Lipid Metabolism - Halığ University Medical Biochemistry PDF

T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI DR. ÖĞR. ÜYESİ HÜLYA AKSAN T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI LİPİT METABOLİZMASI 2 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBB...

T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI DR. ÖĞR. ÜYESİ HÜLYA AKSAN T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI LİPİT METABOLİZMASI 2 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Lipid Metabolizması Konu Başlıkları Yağ asitlerinin de nova sentezi Depolanmış yağların mobilizasyonu Yağ asitlerinin oksidasyonu Trigliserid ve fosfolipit metabolizması Keton cisimleri metabolizması Kolesterol metabolizması Lipoprotein metabolizması 3  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI LİPİTLER Başlıca C, H ve az miktarda O içeren biyomoleküllerdir. Hidrolizle yağ asitlerine ve kompleks alkollere veya yağ asidi esterlerine dönüşebilen kimyasal bileşikler olarak tanımlanırlar. 4 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI LİPİTLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ Suda çözünmezler. Benzen, aseton, kloroform, eterde iyi çözünürler. Heterojen bileşiklerdir. Endojen olarak sentezlenebilir yada diyetle alınırlar. Yapılarına katılan sialik asit, fosfat, amin, sülfat gibi gruplar lipidlere suda eriyebilirlik kazandırır. Sulu çözeltilerde çözünemedikleri için genellikle, ✓ Membranlarda, ✓ Adipositlerde, ✓ Lipoproteinlere bağlı olarak plazmada bunurlar. 5 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI LİPİTLERİN FONKSİYONLARI Organizmanın enerji deposu (metabolik yakıt) Organizmayı ısı, ışık, elektrik ve fiziksel şoklardan koruma Enfeksiyonlardan korunma Elektriksel yalıtım (miyelin kılıf) Hücre zarının yapısal bileşeni Reseptör Kan grubu antijenleri Hormonlar ve vitaminler 6  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ asitlerinin DE NOVA sentezi Karaciğer (başlıca) Süt salgılayan meme bezleri Yağ dokusu ✓ Asetil KoA, ATP, NADPH 7  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Sitozolik asetil KoA oluşumu Mitokondriyal asetil KoA, piruvatın oksidasyonundan ve bazı aminoasitlerin yıkımından oluşur. NADH/ATP düzeyi yüksek olduğunda sitrat sitozole geçer. 8 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Asetil KoA’nın Malonil KoA oluşturması Yağ asidi sentezinin başlangıcı ve düzenleyici-hız kısıtlayıcı adımı Asetil KoA karboksilaz Biyotin, ATP, CO2 9 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI 10  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ asit sentaz 1. Substratların girişi 2. Asetil grubunun enzimin ACP den sistein kalıntısının tiyol grubuna transferi 3. Boşalan ACP inin malonil KoA dan malonat grubunu alması 4. Kondenzasyon (birleştirme) 5. Karbonil grubu indirgenmesi 6. Dehidrasyon 7. Çift bağın indirgenmesi 11  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Son basamaktan sonra reaksiyonların 6 kez tekrarlamasıyla palmitoil acil-enzim kompleksi oluşur. Tiyoesteraz enzimi ile palmitat yağ asidi sentezi enzim kompleksinden ayrılır. 12 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Elongasyon ve Desaturasyon Düz ER ve mitokondri yağ asidi uzatma sistemleri ile uzun zincirli yağ asitleri sentezlenir. Mitokondri: asetil KoA Düz ER: malonil KoA Uzama: elongaz Çift bağ oluşturma: desaturaz 13  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Elongasyon ve Desaturasyon Yağ asidi desatürasyonu: Memeliler Δ4-, Δ5-, Δ6-, Δ9- yağ açil KoA desatüraz olmak üzere 4 desatüraz enzimi içermektedir. KC ve yağ dokusu mikrozomlarında bulunan karma fonk. Oksidazlardır. İnsanlar 10.C’dan daha ileride bir yere çift bağ sokamadıkları için, çoklu doymamış yağ asitleri olan linoleik ve linolenik asitler diyetle alınmalıdır. 14 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI TAG sentezi Yağ asitleri gliserolle karboksil gruplarından esterleşirler ve böylece negatif yük kaybı olur ve nötral yağlar oluşur. Gliserol fosfat, TAG sentezinde yağ asitlerinin başlangıç alıcısıdır. ✓DHAP Gliserol kinaz (KC) Serbest bir yağ asidi KoA ile birleştirilerek aktif hale getirilir. (yağ açil KoA sentetazlar=tiyokinazlar) Yağ açil KoA’dan iki yağ asitinin sırayla alınıp gliserol fosfata eklenmesi, fosfatın ayrılması ve 3. yağ asidinin eklenmesi sonucu TAG sentezlenir. (açiltransferazlar) 15 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI 16  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI TAG’ın dokularda akıbeti TAG’ler besinlerle alınabilir ve barsaklardan şilomikronlar olarak dolaşıma salınırlar. Şilomikronlar TAG’leri barsaktan adipositlere gönderir ve burada susuz bir şekilde depolanır. (depo yağı) Karaciğer de novo olarak TAG üretir ve TAG’ü adipositlere göndermek için VLDL olarak paketler. Lipoprotein lipaz (LPL) etkisiyle VLDL ve şilomikronlardaki TAG’lerden serbestleşen yağ asitleri, yağ dokusu tarafından alındıktan sonra tekrar gliserolle esterleştirilerek TAG halinde depolanır. 17 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Depolanmış Yağların Mobilizasyonu Hormona duyarlı lipaz (HSL) ın aktifleşmesi TAG’den yağ asitlerinin ayrılması Gliserolün akıbeti Yağ asitlerinin akıbeti OKSİDASYON 18  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Hormona Duyarlı Lipaz ın aktifleşmesi sonucu TAG’den yağ asitlerinin ayrılması 19  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Gliserolün akıbeti Gliserol KC’e giderek Gliserol kinaz enzimi ile fosforile olur. ✓ TAG sentezine katılım ✓ DHAP a dönüştürülerek glikoliz/glukoneojenez e katılım 20  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Beslenme sırasında veya tokluk durumunda yağ doku hücrelerinde depolanan trigliseridler (TG), açlık durumunda hormona duyarlı lipaz ve diğer lipazlar vasıtasıyla yağ asitleri ve gliserole hidroliz edilmektedirler.  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Trigliseridlerin hidrolizini katalize eden enzim, pankreas tarafından salgılanan ve optimal etkisini pH 7-9’da gösteren pankreatik lipazdır. PL tercihen TAG omurgasındaki 1 ve 3 nolu karbonlardaki ester bağlarını hidrolizler. 1 molekül trigliseridin tam hidrolizi ile 3 molekül yağ asidi ve 1 molekül gliserol oluşur. T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Depo yağları devamlı olarak mobilize olurlar ve yerlerine yenileri depo edilir. Lipidler adipoz doku depolarından oksidasyon için karaciğere ve diğer dokulara yağ asitleri şeklinde mobilize edilirler. Yağ dokuda trigliseridlerin hidrolizi lipoliz olarak tanımlanır. Lipoliz etkili hormonlar: epinefrin, büyüme hormonu (GH) glukagon, ACTH, TSH  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI PERİLİPİN yağ damlacıklarının yüzeyini kaplayarak onları hormona duyarlı lipazdan korur. Eğer Protein Kinaz A tarafından fosforlanırsa, Perilipin A'nın yapısı değişir ve artık yağ damlasını örtmez. Bunun üzerine lipaz, yağ damlacığını yüzeyine bağlanıp trigliseritleri hidrolizlemeye başlar. Depolanmış triaçilgliserollerin mobilizasyonu: Azalan kan glukoz düzeyi glukagonun salınmasınını tetikler. Bu durumda (1-8) numaralı reaksiyonlar aktif hale gelir ve triasilgliserollerden elde edilen yağ asitleri dolaşıma verilir. Albumine bağlanarak taşınan yağ asitleri kas dokuda β-oksidasyona uğrar. Perilipin: Nötral lipidler yağ dokuda perilipin adı verilen bir protein tarafından sarılarak kaplanırlar.  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI cAMP-bağımlı protein kinaz, perilipin moleküllerinin ve ‘hormona- duyarlı lipaz’ın fosfatlanmasını sağlar. Perilipinlerin fosfatlanması, hormona duyarlı lipazın lipid damlacıklarının yüzeyine yaklaşmasını sağlar. Böylece, TAGlar yağ asitleri ve gliserole parçalanırlar. Burada triaçilgliserollerin parçalanmasında asıl etkili olan perilipinlerin fosfatlanmasıdır. Perilipin geninden yoksun olan hücrelerde, hormon etkisiyle cAMP seviyesi artmasına rağmen, hormona duyarlı lipaz lipid damlacıklarına etki edemez ve TAGlar parçalanamaz. Lipoliz, hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz tarafından katalizlenir ve düzenlenir. Açığa çıkan yağ Sistemik dolaşım asitleri kan dolaşımına Hormon duyarlı lipaz geçerek serbest A yağ asitleri olarak FA FFA P GLİSEROL (FFA: free fatty acid) albumine bağlanarak A ihtiyacı olan dokulara (kas, FA FFA kalp, böbrek gibi) götürülür. A Burada FFA FA albuminden ayrılan yağ asitleri, sitoplazmada Gliserol karaciğere gönderilir. Gliserolü kullanabilen tek bulunan özel yağ organ karaciğerdir. asidi taşıyıcıları ile hücre içine alınır. Dokularda açığa çıkan gliserol karaciğere taşınır ve burada metabolize edilir (glikoza veya glikojene dönüştürülebilir). Karaciğerde lipoprotein sentezi, çeşitli etkenlerle inhibe olursa, endojen trigliseridler karaciğerde birikir ve karaciğer yağlanması denen tablo meydana gelebilir. T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ Asitlerinin Oksidasyonu β oksidasyon α oksidasyon ω oksidasyon 31  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ asidi oksidasyonunun ilk basamağı okside edilecek yağ asidinin aktifleşmesidir. Tiyokinaz enzimi, KoA ve ATP kullanılarak yağ asidinin aktif Açil-KoA türevi oluşturulur. İkinci aşamada ise Karnitin bağımlı transport sistemi ile Açil- KoA nın mitokondiriye taşınması gereklidir.  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ Asitlerinin β-Oksidasyonu Karnitin mekiği Karnitin “lizin” ve “metionin”den KC Malonil KoA ve böbrekte sentezlenir. X Kısa (2-4 C) ve orta (6-12 C) uzunluktaki yağ asidleri, mitokondri membranını pasif difüzyon ile geçebilir ve mitokondri içinde CoA türevlerine aktiflenir. Kısa ve orta-zincirli yağ asitlerinin mitokondri iç zarına geçebilmesi için KPT sistemine ihtiyacı yok ! Uzun (12-20 C) zincirli yağ asidlerine etki eden açil-CoA sentetaz dış mitokondri membranı yüzeyinde ve ER’da bulunur. 33  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ asidlerinin mitokondriye taşınması Yağ asidi açil-CoA’ların β-oksidasyonla yıkılabilmesi için, β-oksidasyon enzimlerinin bulunduğu mitokondri matriksine geçmesi gerekir. Ancak mitokondri iç zarı CoA gibi büyük ve polar moleküllere karşı geçirgen değildir. Kısa ve orta zincirli yağ asidlerinin mitokondriye girişinde herhangi bir taşıyıcı sistem gerekli değildir. 12 karbondan uzun zincirli yağ asidlerinin mitokondriye transportunda karnitin yer alır. Kandan h cre içine yağ asitlerinin alımında ise kolaylaştırılmış dif zyon kullanılır. Uzun zincirli yağ asidlerinin mitokondri içine taşınması 3 proteinden oluşan karnitin mekiği ile sağlanır. ü ü  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Açil KoA’nın oksidasyon için mitokondriye taşınması “Karnitin” bağımlı bir dizi reaksiyondur. Karnitin, karaciğer ve böbrekte lizin ve metioninden sentezlenir. Trimetillizinden başlanarak sentezlenir. Kas, karaciğer ve böbrekte bulunur. Sentezinde C vitamini yer alır. Hayvansal gıdalarda bulunur, %95 kalp ve iskelet kasında depolanıp, enerji için yağ asidi transportunda görev alır.  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Karnitin eksikliği nedenleri; Karaciğer ve böbrekte biyosentez bozukluğu Diyetle eksik alınım veya emilim bozukluğu Doku içi transport bozukluğu (Konjenital enzim eksikliği) Fazla yıkım veya böbrekte atılımın artması Yüksek oranda açil-karnitin oluşumu, serbest karnitin azalması Uzun süreli hemodiyaliz. Sonuçta; yağ asidi metabolizması bozulur, yağ birikimi, kas zayıflığı ve halsizlik oluşur. 1.basamak; Yağ asidi açil-CoA’nın yağ asidi kısmı karnitine bağlanır ve yağ asidi açil karnitin meydana gelir. Bu reaksiyonu iç mitokondri zarının dış yüzünde bulunan karnitin açil transferaz I kataliz eder. 2. basamak; yağ asidi açil karnitin, iç mitokondri membranında bulunan taşıyıcı bir proteinle (açil karnitin/karnitin taşıyıcısı) mitokondri mebranına aktarılır. 3.basamak; mitokondri iç zarının matrikse bakan yüzünde bulunan karnitin açil transferaz II, açil grubunu başka bir CoA’ya aktarır ve tekrar yağ asidi açil-CoA oluşur. Uzun zincirli yağ asidlerinin mitokondri matriksine taşınması  β oksidasyon Mitokondride gerçekleşir, β karbon oksidlenerek Asetil-KoA oluşturacak şekilde 2 Karbon kısalır. %40 Enerji ATP şeklinde tutulur. Yüksek miktarda enerji oluşması yanında, karaciğer-yağ dokusu lipid dengesinin devamını sağlar ve yağ asidlerini diğer biyomoleküllerin faydalanacağı suda erir maddeler haline çevirir. Yağ Asitlerinin β- Oksidasyonu 1. Dehidrojenasyon FADH2 üretimi 2. Hidrasyon Su katılımı 3. Dehidrojenasyon NADH üretimi 4. Tiyolitik yarılma Asetil KoA salıverilmesi 40 Mitokondri matriksinde β-oksidasyon 4 basamakta gerçekleşir. 1. Dehidrojenasyon; açil CoA’nın α (2.C) ve β (3.C) atomları arasında çift bağ kurulur. Oksidasyon sonucu FADH2 üretilir. 2. Hidratasyon; çift bağa su katılır. β- hidroksiaçil-CoA oluşur. 3.İkinci dehidrojenasyon; β-hidroksi grubunun, keto grubuna yükseltgenmesi ile NADH+H+ üretilir. 4. Tioliz/asetil-CoA’nın ayrılması;  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Açil KoA Dehidrogenaz Oksidasyonun ilk basamağı Kofaktörü FAD Elektronlarını elektron taşıyıcı flavoprotein aracılığı ile ETS de ubikinona aktarır. (1,5 ATP) 42  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI CoASH β-oksidasyonun son basamağında asetil-CoA açil Tiyoliz transferaz (tiolaz) enzimi, SCoA CH3CO SCoA C -CH 2-CO zincirin karboksil ucundan 2 β α O karbonluk birimi ayrılıp, zincirin geri kalanına CoA tiyo bağı bağlanmasını katalizler. Yağ asidi açil-CoA iki karbon kısalırken, 1 mol asetil-CoA oluşması sağlanır. T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ Asitlerinin β-Oksidasyonu Enerji kazancı: 16 C’lu palmitat için β -oksidasyon: ✓ 8 Asetil KoA ✓ 7 NADH+H : 17,5 ATP ✓ 7 FADH2 : 10,5 ATP TOPLAM: 106 ATP 8 Asetil KoA TCA’da ✓ 24 NADH+H : 60 ATP ✓ 8 FADH2 : 12 ATP ✓ 8 GTP HARCANAN: 2 ATP (AKTİVASYON) 44 T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Doymamış Yağ Asitlerinin β-Oksidasyonu Enoil KoA izomeraz 2,4 dineoil KoA redüktaz 45 Doymamış yağ asidlerinin β- oksidasyonu Triaçilgliserol ve fosfolipidlerin yapısında bulunan yağ asidlerinin çoğu doymamıştır. Yani bir veya daha fazla sayıda cis konumunda çift bağ içerirler. β-oksidasyon enzimlerinden enoil CoA hidrataz cis konumundaki çift bağa su katamaz. Doymamış yağ asidlerinin β-oksidasyonu için, çift bağın cis konfigürasyonundan trans konfigürasyona dönüştürülmesi gerekir. Bu dönüşümü enoil-CoA izomeraz enzimi kataliz eder. Birden fazla sayıda çift bağ içeren yağ asidlerinin β-oksidasyonu için izomeraz enzimine ilave bir de redüktaz enzimi rol oynar.  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Doymamış yağ asitlerinin β oksidasyonları doymuş yağ asitlerinde olduğu gibi çift bağın bulunduğu karbona kadar aynı yolu izler. Çift bağın bulunduğu basamaktan önceki Açil-KoA dehidrojenaz basamağı (FADH2) atlanmış olur. Daha sonraki hidrataz, dehidrojenaz ve asetil-CoA açil transferaz (tiolaz) basamakları üzerinden oksidasyon devam eder. Her çift bağ için 2 ATP eksik enerji oluşur. T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Tek Sayıda Karbon atomu içeren Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Propiyonil KoA (3C) 48  Tek sayıda karbon atomu içeren yağ asidlerinin oksidasyonu Tek sayıda karbon atomu içeren yağ asidleri β- oksidasyona uğradığında asetil CoA’lar ve son olarak da üç karbonlu propiyonil-CoA oluşur. Asetil CoA’lar sitrik asid siklusunda oksitlenir. Propiyonil-CoA ise 3 mitokondriyal enzim ve 2 vitaminin görev aldığı farlı bir enzimatik yola girer. Propiyonil-CoA önce karboksile olur ve metilmalonil-CoA oluşur. Daha sonra metilmalonil-CoA’nın karbonlarının yeniden düzenlenmesi sonucu süksinil-CoA oluşur. Süksinil-CoA TCA siklusunda oksitlenir veya kendine özgü diğer metabolizma yollarında yıkılır. Doymuş ve Doymamış Yağ Asitlerinin Enerji Oluşumunun Hesaplanması β - ox Stearik Asid 8 β -oksidasyon + 9 Asetil KoA (18 C, doymuş) Her β -oksidasyondan 1 FAD.H2, 1 NADH+HÅ olmak üzere 5 ATP. Her bir Asetil KoA , TCA siklüsünde 12 ATP 8 x 5 ATP = 40 ATP 9 x 12 ATP = 108 ATP Toplam = 148 ATP Eğer doymamış yağ asidi oksidasyonu söz konusu ise her çift bağ için 2 ATP daha az enerji oluşur. Doymamış bağ yıkılırken FAD.H2 oluşturan dehidrogenaz basamağına ihtiyaç yoktur.  Doymamış Yağ Asidlerinin Enerji oluşumu; 8 β - oksidasyon 9 x TCA siklüsü Oleik Asid 146 ATP (18:1, doymamış) -2 ATP Tek doymamış 8 β - oksidasyon 9 x TCA siklüsü Linoleik Asid 144 ATP (18:2, doymamış) -4 ATP (iki çift bağ) T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Peroksizomlarda β-Oksidasyon Açil KoA’lar karnitin gerektirmeden peroksizoma taşınır. Çok uzun zincirli yağ asitleri be dikarboksilik asitler peroksizomlarda kısmi oksidasyona uğrayarak kısaltılır. FAD taşıyan açil KoA DH enzimi tarafından uzaklaştırılan elektronlar, doğrudan moleküler oksijene aktarılır. ATP yok!! Son ürün oktanoil KoA mitokondriye geçerek oksitlenir. Zellweger sendromu, adrenolökodistrofi 52  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Peroksizomal Oksidasyon Çok uzun zincirli yağ asidlerinin oksidasyonu “Peroksizom” ‘larda olur. Karaciğer ve böbreklerde, karnitine ihtiyaç göstermeyen, flavoprotein dehidrogenaz yardımıyla oluşan oksidasyon sonucunda H2O2 ve asetil- KoA oluşur. Oksidasyon oktanoil-KoA (8C) kalana kadar devam eder. Daha sonra mitokondriye aktarılır. Peroksizomal oksidasyonla ısı enerjisi oluşur. Genetik Peroksizom eksikliği olan kişilerde uzun zincirli yağ asitleri karaciğer, beyin ve sinir hücrelerinde birikir, çeşitli nörolojik bozukluk ve erken ölüm oluşabilir. Buna “Zellweger Sendromu” denir.  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ Asitlerinin α-Oksidasyonu 54  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ Asitlerinin α-Oksidasyonu Enzim sistemleri D-ER ve peroksizomlarda bulunur. D-ER de monooksijenaz tarafından ilk hidroksilasyon reaksiyonu oksijen, sit P450 ve NADPH gerektirir. Özellikle dallı zincirli yağ asitlerinin oksidasyonunda önemlidir. Fitanik asit bitkilerde bulunan ve insanda temel olarak α-oksidasyonla metabolize edilen dallı zincirli bir yağ asididir. Refsum hastalığı Bu yolda KoA ara maddeleri gereksinmez ve yüksek enerjili fosfatlar üretilmez. 55  Yağ asidlerinin α-oksidasyonu Yağ asidi oksidasyonunun en önemli yolu mitokondride gerçekleşen β- oksidasyondur. Ancak yağ asidinin karboksil ucundan her seferinde bir karbonun uzaklaştırılmasını sağlayan bir diğer oksidasyon yolu vardır ve α-oksidasyon olarak adlandırılır. Dallanmış yağ asidlerinin yıkımında önemlidir. Beyin dokusunda saptanmıştır. KoA türevleri gerekmez, enerjili fosfatlar oluşmaz. α-oksidasyon enzimleri düz endoplazmik retikulum ve peroksizomlarda bulunur. İlk reaksiyonda bir monooksijenaz tarafından yağ asidinin α karbonuna (C-2) bir –OH grubu eklenir. Bu reaksiyon beyin glikolipidlerinin yapısında bulunan 2-OH yağ asidlerinin yapım yoludur. Oluşan α-OH yağ asidleri oksidasyon ve dekarboksilasyon ile bir karbon kısalır. Oluşan tek sayıda karbon atomu içeren yağ asidleri β-oksidasyon ile yıkılır.  Bitkisel ve hayvansal besinlerden alınan “Fitol” ‘ün oksidlenmesinden fitanik asid oluşur. (Asetil KoA) 3. Karbondaki Metil β-oksidasyona engeldir. α-oksidasyon gereklidir. Eğer fitanik asid birikirse “Refsum Hast.” oluşur. T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI 58  T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Yağ Asitlerinin ω-Oksidasyonu Yağ asidinin en uzak metil karbonu oksitlenmektedir. Enzimleri KC ve böbrek düz ER da bulunur. Reaksiyon monooksijenaz enzim sistemi oksijen, sit P450 ve NADPH kullanarak gerçekleştirir. Dikarboksilik aside her iki uçtan KoA bağlanır ve peroksizomal beta oksidasyonla yıkılması sağlanır. En son süksinik asit ve adipik asit idrarla atılır. 59  Yağ asidlerinin ω-oksidasyonu Çok az işleyen bir yağ asidi oksidasyon yoludur. Bu oksidasyonda yağ asidinin karboksil ucundan en uzak metil karbonu (ω karbon) bir monooksijenaz ile oksitlenerek –COOH haline geçer. Oluşan dikarboksilik asid her iki karboksile göre de β-oksidasyona uğrar.  ω-oksidasyon Karaciğer ve böbrek düz endoplazmik retikulumunda oluşan bu oksidasyonda omega uç karbonu monooksijenaz enzimi ve NADPH yardımı ile önce yağ asidi alkolüne ikinci bir oksidasyonla dikarboksilik yağ asidine dönüştürülür. Bu yolla yağ asidinin her iki ucundan da beta oksidasyon mümkün olur, fakat oluşan asetil KoA lar yine mitokondride enerjiye çevrilir. T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Lipid Sentezi ve Yıkımının Karşılaştırılması 62 TIP FAKÜLTESİ BİYOKİMYA ABD. DR. ÖĞR. ÜYESİ HÜLYA AKSAN e-posta: [email protected]