Physiologie de l'extrême (PDF)

**L'oxygène plus qu'un médicament, un stimulus** **Normobaric Oxygen Paradox (NOP)** Du plongeur au patient O2 lié à l'émergence de la vie sur Terre -2,5 milliards année : apparition O2 et bactéries puis métabolisation de l'O2 et donne des plasmides **Homéostasie** Si pas assez O2 on meurt Si...

**L'oxygène plus qu'un médicament, un stimulus** **Normobaric Oxygen Paradox (NOP)** Du plongeur au patient O2 lié à l'émergence de la vie sur Terre -2,5 milliards année : apparition O2 et bactéries puis métabolisation de l'O2 et donne des plasmides **Homéostasie** Si pas assez O2 on meurt Si trop O2 on meurt Azote pour diluer l'O2 O2 pris en charge par cellule : \- production énergie (ATP) \- via ROS : transcription ADN au niv noyau signal au niv du noyau de la cellule de produire ≠ composés Distress = trop d'O2 développe dommages entrainent mécanisme de régulation bénéfique ou anarchique Lipoproliferation mécanisme central de l'inflammation 2 rôles de l'inflammation : \- détersion des tissus (élimination tissus inertes pour obtenir un milieu favorable à la cicatrisation) \- rôle anarchique (inflammation chronique) destruction/nettoyage des tissus **Besoin de mécanismes de contrôle** Si hypoxie trop longue mort cellulaire Mécanisme de régulation pour le maintien du taux d'O2 dans tissue Altitude : hypoxie : augmentation de GR donc augmentation de la capacité de transport et amener + d'O2 aux tissus (mécanisme adaptatif) **Hormésis** Modèle linéaire et de seuil = pas fréquent en physiologie On est + sur un modèle hormétique ; stimulation des réponses de l'organisme pour développer réponses + efficace Ex : vaccination (stimule réponse immunitaire) Si réponse inférieure à ce qu'on souhaite : on entre dans une zone toxique (diminution de la réponse et non augmentation) En bio on a souvent des réponses en U (quand on est à petite ou à grande dose on a le même effet) **Hormésis et oxygène** ≠ phases au niveau de la production de ROS modification des radicaux libres de l'O2 Si ROS augmente : capacité de gérer (mécanismes de contrôle) Si ROS échappe au système de contrôle, oxygène substances et les modifié (activation : protons oncogènes ou inhibition) ROS = mol signales aussi, si elles échappent au mécanisme de contrôle, crée signal et donc peut induire des dommages pouvant aller jusqu'à la mort cellulaire Lysosome : possède radicaux oxygénés (ex : dans phagocytoses des neutrophiles) ROS capables de détruire cellules apoptose Si hypoxie : + de GR donc stimulation par érythropoïétine Érythropoïétine = cytokines, facteur de croissance, stimule la lignée rouge : augmentation VO2, augmentation du temps avant épuisement lors de l'effort physique EPO produite en suisse 27% production dans le cadre médical 63% restant on ne sait pas pourquoi  EPO n'a pas que des effets de stimulation **- effets cardio protecteur et neuro protecteur** Production d'EPO suit un **cycle nycthéméral** 60% + élevé vers 20h Donc attention aux heures de prise de sang faire prise de sang tout le temps à la même heure mais contraignant pour le candidat Établir le profil des candidats donc prise de sang sur toute la journée (avoir plusieurs points de comparaison sur une journée) voir la **cinétique de la réaction** **EPO : physiologie de base** *(à bien comprendre et à garder en tête)* Si oxygénation normale : radicaux libres sont maintenus, HIF1-alpha est pris en charge HIF : hypoxia inducible factor Hypoxie ou anémie = pb pour produire EPO plus autant d'antioxydants GSH présente traite les radicaux libres qu'il y en ait assez ou non  **EPO : autres stimuli ?** **N-acétylcystéine** = anti oxydant : augmente la GSH (EPO augmente de façon linéaire) Si augmentation GSH : augmentation à traiter radicaux libres donc on se retrouve comme en cas d'hypoxie mais sans être en hypoxie (il y a trop d'anti oxydants) Apnéiste : ont + d'hémoglobine que le contrôle (+14%) Qt EPO augmente après 3 plongées à 40m **Sont-ils hypoxiques ?**  Effet biologique de l'O2 sur le corps est lié à quoi ? pression partielle en O2 = pression spécifique exercée par un gaz dans un mélange (loi de Dalton) Nb de molécules qui exerce la pression Ex : 21% O2 atmosphère 5x + de mol d'O2 à 40m de profondeur 20% de moins de mol d'O2 au sommet de l'Everest Quand plongeur en profondeur = il y a + de mol d'O2 donc est hyperoxique Oscille en normoxie et hyperoxie EPO : produite lors de l'hypoxie et l'hyperoxique ? Candidat en hyperoxie Comparaison de plusieurs individus en hyperoxie (mesure de l'EPO), + mesure de la cinétique de l'EPO Chaque individu est son propre contrôle = études croisées (cross-over) Randomisation + comparaisons es individus à eux-mêmes sur chacun des traitements 2 expositions ≠ \- Respire O2 avec masque (140-180 mmHg dans sang) \- les candidats sont dans chambre hyperbare (2000 mmHg dans sang)  Normal : 100 mmHG de pression dans sang Hyperoxie : (respire O2) EPO augmente Superoxie : (O2 + sous pression) : EPO diminue Hyperoxie : synthétise et inhibe EPO, comment expliquer cela ? GSH stimulée par N-acétylcystéine : épuise radicaux libres disponibles donc plus de radicaux libres, HIF1-alpha rentre dans noyaux, et stimule production EPO Superoxie : production de radicaux libres à 2000 mmHg, GSH dépassée et donc toujours des radicaux libres disponibles pour éliminer HIF1-alpha et donc pas production EPO On peut piloter le système de régulation d'EPO Régulation = réponse à une variation Si on impose une variation artificielle au corps, il va déclencher une réponse, mais laquelle ? Ex : entrainement à haute intensité, induit variation corps puis adaptation **The abyss project (2008)** Plongeurs à 9m pendant 14j PPO2 = 0,4 mmHg comme si on respirait 40% d'O2 à la surface (hyperoxique) Hyperoxique : EPO diminue puis au bout 24h : EPO augmente Plongeurs ne sont jamais hypoxiques **Concept d'hypoxie relative** En altitude ou plongée si delta suffisant induction réponse biologique/physiologique adaptation **Normobaric oxygen paradox** travaux sur humain et cellules humaines travaux sur hémoglobine difficile de mesurer chaque profil d'EPO des candidats mais hémoglobine facile à mesurer hémoglobine = produit final de la voie de L'EPO hyperoxie : pas EPO puis retour à normoxie : EPO augmente avec western-blot : HIF1-alpha augmente bien entre hyperoxie et normoxie variation compte et pas le niveau absolu Plus de détracteurs ensuite Production hémoglobine : courbe sensiblement la même entre hypoxie et normoxie 32% pas de ≠ avec contrôle donc il y a un seuil amplitude de variation doit avoir un seuil pour entrer dans modèle hormétique Il y a aussi un plafond En faisant variations O2 = production hémoglobine     **Quid des patients** Patient sous chimiothérapie : risque anémie : thrombopénie, leucopénie donc on donne leur donne de l'EPO exogène Patient reçoit de l'O2 tous les jours et hémoglobine remonte On utilise O2 pour induire réaction biologique : ici la production hémoglobine Cas cliniques = niveau de preuves bas Étude sur patient avec col du fémur fracturé Groupe O2 et groupe air (30min tous les jours en post opératoire) Donner O2 a permis d'éviter transfusion et a induit synthèse de GR Étude en double aveugle Si transfusion sur base clinique : meilleure condition clinique liée à la synthèse d'EPO (effet neuro et cardio protecteur) Personne pas transfusée alors qu'elles étaient à taux de 8 Hb réponse adaptation introduite par cycles intermittents de patient avec 30 min O2 Augmentation nb réticulocytes avec O2 EPO stimule CFU-E réticulocytes produits en 7j effet à j7 donc cohérence de la synthèse d'EPO   **Comment aller plus loin ?**  HIF1-alpha code pour pleins d'autres choses : apoptose, cancer, maladies cardiovasculaires... **Autres cibles moléculaires ?** 2 autres d'intérêt : \- NRF-2 \- NFkappaB dépendent des radicaux libres (ROS) NRF-2 = protège de l'inflammation // HIF1-alpha (hypoxie) et NRF2 pour l'hyperoxie  NF-kappa B : enflamme le système libération IL-6 (cytokines de l'inflammation ++) bcp de réactions liés au NF-kappa B **DELTOX & NRF-2**  140% O2 mais avec pression, sinon c'est impossible de respirer Augmentation significative du NRF-2 mais la cinétique est différente Quelle est la cinétique dont on a besoin pour faire ce qu'on veut ? **DELTOX & NF-kappa B** Sollicitation inflammation avec cinétique et amplitude ≠ **Interaction NRF2/NF-kappaB** On veut inhiber l'inflammation ou l'activer ? 2 phases inflammation : détersion (dégradation) ou réparation **Pro-inflammatory genes expression**  **Anti-inflammatory genes expression** **DELTOX et biogenèse mitochondriale** Stimulation la production de mitochondrie mais pas à tous les % d'O2 Activation production mitochondrie à 30% O2 (pourquoi ?) En fct variation d'O2, on n'aura pas la même transcription des ARN **DELTOX et microparticules**  Courbe ressemble à sinusoïde 1,4 ATA = on retrouve les marqueurs de l'hypoxie 140% d'O2 = optimum des mécanismes de défenses ? Phalloïdine : rôle sur globule blanc thromspondin : rôle sur plaquettes variation les + importantes à 30 et 100% microvariations importantes ici !  **miRNA** inhibition miRNA pro inflammatoire et activation miRNA anti-inflammatoire Modulation miRNA importante dans le cancer tsmiRs : miRNA suppresseur de tumeur passe par les ROS, on peut peut-être jouer sur les taux d'O2 et donc de ROS et donc contrôler croissance métastatique ? mais il faut maitriser la cinétique **Cinétique** hypoxie : % ROS pareil que l'hyperoxie mais maintien du plateau n'existe pas hyperoxie : augmentation ROS (+50%) superoxie : augmentation ROS ++ et plateau maintenu longtemps effets biologiques retardés car plateau maintenu IL-6 : peu/pas activ hypoxie Cinétique ≠ en hyperoxie et superoxie Isoprostane (8-ISO) : indicateur évolution inflammation **Résumé :** Si modification EPO, HIF-1alpha : variation O2 faible Superoxie : variation réponse NRF2 Hyperoxie : variation NFkappa B Puis joue sur IL-6  **Cancer**  Etude cancer poumon de rat traité par chimiothérapie quand on associe chimio avec hyperoxie : nb tumeur significativement diminué et volume de métastase significativement + petit Hyperoxie augmentation caspase (coupe cellules) Cellules humaines Hyperoxie : taux de pycnose (destruction noyaux) et apoptose cellulaire significativement + important quand cellules exposées à hyperoxie que normoxie (que variation O2) Balance NRF2 et NFkappaB soit expression des miRNA  **Rehab**  Effort physique en respirant mélange O2 qui n'est pas de l'air (hypoxique ou hyperoxique)  Si 30% O2 : (pas activation NFkappaB) : réponse variable, pas assez d'IL-10 (bloque inflammation) donc stress physio + important O2 facile à administrer, derrière l'O2 bcp de réactions donc continuer à aller + loin dans ces études sur l'O2