Leucemias - FINAL PDF

UNIVERSIDAD EVANGÉLICA DE EL SALVADOR Facultad de Medicina Doctorado en Medicina Tema de la Investigación: Fisiopatología de Leucemias Asignatura:...

UNIVERSIDAD EVANGÉLICA DE EL SALVADOR Facultad de Medicina Doctorado en Medicina Tema de la Investigación: Fisiopatología de Leucemias Asignatura: Fisiopatología Docente: Dra. María Vargas Grupo 6 - Sección 3: Estudiantes CIF Reynado Martínez, Gabriela Estefanía 2018010858 Rodríguez Avelar, Fátima Isabel 2020020053 Rodríguez Rodríguez Javier Alejandro 2021010041 Rojas Jovel, Sabrina Melissa 2020011014 Romero Diaz, María José 2021010443 Romero Martell, Fernando Andrés 2019020004 Romero Romero, Camila María 2017010446 Rosales Martínez, Laura Saraí 2021010768 Sánchez Sánchez, Keyla Marcela 2016010530 Sandoval Chevez, Oscar Abraham 2021011613 Sandoval Jarquín, Marcela Alexandra 2018011066 Santos García, Wilmer Geovany 2023011178 Sigüenza Alfaro, María José 2021010162 Fecha de Entrega: 30 de abril 2024 Índice Introducción........................................................................................................................................1 Leucemias..........................................................................................................................................3 Clasificación de Leucemias................................................................................................................5 Leucemia mieloide aguda (AML)........................................................................................................8 Leucemia linfoblástica Aguda (ALL)...................................................................................................9 Leucemia Mieloide Crónica (CML)...................................................................................................10 Leucemia Linfocítica Crónica (CLL)................................................................................................. 11 Linfoma de Hodgkin (LH).................................................................................................................13 Manifestaciones Clínicas..................................................................................................................13 Exámenes de laboratorio.................................................................................................................15 Tratamiento......................................................................................................................................17 Bibliografías......................................................................................................................................19 Anexos.............................................................................................................................................20 Introducción Las células madre hematopoyéticas tienen una importancia crucial, ya que son responsables de producir todos los tipos de células sanguíneas y algunas células de tejidos corporales. En dado caso que lleguen a sufrir algún daño y no pueden funcionar adecuadamente, la persona solo podrá sobrevivir de dos a cuatro semanas sin intervenciones médicas extraordinarias de soporte. Dichas células tienen dos funciones principales: autorregulación y diferenciación. Las funciones secundarias son generar, renovar y conservar. Si las células madre no se están renovando, el tejido no podrá ser capaz de mantenerse. Factores intrínsecos de la autorregulación: Se incluyen la expresión de Bmi­1, Gfi­1, PTEN, STAT5, Tel/Atv6, p21, p18, MCL­1, Mel­18, RAE28 y HoxB4 Factores extrínsecos de la autorregulación: Notch, Wnt, SHH, angiogenina, y Tie2/ANG­1. Inicialmente, el saco vitelino suministra glóbulos rojos que transportan oxígeno y células similares a los macrófagos que se encuentran en los tejidos, como las células microgliales del cerebro. Cuando las células madre cambian de ubicación, también cambian los componentes histológicos que producen. En los sitios dentro del embrión, se generan células madre, precursores de glóbulos rojos, plaquetas y células del sistema inmunitario innato que circulan en la sangre. La actividad proliferativa de las células madre permanece alta, incluso en la médula ósea, hasta poco después del nacimiento, cuando disminuye significativamente (1). Las células de la médula ósea se trasladan a través del torrente sanguíneo desde el hígado fetal después de que comienza la calcificación de los huesos largos. Las células madre hematopoyéticas parecen circular durante toda la vida. Las células madre circulantes (por medio de CD162 y CD44) interaccionan con las lectinas y las secretinas P y E en el endotelio para lentificar el movimiento de las células y limitarlas al fenotipo del rodamiento (1). La quimiocina CXCL12 (SDF1) va a interactuar con receptores CXCR4 de las células madre y los iones de calcio harán interacción con los receptores de calcio, este proceso es importante por su posible función en el proceso en el que las células madre dejan la circulación y se vuelven a incorporar a la médula ósea. La interrupción del proceso de retención por algunos antagonistas puede causar liberación de las células madre a la circulación (1). En condiciones saludables, el suministro de células madre hematopoyéticas parece ser casi ilimitado. Todavía hay mucho por descubrir sobre cómo estas células responden a diferentes situaciones para regular la producción de células maduras. Es probable que existan mecanismos de retroalimentación negativa que ajusten la producción de muchas células, lo que resulta en un recuento sanguíneo normalmente regulado. De manera similar, muchas moléculas que podrían influir en la cantidad de células madre parecen tener poco impacto en las células sanguíneas más maduras. 1 La reserva de células madre es la fuente central y duradera de todas las células sanguíneas e inmunitarias, no pierden la capacidad de producir variedades de células conservándose vigorosas por decenios. Conforme se divide una célula madre individual, posee la capacidad de alcanzar alguno de los tres puntos finales en la división: de células madre, dos células destinadas a la diferenciación o una célula madre y una célula en diferenciación. Los dos primeros resultados son consecuencia de la división celular simétrica, en tanto que el último denota un resultado diferente respecto a las dos células hijas, es decir, un hecho llamado división celular asimétrica. (1) (Anexo 1) El proceso de maduración hacia la diferenciación final y la funcionalidad de las células sanguíneas ocurre debido a cambios internos en la expresión genética y a señales dirigidas por el entorno celular y citocinas. Aunque se ha avanzado en la comprensión de estos procesos, aún existen lagunas en nuestro conocimiento de los detalles específicos. Jerarquía de la diferenciación hematopoyética. (Ver anexo 2) Las células madre son células con capacidad multipotente que dan origen a todas las células descendientes, ya sea a lo largo de un período prolongado (años) o en lapsos más cortos (meses). Las células progenitoras, en cambio, tienen una capacidad más limitada en términos de los tipos celulares que pueden generar y suelen ser una población de corta vida, pero altamente proliferativa, también conocida como células de amplificación transitoria. (1) Las células precursoras son aquellas que están comprometidas con una línea específica de formación de células sanguíneas y tienen la capacidad continua de dividirse; no presentan todas las características de una célula completamente madura. Por otro lado, las células maduras son el resultado final del proceso de diferenciación y desempeñan funciones especializadas en la sangre y el sistema inmunitario. (1) Las células madre hematopoyéticas tienen como deber el equilibrar sus tres destinos posibles: apoptosis, autorregeneración y diferenciación. La capacidad de autorregeneración lleva a las células a diferenciarse después de la división celular, convirtiéndose en linfocitos de memoria. Aunque antes se creía que solo los linfocitos podían regenerarse, investigaciones recientes sugieren que ciertos progenitores mieloides podrían tener también esta capacidad, lo que permite la producción continua de células a largo plazo. En muchos tejidos adultos maduros, las células madre pueden ser diversas, algunas inactivas como reserva y otras con alta capacidad proliferativa para reemplazar células progenitoras de vida corta. En el sistema hematopoyético, las células suelen ser resistentes a las citocinas y permanecen inactivas incluso cuando éstas inducen la proliferación de progenitores de médula ósea en cuestión de horas. Además, las señales del entorno celular, como angiogenina, interleucina­18 y posiblemente angiopoyetina 1, parecen reforzar la inactividad de las células madre. (1) 2 En el ámbito médico, la capacidad de autorregeneración de las células madre puede considerarse como una de sus funciones más cruciales. Esta capacidad es esencial para controlar la cantidad de células madre, lo cual es un factor crucial en los trasplantes tanto autólogos como alogénicos de células madre. Cada vez se están investigando más las células madre modificadas genéticamente, y se ha observado que tienen un gran potencial para tratar enfermedades sanguíneas de origen genético, como las inmunodeficiencias congénitas y las hemoglobinopatías como la drepanocitosis. Sin embargo, la complejidad y el costo asociados con la modificación de un número suficiente de células para el trasplante son desafíos significativos. La posibilidad de expandir un pequeño conjunto de células madre con modificación genética podría ayudar a superar este obstáculo. Por lo tanto, entender mejor la capacidad de autorrenovación podría facilitar el desarrollo de una nueva área importante de la medicina centrada en células madre (1) Leucemias Las neoplasias que afectan principalmente a la médula ósea y en algunos casos a la sangre periférica se denomina leucemias. Los trastornos de los glóbulos blancos se dividen en dos categorías principales: los trastornos proliferativos, que implican un aumento en el número de glóbulos blancos, y las leucopenias, que se caracterizan por una disminución en la cantidad de glóbulos blancos. La leucemia es un tipo de cáncer caracterizado por la producción descontrolada de glóbulos blancos inmaduros o anormales, lo que afecta negativamente la producción de células sanguíneas normales y provoca síntomas asociados a la disminución de estas células en la sangre (2). Antes se ligaba este término con los “linfomas” que son las proliferaciones de leucocitos, normalmente linfocitos, que se presentan, por lo general, en forma de masas tisulares definidas. En ocasiones, diversos tipos de linfoma pueden presentar características de leucemia, y es relativamente común que estos linfomas incurables evolucionen hacia una forma de leucemia durante su progresión. (2) Las leucemias están íntimamente relacionadas con las oncoproteínas, estas son resultantes de alteraciones en el genoma que suelen interferir con el proceso normal de maduración, activar vías de señalización que promueven el crecimiento celular o evitar que las células se sometan a apoptosis, la muerte celular programada. (2) El riesgo de desarrollar leucemia se incrementa en individuos con: 1. Historial de exposición a radiación ionizante (por ejemplo, tras los bombardeos de Hiroshima y Nagasaki) o a sustancias químicas como el benceno, ciertos pesticidas y los hidrocarburos 3 poliaromáticos presentes en el humo del tabaco. Esta exposición puede dar lugar a leucemias agudas. (1) 2. Tratamiento previo con determinados fármacos antineoplásicos, como los agentes alquilantes, los inhibidores de la topoisomerasa II, la hidroxiurea y la lenalidomida tras un trasplante autólogo de células madre, especialmente cuando se utilizan regímenes de acondicionamiento con melfalán para tratar el mieloma múltiple. Esto puede desencadenar un tipo de leucemia mieloide aguda denominado "t relacionada con la terapia". (1) 3. Infección viral, aunque poco común, como por el virus linfotrópico T humano 1 y 2, y el virus Epstein Barr, que ocasionalmente puede causar ciertas formas de leucemia linfoblástica aguda. Esto se observa principalmente en regiones donde dichas infecciones son prevalentes, como en Asia y África. (1) 4. Antecedentes de trastornos hematológicos, como síndromes mielodisplásicos y neoplasias mieloproliferativas, que pueden evolucionar hacia leucemia mieloide aguda. (1) 5. Condiciones genéticas preexistentes, como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom, la ataxia­ telangiectasia, el síndrome de Down, la xerodermia pigmentosa y el síndrome de Li­Fraumeni, que pueden predisponer a la leucemia mieloide aguda y a la leucemia linfoblástica aguda. (1) Leucemia Linfoblástica: sucede cuando la clona maligna de células, se da en las células progenitoras o madre hematopoyéticas en la médula ósea, o en el sistema linfático, lo cual provocará un alza de células leucémicas no funcionales e inmaduras. Es la enfermedad más frecuente en niños, usualmente entre los 3 y 4 años, la causa de estas leucemias es aún desconocida, pero hay factores internos y externos que pueden influir en la incidencia de estas leucemias. Otro factor de riesgo son alteraciones cromosómicas congénitas, por ejemplo, las personas con Síndrome de Down tienen un riesgo 20 veces mayor de padecer una Leucemia Linfoblástica. (1) Leucemia No Linfoblástica: Principalmente se caracterizan por atacan a una célula madura. Estas, se clasifican en varios tipos de Leucemias, y su diagnóstico dependerá del tipo de células que este afectado. (3) La diferencia con las leucemias linfoblásticas reside en que estos tipos de leucemia, la clona maligna se da en células ya maduras, como, por ejemplo: Leucemia linfocítica crónica: se da por una proliferación monoclonal de linfocitos B maduros. Linfoma no Hodgkin: Este cáncer, se caracteriza por proliferación maligna de linfocitos B, T y NK (natural killer), y la diferencia con el linfoma de Hodgkin, son las células de Reed­ Sternberg., y sus distintas características tanto biológicas como clínicas. Además, está el linfoma de Burkitt, que es infrecuente en adulto, siendo 80% de casos). Ejemplos de estos marcadores se mencionan los siguientes: (5) Genes en la clasificación de la OMS: mutaciones en el CEBPA, pronostico favorable Genes que codifican tirosina cinasas receptoras: mutaciones KIT, pronostico adverso Genes que codifican factores de transcripción: mutaciones RUNX1, pronostico adverso. Genes que codifican modificadores epigenéticos: mutaciones IDH, pronostico adverso Genes mal regulados: expresión excesiva de ERG, pronostico adverso. Por otra parte, la duplicación en tándem interna en el gen FLT3 ocurre en cerca de 30% de los casos de AML y tiene una relación condicional con un pronóstico muy malo en presencia de NPM1 tipo nativo, mientras que si se encuentra sin FLT3 es un pronóstico favorable. FLT3 produce una proteína que permite el aumento de la proliferación y de las señales antiapoptóticas a las células progenitoras mieloides. (5,6) De manera similar, existen factores de riesgo que perjudican el alcance de la remisión completa. Entre ellos, el más importante es la edad. La característica de edad avanzada se asocia a un peor pronóstico porque hay una menor capacidad para sobrevivir al tratamiento. También pacientes que tienen antecedentes de haber sufrido citopenia, anemia, leucopenia o trombocitopenia mayor a tres meses antes del diagnóstico de la leucemia disminuyen la tasa de remisión completa. (5,6) Leucemia linfoblástica Aguda (ALL) La leucemia linfoblástica aguda se caracteriza por la clonación maligna de las células progenitoras hematopoyéticas en la medula ósea o en el sistema linfático. Como resultado, se produce un incremento de las células leucémicas inmaduras no funcionales. Otra definición, son neoplasias de las células inmaduras B o T. La infiltración a la médula ósea causa anemia, granulocitopenia y trombocitopenia. Esta neoplasia es la más común en niños de tres a cuatros años, ya que el número de pre­linfocitos B es mayor en los primeros años de vida. (3) La causa especifica se desconoce, pero la exposición a radiación ionizante se asocia a un mayor riesgo de desarrollar leucemia. Al igual de la leucemia mieloide aguda, este tipo de leucemia se 9 relaciona con mayor incidencia en anomalías cromosómicas congénitas raras como síndrome de Klinefelter, anemia de Fanconi, síndrome de Down, entre otros. (3) Los subtipos inmunitarios de leucemia linfoblástica aguda se identifican por medio de un conjunto de anticuerpos monoclonales para identificar los antígenos expresados en la superficie de las células leucémicas. Las clasificaciones se basan en identificar los marcados propios de linfocitos B (incidencia 76%) o linfocitos T (incidencia 24%). Cuando un marcado es positivo se tiñe más del 20% de las células. Los marcadores linaje B son los siguientes: HLA­DR+, TdT+, CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+, mientras que los marcadores del linaje T son cyCD3, sCD3 y CD7. Igualmente, hay pacientes que expresan los marcadores de linaje linfoide y mieloide presentando una leucemia bifenotípicas o mixta las cuales conlleva un riesgo muy alto y un pronóstico sombrío. (3) Simultáneamente, se presentan mutaciones que se relacionan con cada linaje. La LLA­T tienen mutaciones en 50% del gen NOTCH1, el cual es necesario en el desarrollo de los linfocitos T y el 33% de los pacientes presentan HOX11b. Conforme LLA­B, se relaciona con las mutaciones de genes como PAX5, ETV6 y RUNX1 relacionados con la diferenciación correcta de los precursores hematopoyéticos iniciales. Una sola mutación no es capaz de desarrollar la leucemia linfoblástica, como mínimo se necesitas al menos 10 mutaciones acumuladas. En estas leucemias la medula ósea se encuentra hipercelular y está llena de linfoblastos que reemplazan los elementos medulares normales. Como resultado, la hematopoyesis normal se suprime dando ciertas manifestaciones clínicas evidentes como anemia. (2) El pronóstico depende factores de riesgo. El peor pronóstico se asocia a una edad menor de dos años y un recuento de blastos en sangre periférica mayor a 100,000. Además, se incluyen inmunofenotipos específicos y alteraciones citogenéticas. Los pacientes que tienen un riesgo estándar son los que no presentan ningún factor de riesgo, mientras que los que tienen uno o más son clasificados como riesgo alto. Los marcadores de un pronóstico favorable son 1) edad de 2­10 años 2) recuento bajo de leucocitos 3) hiperploidia 4) trisomía de cromosoma 4,7, 10 5) presencia de translocación t(12;21). (2) Leucemia Mieloide Crónica (CML) Leucemia Mieloide Crónica es un trastorno clonal de las células madre hematopoyéticas causado por los productos de BCR­ABL1, tirosina cinasa constitutivamente activa, de una translocación equilibrada reciproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 t(9;22) (q34.1;q11.2) conocido como el cromosoma Filadelfia (Ph). Se presenta más en varones con media de edad de 55­65 años. (6) El desarrollo de la enfermedad puede ser enlistada en una serie de pasos como los siguientes: 1) Translocación entre los brazos largos del cromosoma 9 y 22, presentándose en células hematopoyéticas como mieloides, eritroides, megacariocitos y monocitos. 10  2) La translocación genera un oncogén BCR­ABL1 ocasionando una afectación en diferentes vías bioquímicas que terminan en una proliferación excesiva y disminución de la apoptosis de las células, afectando transcripción génica, degradación de proteínas inhibidoras, etc. 3) A través del tiempo, pueden llegar a afectar a RAS (proteína cinasa activada por mitógeno), productores de señales y activadores de la transcripción, la fosfatidilinositol­3 cinasa o MYC terminando en una mayor proliferación y supervivencia de las células neoplásicas. 4) La producción de BCR­ABL1 no es suficiente para poder desarrollar la leucemia mieloide crónica, se necesitan que simultáneamente ocurran más mutaciones moleculares o un mal reconocimiento inmunitario de las células. La fase crónica se caracteriza porque no se pierde la función normal de la médula ósea, los leucocitos se diferencian y los neutrófilos combaten de manera normal las infecciones. Sin embargo, esta enfermedad puede sufrir una transformación a una fase blástica acelerada que se parece en una gran manera a la leucemia aguda. La transformación puede asociarse a mutaciones de TP53, retinoblastoma 1, factores de transcripción mieloide como RUNX1 y reguladores del ciclo celular como p16 afectando la estabilidad genética ocasionando la adquisición de muchas más mutaciones llegando a la fase blástica. En esta aceleración puede observarse diferentes anomalías cromosómicas como el doble cromosoma Ph, trisomía 8, isocromosoma 17, perdida de TP53, entre otras. (6,7) El pronóstico de leucemia mieloide crónica depende de un buen tratamiento, ya que antes del tratamiento con inhibidor de la tirosina cinasa la mortalidad era de 15­20%, pero actualmente es de 1­2% causado principalmente por factores de riesgo como edad avanzada, accidentes, suicidio, canceres concomitantes, esplenomegalia importante, anemia, trombocitopenia, porcentaje elevado de blastos o basófilos. El objetivo principal es lograr una respuesta citogenética completa para mejorar la supervivencia de los pacientes. (6,7) Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) Leucemia linfocítica crónica es una proliferación monoclonal de linfocitos B maduros definiéndose por el número absoluto de células neoplásicas en la sangre (mayor a 5x10^9/L). La entidad precursora de esta enfermedad, linfocitosis de linfocitos B monoclonales, es aquella que se identifica la presencia de linfocitos B malignos con un recuento menor del mencionado, pero sin afectación ganglionar, bazo o hígado. Su evolución a leucemia es 1­2%. Esta enfermedad se encuentra con predominancia en pacientes de 71 años con una proporción varones: mujeres 2:1. (8) La enfermedad por lo común es indolente, con acumulación que progresa en forma lenta de linfocitos pequeños de vida larga mostrando incompetencia inmunitaria. Una característica esencial de esta leucemia es que no se relaciona con la exposición a la radiación. En cambio, es una de las neoplasias con mayor relación familiar que existen. Si una persona tiene un pariente de primer grado que padece 11 de este tipo de leucemia, su probabilidad para desarrollarla es de 8.5 veces mayor. Los estudios del genoma en su totalidad han mencionado que intervienen genes que tienen trabajo en la regulación de la apoptosis, función telomérica, activación de receptores de antígenos de linfocitos B y la diferenciación de estas. (8) Explícitamente no se ha podido identificar la célula definitiva de origen de esta neoplasia, pero existen tres hipótesis que mencionan diferentes orígenes. Primero, por medio de los perfiles de morfología, inmunofenotipo y expresión génica de las células corresponde a un linfocito B maduro, de memoria. Segundo, se lleva a cabo por medio de un proceso gradual de transformaciones en el desarrollo de linfocitos B comprendiendo la desdiferenciación de células más maduras. Tercero, célula madre hematopoyética con capacidad de auto renovación multipotente basándose en estudios de ratones. (8) La participación de BCR en esta enfermedad es importante porque se trata de un bajo nivel de expresión de IgM conllevando a una respuesta variable a la estimulación antigénica y activación tónica de vías señalizadoras antiapoptóticas induciendo una mayor supervivencia del tumor. Para que se aumenta la probabilidad de identificar BCR, se observa el estado mutacional de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (mayor igual 2%) relacionándose con una evolución indolente, pero si hay menor mutación (menor a 2%) se asocia a una evolución más rápida. (8) Leucemia linfocítica crónica no contienen una lesión genética unificadora, pero las mutaciones más comunes se encuentran NOTCH1, TP53, ATM, SF3B1 y MYD88. El gen NOTCH1 se encuentra en 15% de los casos relacionando con mutaciones dentro del dominio PEST (prolina, ácido glutámico, serina y treonina) y mayor riesgo de transformación en linfoma difuso y agresivo de linfocitos B grandes. Lo anterior se le conoce como transformación de Richter asociada a factores de riesgo como las mutaciones del gen NOTCH1, linfadenopatia voluminosa y la capacidad de estimulación antigénica y activación tónica de vías señalizadoras antiapoptóticas. Esta suele presentarse como índole general, fatiga, sudoración, fiebre y perdida de peso. El gen SF3B1 (10­15%) es un componente del empalmosoma de ARN asociado a riesgo intermedio provocado un daño al ADN. Las alteraciones del gen ATM se encuentran en 10­15%. Las mutaciones TP53 se encuentran en el 5% de los pacientes y se identifica como un gen oncosupresor. El gen MYD88 aparece con la estimulación antigénica y activación tónica de vías señalizadoras antiapoptóticas dando una evolución más indolente. (8) Además, de las mutaciones, CLL se acompaña por la falta de regulación del sistema inmunitario normal, mayor énfasis en el sistema inmunitario adaptativo. Se observa un agotamiento del fenotipo de linfocitos T disminuyendo la citotoxicidad de los linfocitos T y sufren un cambio en el citoesqueleto alterando su sinapsis provocando la tolerancia a las células neoplásicas. Por otra parte, los CD4+ cambian a Th1 y a Th2 que inducen citocinas inmunosupresoras como IL­10. Una estructura 12 importante que se presenta en esta enfermedad son las células de Sertoli, monocitos M2 diferenciados a un macrófago oncorreactivo, ayudando a la estimulación de citocinas e intensificando la migración. (8,9) Esta leucemia puede clasificarse conforme su estadificación por medio de la exploración física y estudios de laboratorios. Estas suelen identificar el volumen de la enfermedad y la insuficiencia de la medula ósea. Sistema de Estadificación Rai Riesgo bajo (estadio 0) Solamente linfocitosis. Riesgo intermedio (estadio I/II) Linfocitosis con linfadenopatia, con esplenomegalia o hepatomegalia. Riesgo alto (estadio III(IV) Linfocitosis con anemia o trombocitopenia por afectación de la médula ósea. Sistema de estadificación Binet A < 3 áreas de linfadenopatía B ≥ 3 áreas de linfadenopatía C Hemoglobina ≤10g/Dl, 50 x 109/L; hemoglobina en 100 × 105. Resulta notable que en 8% de los pacientes con esta enfermedad no se observan células blásticas leucémicas circulantes. Anexo 4. (3) Leucemia linfoide crónica. Citometría de flujo. Con frecuencia la detección de este cáncer se realiza de forma accidental. La citometría de flujo permite identificar la fase de diferenciación de un linfoma. La fase de diferenciación de un linfoma maligno es útil para el diagnóstico puesto que permite identificar los subtipos de Linfomas. La citometría se hace con el uso de una suspensión unicelular de sangre, médula ósea, líquidos corporales o tejido disgregado, esta técnica utiliza anticuerpos marcados con fluorescencia contra dichos antígenos, o por tinción en inmunohistoquímica de cortes en tejido en parfina, más anticuerpos ligados a enzimas contra los antígenos que se está buscando, y después una reacción de colorimetría. (4) Esta técnica permite localizar al mismo tiempo múltiples características de las células a una velocidad veloz. Las células en suspensión que fluyen en una sola fila en un lugar iluminado por un láser. En este caso, las células dispersan la luz y emiten fluorescencia que es recolectada y transformada en valores. (8) Tratamiento El tratamiento radica principalmente en la quimioterapia por vía oral o intravenosa. Los antineoplásicos como citarabina el cual es una antimetabolito específica para la fase S del ciclo celular que se fosforila dentro de la célula interfiriendo con la síntesis de ADN. (5) En algunas leucemias se debe iniciar el tratamiento antibacteriano de amplio espectro y antimicótico porque los pacientes se encuentran inmunosuprimidos y son susceptibles a desarrollar infecciones. Un tratamiento antibiótico aceptable es el uso de una cefalosporina de amplio espectro con cobertura 17 contra pseudomonas como ceftazidima. Conforme los antimicóticos pueden usarse capsofungina aprobada específicamente para el tratamiento empírico. (5,8) En otras leucemias, como leucemia mieloide crónica utilizan los inhibidores de la tirosina cinasa los cuales conllevan tres generaciones. El de primera generación es llamado imatinib y se administra vía oral. Los de segunda generación se asocian a mejores resultados con elevadas respuestas citogénicas completas. Por último, El fármaco de tercera generación se llama ponatinib. Una desventaja de este grupo de fármacos es que se han relacionado con problemas arteriooclusivos graves. (7) Trasplante de células madre hematopoyéticas debe considerarse en pacientes con evolución clonal, mutaciones desfavorables o falta de respuesta citogenética. En otras palabras, este tratamiento se recomienda en los pacientes con alto riesgo que presenten factores pronósticos clínicos. Una ventaja de esta aplicación terapéutica es que las células leucémicas residuales desencadenen una respuesta inmunológica a partir de las células inmunitarias del donante, el llamado efecto de leucemia de reacción inversa (injerto contra la leucemia). Sin embargo, esto se ve opacado porque se presenta una complicación llamada injerto contra hospedador. (3,5) Por último, en la terapia de las leucemias también se incluyen la radioterapia, terapia biológica, medicamentos para prevenir y tratar las nauseas y las transfusiones sanguíneas. Para corroborar que el tratamiento está siendo efectivo para el paciente llegar a la remisión completa. Esta se define después del estudio de la sangre y medula ósea representando la erradicación de la leucemia detectable y recuperación de la hematopoyesis normal. El recuento de neutrófilos séricos debe ser mayor o igual 1000 microlitros y plaquetas mayor o igual a 100,000 microlitros. La medula ósea debe tener menos de 5% de blastocitos y no haber blastocitos circulantes. (5) 18 Bibliografías 1. Scadden D, Longo D. Células hematopoyéticas. Principios de Medicina Interna. 21 ed. Nueva York, NY, Estados Unidos de América: McGraw­Hill Education; 2022. Capítulo 96. 2. Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins y cotran Patología estructural y funcional. 10 ed. Barcelona, España: Elservier España. p. 583­633. 3. Hoelzer D. Leucemia Linfoide Aguda. Harrison. Principios de Medicina Interna. 21 ed. Nueva York, NY, Estados Unidos de América: McGraw­Hill Education; 2022. Capítulo 106. 4. Rozman J, Campo G. Biología y clasificación de las neoplasias hematológicas. Farreras Rozman Medicina Interna. 19 ed. Barcelona, España: Elserlvier España; 2020. p.1617­1623. 5. Blum W. Leucemia Mieloide Aguda. Harrison. Principios de Medicina Interna. 21 ed. Nueva York, NY, Estados Unidos de América: McGraw­Hill Education; 2022. Capítulo 104. 6. Kantarjian H, Jabbour E, Cortes J. Leucemia mieloide crónica. Harrison. Principios de Medicina Interna. 21 ed. Nueva York, NY, Estados Unidos de América: McGraw­Hill Education; 2022. Capítulo 105. 7. Damon L, Babis C. Leucemia mieloide crónica. Diagnóstico clínico y tratamiento 2023. McGraw­Hill Education; 2023. Capítulo 13­27. 8. Woyach J. Byrd J. Leucemia Linfocítica Crónica. Harrison. Principios de Medicina Interna. 21 ed. Nueva York, NY, Estados Unidos de América: McGraw­Hill Education; 2022. Capítulo 107. 9. Damon L, Babis C. Leucemia linfocítica crónica. Diagnóstico clínico y tratamiento 2023. McGraw­Hill Education; 2023. Capítulo 13­29. 10. Jacobson C, Longo D. Linfoma de Hodgkin Harrison. Principios de Medicina Interna. 21 ed. Nueva York, NY, Estados Unidos de América: McGraw­Hill Education; 2022. Capítulo 109. 11. Labardini JR, Espinoza JR, Zapata NP, Cervera E. Leucemia Linfocítica Crónica. In: Manual de Oncología: Procedimientos Médico Quirúrgicos. 6ta ed. McGraw-Hill; 2016. Capítulo 83. 19 Anexos Anexo 1 – Funciones cardinales de las células madre Ilustración 1- Harrison, Principios de Medicina Interna, Capítulo 96, 21ed. Anexo 2 ­ Jerarquía de las células hemáticas Ilustración 2- Harrison, Principios de Medicina Interna, Capítulo 96, 21ed. 20 Anexo 3 - Anomalía citogenética de cromosoma Filadelfia (Ph). Ilustración 3- Harrison, Principios de Medicina Interna, Capítulo 105, 21ed. Anexo 4 ­ El examen de sangre periférica muestra anemia característica, trombocitopenia y neutropenia. Casi un tercio de los pacientes tiene valores de hemoglobina < 7–8 g/L. La quinta parte de los adultos con ALL tiene un recuento plaquetario menor al valor crítico de 20 × 109/L y neutropenia (neutrófilos < 0.5 × 109/L), que se relaciona con un mayor riesgo de infección. Ilustración 4- Harrison, Principios de Medicina Interna, Capítulo 107, 21ed. 21