha, se representa la estructura cardíaca de un corazón con hipertrofia patológica. Se puede observar que aumenta más el tamaño de los miocitos que el de los vasos y del intersticio. Por ejemplo, si un miocito aumenta 50%, un capilar aumenta 36% y el intersticio 15%. Figura 1. Aumento desproporcionado de las diferentes estructuras del ventrículo en la hipertrofia patológica. Causas Las causas son las mismas que las de la insuficiencia cardíaca, y eso habla de la importancia y gravedad de esta entidad fisiopatológica. Patológica: - Hipertensión arterial. - Infarto de miocardio. - Valvulopatías aórticas y mitrales. - Miocardiopatías dilatadas e hipertróficas. - Miocarditis. Fisiológica: - Ejercicio. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 3  Al observar las causas de la hipertrofia patológica, el 80-90% son patologías cardíacas. La gran mayoría de las patologías cardíacas pueden llevar a algún tipo de hipertrofia miocárdica. A diferencia de la patológica, la causa de la hipertrofia fisiológica es básicamente el ejercicio, tanto isotónico como isotónico combinado con isométrico. Es muy conocido que los ejercicios isométricos (como el levantamiento de pesas) son nocivos para el corazón y pueden dar lugar a una hipertrofia patológica. Concéntricas y excéntricas Otra forma de clasificar a las hipertrofias es como concéntricas o excéntricas. Una tercera forma (que no se verá en esta clase) es la combinación o mezcla de la hipertrofia concéntrica con la excéntrica. La fórmula o ecuación de Laplace define de qué depende la tensión parietal. Esta es igual a la presión por radio de cavidad sobre el espesor de la pared multiplicado por dos. La presión se refiere a la presión ventricular o intracavitaria. De estas tres variables (presión, radio de la cavidad y espesor de pared) depende la tensión parietal. Generalmente, las hipertrofias concéntricas tienen tensión parietal normal o levemente aumentada. Dicha tensión es el principal determinante del consumo de oxígeno. Eso implica que la hipertrofia concéntrica, mientras se mantenga de ese modo, no tiene una vulnerabilidad muy aumentada a la isquemia, ya que la tensión parietal está conservada. Como se ha dicho, el aumento de la masa cardíaca ocurre a expensas del espesor de pared, y este está en el denominador de la ecuación de Laplace. De acuerdo con las matemáticas básicas, si el que aumenta es el denominador, el resultado que se busca disminuye. Es decir, si el denominador aumenta (como en la concéntrica porque aumenta el espesor de pared), la tensión parietal tiende a disminuir. Esto explicaría, por ejemplo, que las hipertrofias concéntricas aumentan mucho más tiempo y son más estables que las excéntricas. Las causas principales de la hipertrofia concéntrica son: Estenosis aórtica (principal causa). Insuficiencia mitral. Miocardiopatía dilatada. A diferencia de lo que ocurre con la concéntrica, en la hipertrofia excéntrica lo que aumenta es la cavidad, o sea, el diámetro. Y, al contrario, la pared se afina porque, al aumentar la cavidad, por un asunto de mecánica, la pared tiende a adelgazar. Si se analiza la fórmula o ecuación de Laplace, se observa que el radio, que está en el numerador, aumenta mucho, y el espesor de pared, que está en el denominador, se afina. Por tanto, el radio que aumenta al estar en el numerador hace que la tensión parietal aumente. Al afinarse la pared, lo cual disminuye el número del espesor y además es multiplicado por dos, contribuye también a que la tensión parietal aumente (figura 2). CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 4  En resumen: en la hipertrofia concéntrica aumenta la masa a expensas del espesor de la pared y no de la cavidad, mientras que la tensión parietal está conservada. En la excéntrica, el aumento de la masa ocurre por un afinamiento de la pared y el aumento del diámetro o del radio. La tensión parietal es alta. Por tanto, el consumo de oxígeno está muy elevado, lo que contribuye a la vulnerabilidad de ese ventrículo. Figura 2. Hipertrofias concéntricas y excéntricas. REMODELAMIENTO VENTRICULAR Se puede definir el remodelamiento ventricular como la adaptación de las cámaras cardíacas para ajustar su tamaño y configuración o remodelar en respuesta a alteraciones a largo plazo en las condiciones hemodinámicas de carga de ventrículo. De forma sencilla, se puede decir que es un agrandamiento cardíaco con cambios en su geometría. La importancia del remodelamiento es la misma que la de la hipertrofia porque, de hecho, es consecuencia de la hipertrofia. La dilatación ventricular y la geometría conducen a un estado de insuficiencia cardíaca y esta se correlaciona directamente con la mortalidad. El corazón remodela todos los estamentos y estructuras. Sin embargo, existen diferencias en el remodelamiento ventricular dependiendo de la patología. Por ejemplo, el remodelamiento ventricular posinfarto de miocardio es global. En cambio, en el caso del infarto de miocardio, el remodelamiento es regional, ya que le falta volumen y masa muscular, que es la que fue expuesta al infarto, pero la zona no infartada debe hipertrofiarse para compensar esa zona miocárdica faltante (figuras 3 y 4). CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 5  Figura 3. Cambios morfológicos globales y regionales, tanto de la zona de infarto como de la zona no infartada. (IM: infarto de miocardio) Figura 4. Daño de los miocitos y la matriz extracelular en el remodelamiento ventricular. ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS Después del infarto de miocardio, lo que ocurre es una caída de la fracción de eyección, ya que al corazón le falta músculo. Como consecuencia de esa caída, hay un aumento del volumen de fin de sístole, dado que sale menos sangre del corazón, aunque la sangre que llega desde el sistema venoso no varía (figura 5). El corazón recibe la misma cantidad de sangre, pero eyecta menos. Esto produce un aumento de la sangre dentro del ventrículo (volumen de fin de sístole), lo cual lleva, como consecuencia lógica, a una dilatación por aumento del volumen. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 6  Al dilatarse ocurren dos cosas, una en el proceso agudo y otra en la cronicidad: Lo que ocurre en el proceso agudo es una activación de la ley de Frank-Starling, que dice que, a mayor longitud de fibras, mayor fuerza de contracción. Obviamente, cuando el corazón está dilatado, hay una mayor longitud de las fibras y, entonces, el corazón está estirado. Esto ocurre inmediatamente después del infarto de miocardio como un mecanismo de compensación porque, ante un daño celular, el organismo trata de normalizarse, y en el caso del infarto, la primera reacción del ventrículo es eyectar con más fuerza y de esa forma intentar normalizar el volumen sistólico. Además, se debe recordar que hay un aumento de la frecuencia cardíaca por estímulo simpático y factores hormonales, locales y sistémicos que se activan, también por estímulo simpático. Esos factores hormonales, entre los cuales están las catecolaminas y la angiotensina II, junto con la frecuencia cardíaca y la ley de Starling, tienden a normalizar el volumen sistólico. Esto unas veces se logra y otras no, dependiendo fundamentalmente del tamaño del infarto. También se produce una puesta en marcha de la ley de Laplace. Esto ocurre lentamente, de forma más subaguda o crónica. Esto se debe a que, así como la dilatación en el proceso agudo sirve para activar la ley de Starling, esa dilatación da lugar a una hipertrofia excéntrica. Pero, a su vez, ese estrés parietal lleva a una hipertrofia y a una fibrosis, con una consecuencia muy seria, que es la disfunción diastólica por aumento de la rigidez miocárdica secundaria al aumento de la fibrosis. Se podría decir que la hipertrofia de la zona no infartada es concéntrica, con la intención de reducir la tensión parietal y de esa forma llegar a una resolución favorable para el ventrículo, cosa que no siempre se logra, ya que depende del tamaño del infarto. Figura 5. Aspectos fisiopatológicos. (IM: infarto de miocardio; VFS: volumen de fin de sístole; VS: volumen sistólico) RESISTENCIA CORONARIA En la figura 6 se puede observar qué ocurre en el endocardio (izquierda) y en el epicardio (derecha) con la resistencia coronaria. Los triángulos blancos representan los datos controles, el rombo negro indica los datos de un corazón hipertrófico y en círculos negros se presentan los datos de un corazón con insuficiencia cardíaca. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 7  Figura 6. Resistencia coronaria. (IC: insuficiencia cardíaca; HVI: hipertrofia ventricular izquierda) A la izquierda del gráfico está la situación control, y a la derecha, dicha situación después de administrar adenosina. La adenosina es un potente vasodilatador usado para evaluar la reserva coronaria. Al administrar adenosina en los tres grupos, la resistencia coronaria disminuye, tanto en el grupo control como en el grupo con hipertrofia y en el grupo con insuficiencia cardíaca. Esto es señal de que el epicardio, por más que esté hipertrofiado, mantiene su capacidad de dilatarse después de la administración de adenosina. En cambio, el corazón normal baja la resistencia coronaria con la administración de adenosina. La hipertrofia también mantiene la reserva coronaria dentro de límites normales porque, evidentemente, esta hipertrofia, sea grave o no, está todavía en la etapa de hipertrofia concéntrica. En cambio, cuando el corazón se dilata, es decir, está en una hipertrofia excéntrica, pierde la capacidad de dilatarse porque la resistencia coronaria ya no disminuye. En la insuficiencia cardíaca, los vasos intramiocárdicos o algunos de los epicárdicos y los vasos de la superficie del ventrículo pierden su capacidad de dilatación. El endocardio de un corazón hipertrófico o insuficiente con hipertrofia excéntrica es mucho más vulnerable que el epicardio. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 8  APOPTOSIS Los médicos y cardiólogos consideraban que una de las causas de descompensación de un corazón hipertrófico era el aumento de la apoptosis de los miocitos. Sin embargo, en los últimos años han aparecido evidencias experimentales que sugieren que esto no sería así y que la apoptosis, aunque está presente, no sería una causa de descompensación. Figura 7. Medición de apoptosis en corazones de ratas en los cuales se indujo una hipertrofia por estenosis aórtica. A la izquierda de la figura 7 se encuentran los datos correspondientes a la apoptosis del endocardio, y a la derecha, los del epicardio. A su vez, en el gráfico de la izquierda hay tres pares de barras: la primera habla de la apoptosis total, evidenciando un tremendo aumento de esta en el ventrículo izquierdo (hipertrófico); en la barra siguiente, se separa la apoptosis de los miocitos y de los no miocitos. Lo interesante del caso es que el mayor porcentaje de apoptosis no se ve en los miocitos, ya que, si bien hay un pequeño aumento de apoptosis, el mayor aumento ocurre en los no miocitos (p. ej., macrófagos, fibroblastos o músculo liso) (figura 8). Ese mismo fenómeno se encuentra en el epicardio, donde, otra vez, hay un aumento de la apoptosis, pero este ocurre mucho más a expensas de los no miocitos, como se observa en el par de barras del medio, del lado del epicardio, comparado con los miocitos. En resumen, si bien es cierto que existe apoptosis, esta ocurre no tanto en los miocitos, sino en los no miocitos (figura 9). CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 9  Figura 8. A. Corazón control, hipertrófico, pero sin apoptosis. B. Miocito apoptótico (la apoptosis medida con la técnica de túnel). C. Apoptosis de un no miocito. Figura 9. Medición de apoptosis con túnel. Primero se marca con DAPI (marca los núcleos) y luego se usa la técnica de túnel. Tiene que superponerse el núcleo del DAPI con el núcleo del túnel para estar seguro de que se trata de la misma célula (básicamente, esto ocurre con los macrófagos, las células endoteliales y los fibroblastos). Las figuras 10 y 11 muestran la relación de apoptosis con el grado de hipertrofia a través de: Índice de relación masa ventricular izquierda a peso corporal (LV/BW). Cociente (peso del ventrículo/peso del animal). Índice de hipertrofia. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 10  Figura 10. Apoptosis, no miocitos. (EF: fracción de eyección; LV/BW: relación masa ventricular izquierda a peso corporal) A mayor hipertrofia, mayor apoptosis, tanto en el endocardio como en el epicardio. Sin embargo, en el gráfico D, donde se representó apoptosis frente a fracción de eyección, no hay correlación. La figura 11 es igual, pero ahora se muestran los miocitos. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 11  Figura 11. Apoptosis, miocitos. (EF: fracción de eyección; LV/BW: relación masa ventricular izquierda a peso corporal) Otra vez hay muy buena correlación en el gráfico A, B y C; en este último la correlación no es significativa, pero no es mala. Esto muestra entonces que, a mayor apoptosis de los miocitos, hay mayor hipertrofia; o sería al revés: a mayor hipertrofia, mayor apoptosis. Pero, al observar el gráfico D, se ve que no hay ninguna correlación entre la apoptosis de los miocitos y la fracción de eyección; es decir, no hay ninguna correlación entre la cantidad de apoptosis y la caída de la función miocárdica. Esto quiere decir que la apoptosis no tiene que ver, por lo menos de forma significativa, con la descomposición o disminución de la función miocárdica. En cambio, sí hay una relación directa entre apoptosis e hipertrofia miocárdica. CONCLUSIONES La hipertrofia es secundaria a las principales patologías cardíacas, y es la principal causa de la insuficiencia cardíaca, con gran morbimortalidad. Se ha avanzado mucho en su conocimiento, desde el punto de vista básico, clínico y de los mecanismos que intervienen. Sin embargo, todavía hay algunas preguntas que no tienen respuesta: ¿Por qué se descompensa un ventrículo hipertrófico? ¿La hipertrofia es «buena» o «mala»? CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 12  Para la primera pregunta hay respuestas tales como que ese corazón, aunque no varíe o no cambie su grado de hipertrofia, se vuelve isquémico; o que aumente la fibrosis o se incremente la sobrecarga de calcio. Sin embargo, aún no se sabe de forma certera por qué se descompensa un ventrículo. La segunda pregunta todavía no tiene una respuesta clara. Por un lado, es la principal causa de morbimortalidad, con lo cual la conclusión sería que es una entidad negativa. Sin embargo, también es definida como un estado de adaptación del ventrículo a un aumento de la carga. Por lo tanto, ¿es una respuesta adaptativa beneficiosa para el corazón o es negativa porque es la primera causa de morbimortalidad? Se puede decir que la hipertrofia es buena o mala, favorable o negativa, dependiendo del estadio en el que se encuentre. En los estadios iniciales sería buena, ya que ayuda al corazón a soportar mejor (a través del aumento de la fuerza que genera) un aumento de la poscarga. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 13  BIBLIOGRAFÍA Gelpi RJ, Gao S, Zhai P, et al. Genetic inhibition of calcineurin induces diastolic dysfunction in mice with chronic pressure overload. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297(5):1814-9. Gelpi RJ, Park M, Gao S, et al. Apoptosis in severe, compensated pressure overload predominates in non-myocytes and is related to the hypertrophy but not function. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;300(3):1062-8. Grossman W, Paulus WJ. Myocardial stress and hypertrophy: a complex interface between biophysics and cardiac remodeling. J Clin Invest. 2013;123(9):3701-3. Lazzeroni D, Rimoldi O, Camici PG. From left ventricular hypertrophy to dysfunction and failure. Circ J. 2016;80:555-64. CLASE 3 | FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. RIÑÓN 14