Janeway Immunologie 9. Auflage PDF

Kenneth Murphy · Casey Weaver Janeway Immunologie 9. Auflage Janeway Immunologie Kenneth Murphy · Casey Weaver Janeway Immunologie 9. Auflage Mit Beiträgen von Allan Mowat, Leslie Berg und David Chaplin Mit Dank an Charles A. Janeway jr., Paul Travers und Mark Walport Aus dem Englischen übersetz...

Kenneth Murphy · Casey Weaver Janeway Immunologie 9. Auflage Janeway Immunologie Kenneth Murphy · Casey Weaver Janeway Immunologie 9. Auflage Mit Beiträgen von Allan Mowat, Leslie Berg und David Chaplin Mit Dank an Charles A. Janeway jr., Paul Travers und Mark Walport Aus dem Englischen übersetzt von Lothar Seidler Kenneth Murphy School of Medicine Washington University St. Louis, USA Casey Weaver School of Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham, USA ISBN 978-3-662-56003-7              ISBN 978-3-662-56004-4 (eBook) https://doi.org/10.1007/978-3-662-56004-4 Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte biblio­ grafische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Springer Spektrum Übersetzung der amerikanischen Ausgabe: Janeway´s Immunobiology, 9th edition, von Kenneth Murphy und Casey Weaver © 2018 by W.W. Norton & Company, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Authorized translation from English language edition published by W.W. Norton & Company, Inc. © Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 1995, 1997, 2002, 2009, 2014, 2018 Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheber­rechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfälti- gungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikro­verfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz- Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Der Verlag, die Autoren und die Herausgeber gehen davon aus, dass die Angaben und Informationen in diesem Werk zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vollständig und korrekt sind. Weder der Verlag noch die Autoren oder die Herausgeber über- nehmen, ausdrücklich oder implizit, Gewähr für den Inhalt des Werkes, etwaige Fehler oder Äußerungen. Der Verlag bleibt im Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutionsadressen neutral. Verantwortlich im Verlag: Frank Wigger Übersetzung: Lothar Seidler (unter Übernahme von Teilen der Übersetzung der Vorauflage von Lothar Seidler und Ingrid Haußer-Siller) Redaktion: Birgit Jarosch Gedruckt auf säurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier Springer Spektrum ist Teil von Springer Nature Die eingetragene Gesellschaft ist Springer-Verlag GmbH Deutschland Die Anschrift der Gesellschaft ist: Heidelberger Platz 3, 14197 Berlin, Germany Vorwort Dieses Buch ist für Medizin- und Biologiestuden- tive Immunität im Zusammenhang mit dem Prin- ten gedacht, sowohl für Anfänger als auch für Fort- zip der Effektormodule erläutert; hier finden sich geschrittene, durch die Gründlichkeit und den Um- auch neue Erkenntnisse über geweberesidente fang der Ausführungen eignet es sich aber auch als T-Gedächtniszellen. Kap. 12 wurde ebenfalls ak- Nachschlagewerk für Immunologen in Ausbildung tualisiert und ist auf dem sich rasant weiterent- und Beruf. Die Darstellung erfolgt aus der Sicht des wickelnden Gebiet der mucosalen Immunität auf Körpers in seinem Kampf mit der Welt der Mikro- dem neuesten Stand. In Teil V wurde die Darstel- organismen – durch diese Perspektive wird zwi- lung der primären und sekundären Immunschwä- schen „Immunologie“ und „Mikrobiologie“ unter- chen neu strukturiert und aktualisiert, wobei der schieden. Andere Aspekte der Immunologie, etwa Frage, wie Pathogene der Immunantwort entkom- Autoimmunität, Immunschwächen, Allergien, men, und auch dem Thema HIV/AIDS mehr Platz Gewebeabstoßung bei Transplantationen sowie eingeräumt wurde (Kap. 13). In Kap. 14 findet sich neue Entwicklungen bei der Immuntherapie gegen eine aktualisierte und ausführlichere Darstellung Krebs werden ebenfalls ausführlich behandelt. Das von Allergien und allergischen Erkrankungen, das Begleitbuch Case Studies in Immunology enthält Gleiche gilt für Autoimmunität und Organtrans- Beispiele aus der klinischen Praxis für Erkrankun- plantationen in Kap. 15. Kap. 16 wurde schließlich gen, die mit dem Immunsystem zusammenhängen. um die Besprechung neuer Errungenschaften bei der Immuntherapie gegen Krebs erweitert, etwa im In der neunten Auflage haben wir die bisherige Hinblick auf Checkpoint-Blockaden und T-Zell- Einteilung in fünf Hauptabschnitte und sechzehn Therapien mit chimären Antigenrezeptoren. Kapitel beibehalten, zur besseren Übersicht und um Wiederholungen zu vermeiden, wurde der In- Die Wiederholungsfragen am Ende jedes Kapitels halt jedoch neu strukturiert. Die einzelnen Kapitel wurden in der neunten Auflage vollständig er- wurden aktualisiert und über 100 neue Abbildun- neuert und beinhalten nun eine Reihe verschiede- gen hinzugefügt. Teil I (Kap. 1–3) umfasst die ner Aufgabenformate; die Antworten können on- neuesten Entwicklungen in der Erforschung der line abgerufen werden. Anhang I (Die Werkzeuge angeborenen Sensormechanismen und behandelt der Immunologen) hat eine umfassende Auffri- aktuelle Erkenntnisse über angeborene lymphati- schung erfahren, indem neue Methoden hinzuge- sche Zellen wie auch das Prinzip der Immuneffek- fügt wurden, beispielsweise das CRISPR/Cas9- tormodule, das im gesamten Buch angewendet System und Massenspektrometrie/Proteomik. Wir wird. Die Behandlung der Chemokinnetzwerke haben auch einen Fragenkatalog entwickelt, der wurde insgesamt aktualisiert (Kap. 3 und 11). Teil Dozenten die Examensvorbereitung erleichtern II (Kap. 4–6) enthält neue Forschungsergebnisse soll, indem er die Studierenden motiviert, den über die Antigenerkennung der γ:δ-T-Zellen und Stoff jedes Kapitels zu rekapitulieren und eigene die Steuerung der aktivierungsinduzierten Cytidin- Gedanken zu entwickeln (nur in englischer Spra- Desaminase (AID) während der Rekombination che auf der Website des Originalverlags für regis- beim Isotypwechsel. Teil III (Kap. 7 und 8) wurde trierte Dozenten zugänglich). ebenfalls umfänglich aktualisiert und enthält neue Lerninhalte über Integrinaktivierung, Umstruktu- Auch dieses Mal war für uns bei der Durchsicht rierung des Cytoskeletts und Signalgebung von von Kap. 12 die Expertise von Allan Mowat sehr Akt und mTOR. In Teil IV werden die Kenntnisse hilfreich und wir konnten Beiträge der neuen Au- über die Untergruppen der CD4-T-Zellen vertieft toren David Chaplin und Leslie Berg hinzufügen. (Kap. 9), wobei auch die follikulären T-Helfer- David hat mit seinen klinischen und immunologi- zellen zur Sprache kommen, die den Isotypwechsel schen Kenntnissen viel zur Verbesserung von und die Affinitätsreifung regulieren (Kap. 10). In Kap. 14 beigetragen und Leslie konnte ihr Wissen Kap. 11 werden jetzt die angeborene und die adap- über Signaltransduktion in die Kap. 7 und 8 sowie V VI Vorwort in Anhang I einbringen. Außerdem hat sie auf- bung – und seine Geduld – in das Projekt ein- grund ihrer Erfahrungen als Lehrkraft den neuen gebracht, indem er die Entwurfszeichnungen der Fragenkatalog für Dozenten entwickelt. Zahlreiche Autoren zu gekonnten Illustrationen umgestaltet Personen haben einen besonderen Dank verdient. hat. Wir freuen uns, unsere neue Lektorin Eliza- So hat etwa Gary Grajales alle Fragen an den Ka- beth Zayetz begrüßen zu dürfen, die die Aufgabe pitelenden formuliert. Neu in dieser Auflage des von Eleanor Lawrence übernommen hat, die uns Buches ist, dass wir unsere wichtigste Leserschaft immer wie ein Leuchtfeuer war. Die Autoren und vielleicht auch unsere besten Kritiker mit ein- wollen auch ihren wichtigsten Mitwirkenden dan- bezogen haben – die Studierenden der Immunolo- ken – ihren Partnerinnen Theresa und Cindy Lou, gie im Praktikum, die ihre Ansichten zu unseren die diese Bemühungen großzügig mit ihrer Zeit, Entwürfen der einzelnen Kapitel und zu den An- ihren eigenen Kompetenzen im Lektorat und ihrer hängen II–IV äußerten. Auch die aufmerksamen niemals endenden Geduld unterstützt haben. Kollegen, die die achte Auflage durchgesehen haben, waren für uns sehr hilfreich. Sie werden Als die derzeitigen Sachwalter des Erbes von unter den Danksagungen entsprechend gewürdigt. Charlie, das heißt von Janeway’s Immunobiology, hoffen wir stark, dass auch die neunte Auflage Wir haben das große Glück, mit einem hervor- nicht aufhören wird, die Studierenden anzuregen – ragenden Team bei Garland Science zusammen- wie Charlie selbst es getan hat –, die Feinheiten der zuarbeiten. Wir danken der Planerin Monika Immunologie für sich zu entdecken. Wir wollen Toledo, die für die Koordination des gesamten unsere Leser ermuntern, uns mitzuteilen, wenn wir Projekts zuständig war und uns sanft, aber be- irgendwo einen Fehler gemacht haben, sodass die stimmt, nie die Richtung verlieren ließ, wobei sie nächste Auflage ein weiterer Schritt auf dem Weg von Allie Bochicchio und Claudia Acevedo-­ zur „Vollkommenheit“ werden kann. Viel Freude Quiñones hilfreich unterstützt wurde. Wir danken beim Lesen! unserer Verlegerin Denise Schanck, die uns wie gewohnt den Weg vorgab, uns unterstützte und ihren Weitblick offenbarte. Wir danken Adam Sendroff, der die Immunologen weltweit über Kenneth Murphy dieses Buch informiert. Matt McClements hat wie bei allen früheren Auflagen seine große Bega- Casey Weaver Angebote für Studierende Auf der Website www.springer.com/978-3-662-56003-7 finden Sie die Antworten auf die Fragen an den Kapitelenden Links zu über 40 (englischsprachig kommentierten) Videos und Animationen; diese behandeln eine Reihe immunologischer Themen, liefern einen Überblick über die wissenschaftlichen Grundlagen und veranschaulichen den Ablauf von Experimenten. Zum Originalbuch Janeway’s Immunobiology sind unter http://books.wwnorton.com/books/webad. aspx?id=4294997126 zusätzlich zu den Antworten und den Videos noch die folgenden englischspra- chigen Angebote für Studierende aufrufbar: Flashcards: Jedes Kapitel enthält an den Seitenrändern sogenannte Flashcards, die auf der Website implementiert sind. Dort ist es den Studierenden möglich, bestimmte zentrale Begriffe im Text noch einmal nachzulesen. Glossar: Das umfassende Glossar der Schlüsselbegriffe steht auch online zur Verfügung und kann mit einem Browser durchsucht werden. Für Dozenten bietet Norton unter http://books.wwnorton.com/books/webad.aspx?id=4294997126 zahlreiche weitere Ressourcen für die Lehre an. Der Zugang erfordert aber eine Registrierung. VII Danksagung Wir möchten den folgenden Fachleuten danken, David Schatz, Yale University School of Medi- welche die jeweils angegebenen Kapitel der ach- cine ten amerikanischen Auflage vollständig oder in Barry Sleckman, Washington University School Auszügen gelesen und uns für die Realisierung der of Medicine, St. Louis jetzt vorliegenden neuen Auflage überaus wert- Philip Tucker, University of Texas, Austin volle Ratschläge gegeben haben. Kapitel 6: Kapitel 2: Sebastian Amigorena, Institut Curie Teizo Fujita, Fukushima Prefectural General Siamak Bahram, Centre de Recherche d’Im- Hygiene Institute munologie et d’Hematologie Thad Stappenbeck, Washington University Peter Cresswell, Yale University School of Me- Andrea J. Tenner, University of California, Ir- dicine vine Mitchell Kronenberg, La Jolla Institute for Allergy & Immunology Philippa Marrack, National Jewish Health Kapitel 3: Hans-Georg Rammensee, Universität Tübingen Jose Villadangos, University of Melbourne Shizuo Akira, Osaka University Ian Wilson, The Scripps Research Institute Mary Dinauer, Washington University in St. Louis Lewis Lanier, University of California, San Kapitel 7: Francisco Gabriel Nuñez, University of Michigan Medi- Oreste Acuto, University of Oxford cal School Francis Chan, University of Massachusetts David Raulet, University of California, Berkeley Medical School Caetano Reis e Sousa, Cancer Research UK Vigo Heissmeyer, Helmholtz-Zentrum, Mün- Tadatsugu Taniguchi, University of Tokyo chen Eric Vivier, Université de la Méditerranée Steve Jameson, University of Minnesota Campus de Luminy Pamela L. Schwartzberg, NIH Wayne Yokoyama, Washington University Art Weiss, University of California, San Fran- cisco Kapitel 4: Kapitel 8: Chris Garcia, Stanford University Ellis Reinherz, Harvard Medical School Michael Cancro, University of Pennsylvania Robyn Stanfield, The Scripps Research Institute School of Medicine Ian Wilson, The Scripps Research Institute Robert Carter, University of Alabama Ian Crispe, University of Washington Kris Hogquist, University of Minnesota Kapitel 5: Eric Huseby, University of Massachusetts Me- dical School Michael Lieber, University of Southern Cali- Joonsoo Kang, University of Massachusetts fornia Norris Cancer Center Medical School Michel Neuberger, University of Cambridge Ellen Robey, University of California, Berkeley IX X Danksagung Nancy Ruddle, Yale University School of Medicine Robert Schleimer, Northwestern University Juan Carlos Zúñiga-Pflücker, University of Toronto Dale Umetsu, Genentech Kapitel 9: Kapitel 15: Francis Carbone, University of Melbourne Anne Davidson, The Feinstein Institute for Medical Research Shane Crotty, La Jolla Institute of Allergy and Immunology Robert Fairchild, Cleveland Clinic Bill Heath, University of Melbourne, Victoria Rikard Holmdahl, Karolinska Institute Marc Jenkins, University of Minnesota Fadi Lakkis, University of Pittsburgh Alexander Rudensky, Memorial Sloan Kettering Cancer Ann Marshak-Rothstein, University of Massachusetts Medi- Center cal School Shimon Sakaguchi, Osaka University Carson Moseley, University of Alabama in Birmingham Luigi Notarangelo, Boston Children’s Hospital Noel Rose, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Kapitel 10: Health Warren Shlomchik, University of Pittsburgh School of Medicine Michael Cancro, University of Pennsylvania School of Medicine Laurence Turka, Harvard Medical School Ann Haberman, Yale University School of Medicine John Kearney, University of Alabama in Birmingham Troy Randall, University of Alabama in Birmingham Kapitel 16: Jeffrey Ravetch, Rockefeller University Haley Tucker, University of Texas in Austin James Crowe, Vanderbilt University Glenn Dranoff, Dana-Farber Cancer Institute Thomas Gajewski, University of Chicago Kapitel 11: Carson Moseley, University of Alabama in Birmingham Caetano Reis e Sousa, Cancer Research UK Susan Kaech, Yale University School of Medicine Stephen McSorley, University of California, Davis Anhang I: Kapitel 12: Lawrence Stern, University of Massachusetts Medical School Nadine Cerf-Bensussan, Université Paris Descartes-Sor- bonne, Paris An dieser Stelle möchten wir auch besonders folgenden Studie- Thomas MacDonald, Barts and London School of Medicine renden danken: and Dentistry Maria Rescigno, European Institute of Oncology Alina Petris, University of Manchester Michael Russell, University at Buffalo Carlos Briseno, Washington University in St. Louis Thad Stappenbeck, Washington University Daniel DiToro, University of Alabama in Birmingham Vivek Durai, Washington University in St. Louis Wilfredo Garcia, Harvard University Kapitel 13: Nichole Escalante, University of Toronto Kate Jackson, University of Manchester Mary Collins, University College London Isil Mirzanli, University of Manchester Paul Goepfert, University of Alabama in Birmingham Carson Moseley, University of Alabama in Birmingham Paul Klenerman, University of Oxford Daniel Silberger, University of Alabama in Birmingham Warren Leonard, National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH Jeffrey Singer, University of Alabama in Birmingham Luigi Notarangelo, Boston Children’s Hospital Deepica Stephen, University of Manchester Sarah Rowland-Jones, Oxford University Mayra Cruz Tleugabulova, University of Toronto Harry Schroeder, University of Alabama in Birmingham Kapitel 14: Cezmi A. Akdis, Swiss Institute of Allergy and Asthma Research Larry Borish, University of Virginia Health System Barry Kay, National Heart and Lung Institute Harald Renz, Philipps University Marburg Kurzinhalt Teil I Einführung in die Immunologie und die angeborene Immunität 1 Grundbegriffe der Immunologie...........................    3 2 Die angeborene Immunität.............................. 47 3 Die induzierten Reaktionen der angeborenen Immunität........... 95 Teil II Die Erkennung von Antigenen 4 Antigenerkennung durch B-Zell- und T-Zell-Rezeptoren............ 177 5 Die Entstehung von Antigenrezeptoren in Lymphocyten........... 221 6 Wie Antigene den T-Lymphocyten präsentiert werden............. 273 Teil III Die Entstehung des Rezeptorrepertoires von reifen Lymphocyten 7 Signalgebung durch Rezeptoren des Immunsystems.............. 329 8 Die Entwicklung der B- und T-Lymphocyten................................. 377 Teil IV Die adaptive Immunantwort 9 Die T-Zell-vermittelte Immunität........................... 443 10 Die humorale Immunantwort............................ 517 11 Die Dynamik der angeborenen und adaptiven Immunantwort........ 581 12 Das mucosale Immunsystem............................. 641 Teil V Das Immunsystem bei Gesundheit und Krankheit 13 Das Versagen der Immunantwort.......................... 695 14 Allergien und allergische Erkrankungen...................... 783 15 Autoimmunität und Transplantation........................ 835 16 Die gezielte Beeinflussung der Immunantwort.................. 913 Teil VI  Anhänge 17 Anhänge......................................... 979 Sachverzeichnis........................................ 1177 XI Inhaltsverzeichnis Teil I Einführung in die Immunologie und die angeborene Immunität 1 Grundbegriffe der Immunologie. 3 1.1 Der Ursprung der Immunzellen bei den Wirbeltieren. 5 1.2 Grundlagen der angeborenen Immunität  7 1.2.1 Kommensale Organismen verursachen beim Wirt nur geringe Schäden, während Krankheitserreger durch verschiedene Mechanismen Gewebe zerstören  7 1.2.2 Anatomische und chemische Barrieren bilden die erste Abwehrlinie gegen Krankheitserreger. 8 1.2.3 Das Immunsystem wird durch Entzündungsinduktoren ­aktiviert, die das Auftreten von Krankheitserregern oder Gewebeschäden anzeigen  9 1.2.4 Die myeloische Zelllinie umfasst die meisten Zellen des ­angeborenen Immunsystems  9 1.2.5 Sensorzellen exprimieren Mustererkennungsrezeptoren, die an einer ersten Unterscheidung zwischen körpereigen und nicht körpereigen beteiligt sind. 12 1.2.6 Sensorzellen lösen Entzündungsreaktionen aus, indem sie Mediatoren wie Chemokine und Cytokine freisetzen  14 1.2.7 Die Lymphocyten der angeborenen Immunität und die natürlichen Killerzellen sind Effektorzellen, die mit ­lymphatischen Zelllinien des adaptiven Immunsystems übereinstimmende Merkmale besitzen  15 1.3 Grundlagen der adaptiven Immunität  16 1.3.1 Die Wechselwirkung von Antigenen mit ihren Antigenrezeptoren veranlasst die Lymphocyten, Effektor- und Gedächtnisfunktionen auszuführen  17 1.3.2 Antikörper und T-Zell-Rezeptoren bestehen aus konstanten und variablen Regionen, die jeweils für bestimmte Funktionen zuständig sind  18 1.3.3 Antikörper und T-Zell-Rezeptoren erkennen Antigene auf grundlegend unterschiedliche Weise  18 1.3.4 Die Gene der Antigenrezeptoren werden durch somatische Genumlagerungen von unvollständigen Gensegmenten neu zusammengesetzt  19 XIII XIV Inhaltsverzeichnis 1.3.5 Lymphocyten werden durch Antigene aktiviert, wobei Klone antigenspezifischer Zellen entstehen, die für die adaptive Immunität verantwortlich sind  20 1.3.6 Lymphocyten mit autoreaktiven Rezeptoren werden normalerweise während der Entwicklung beseitigt oder in ihrer Funktion inaktiviert. 20 1.3.7 Lymphocyten reifen im Knochenmark oder im Thymus und sammeln sich dann überall im Körper in den Lymphgeweben  21 1.3.8 Adaptive Immunreaktionen werden in den sekundären lymphatischen Geweben durch Antigene und antigenpräsentierende Zellen ausgelöst. 23 1.3.9 Lymphocyten treffen in den peripheren lymphatischen Organen auf Antigene und reagieren darauf  24 1.3.10 Die Schleimhäute besitzen spezialisierte Immunstrukturen, die Reaktionen auf Kontakte mit Mikroorganismen aus der Umgebung steuern  27 1.3.11 Lymphocyten, die durch ein Antigen aktiviert wurden, proliferieren in den peripheren lymphatischen Organen und erzeugen dadurch Effektorzellen und das immunologische Gedächtnis. 29 1.4 Effektormechanismen der Immunität  31 1.4.1 Den angeborenen Immunreaktionen stehen zur Abwehr der verschiedenen Typen von Krankheitserregern mehrere Effektormodule zur Auswahl  32 1.4.2 Antikörper richten sich gegen extrazelluläre Krankheitserreger und ihre toxischen Produkte. 34 1.4.3 T-Zellen steuern die zellvermittelte Immunität und regulieren die B-Zell-Reaktionen auf die meisten Antigene. 35 1.4.4 Angeborene und erworbene Defekte des Immunsystems führen zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen. 38 1.4.5 Kenntnisse über die adaptive Immunantwort sind wichtig für die Bekämpfung von Allergien, Autoimmunkrankheiten und der Abstoßung von transplantierten Organen. 38 1.4.6 Impfung ist die wirksamste Methode, Infektionskrankheiten unter Kontrolle zu bringen. 40 Aufgaben. 43 Literatur  45 2 Die angeborene Immunität. 47 2.1 Anatomische Barrieren und erste chemische Abwehrmechanismen  49 2.1.1 Infektionskrankheiten werden durch verschiedene Organismen verursacht, die sich in ihrem Wirt vermehren  49 2.1.2 Die Epitheloberflächen des Körpers bilden die erste Barriere gegen Infektionen  53  Inhaltsverzeichnis XV 2.1.3 Um einen Infektionsherd im Körper bilden zu können, müssen Erreger die angeborenen Abwehrmechanismen des Wirtes überwinden  55 2.1.4 Epithelzellen und Phagocyten produzieren verschiedene Arten von antimikrobiellen Proteinen. 57 2.2 Das Komplementsystem und die angeborene Immunität  60 2.2.1 Das Komplementsystem erkennt Merkmale von mikrobiellen Oberflächen und markiert diese durch Einhüllen in C3b für die Zerstörung. 62 2.2.2 Der Lektinweg basiert auf löslichen Rezeptoren, die Oberflächen von Mikroorganismen erkennen und daraufhin die Komplementkaskade auslösen. 65 2.2.3 Der klassische Komplementweg wird durch Aktivierung des C1-Komplexes ausgelöst und ist zum Lektinweg homolog  68 2.2.4 Die Aktivierung des Komplementsystems beschränkt sich größtenteils auf die Oberfläche, an der die Initiation erfolgte  70 2.2.5 Der alternative Komplementweg ist eine Verstärkerschleife für die Bildung von C3b, die in Gegenwart von Krankheitserregern durch Properdin beschleunigt wird  71 2.2.6 Membran- und Plasmaproteine, die die Bildung und Stabilität der C3-Konvertase regulieren, bestimmen das Ausmaß der Komplementaktivierung unter verschiedenen Bedingungen  72 2.2.7 Das Komplementsystem hat sich schon früh in der Evolution der vielzelligen Organismen entwickelt. 74 2.2.8 Die oberflächengebundene C3-Konvertase lagert große Mengen von C3b-Fragmenten an der Oberfläche von Krankheitserregern ab und erzeugt die C5-Konvertase  75 2.2.9 Rezeptoren für gebundene Komplementproteine vermitteln die Aufnahme von komplementmarkierten Krankheitserregern durch die Phagocyten  75 2.2.10 Die kleinen Peptidfragmente einiger Komplementproteine können eine lokale Entzündungsreaktion auslösen. 78 2.2.11 Die terminalen Komplementproteine polymerisieren und bilden Poren in Membranen, die bestimmte Pathogene töten können. 78 2.2.12 Komplementregulatorische Proteine steuern alle drei Reaktionswege der Komplementaktivierung und schützen den Körper vor deren zerstörerischen Effekten  81 2.2.13 Krankheitserreger produzieren verschiedene Arten von Proteinen, die die Komplementaktivierung blockieren können  85 Aufgaben. 88 Literatur  89 XVI Inhaltsverzeichnis 3 Die induzierten Reaktionen der angeborenen Immunität  95 3.1 Mustererkennung durch Zellen des angeborenen Immunsystems  96 3.1.1 Nach dem Eindringen in das Gewebe werden viele Mikroorganismen von Phagocyten erkannt, aufgenommen und getötet  97 3.1.2 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Phagocyten verknüpfen die Erkennung von Mikroorganismen mit einer erhöhten Effizienz beim Abtöten dieser Mikroorganismen in der Zelle  101 3.1.3 Durch das Erkennen von Mikroorganismen und bei Gewebeschäden kommt es zu einer Entzündungsreaktion  106 3.1.4 Die Toll-like-Rezeptoren bilden ein schon lange bestehendes Erkennungssystem für Krankheitserreger. 108 3.1.5 Die Toll-like-Rezeptoren werden durch viele verschiedene pathogenassoziierte molekulare Muster aktiviert. 109 3.1.6 TLR-4 erkennt bakterielle Lipopolysaccaride, die an die körpereigenen akzessorischen Proteine MD-2 und CD14 gebunden sind  113 3.1.7 TLRs aktivieren die Transkriptionsfaktoren NFκB, AP-1 und IRF, wodurch die Expression von inflammatorischen Cytokinen und Typ-I-Interferonen ausgelöst wird  114 3.1.8 Die NOD-like-Rezeptoren sind intrazelluläre Sensoren für bakterielle Infektionen und Zellschäden  118 3.1.9 NLRP-Proteine reagieren auf eine Infektion oder eine Zellschädigung mit der Bildung eines Inflammasoms, was zum Zelltod und zu einer Entzündung führt  121 3.1.10 Die RIG-I-like-Rezeptoren erkennen virale RNA im Cytoplasma und aktivieren MAVS, sodass es zur Produktion von Typ-I-­Interferonen und proinflammatorischen Cytokinen kommt  124 3.1.11 Cytosolische DNA-Sensoren vermitteln ihre Signale über STING, was zur Produktion von Typ-I-Interferonen führt  126 3.1.12 Die Aktivierung von angeborenen Sensoren der Makrophagen und dendritischen Zellen führt zu Veränderungen der Genexpression, die weitreichende Auswirkungen auf die Immunantwort haben. 128 3.1.13 Bei Drosophila erfolgen die Signale der Toll-Rezeptoren stromabwärts einer eigenen Gruppe von Molekülen zur Erkennung von Pathogenen  129 3.1.14 Die TLR- und NOD-Gene haben sich bei den Wirbellosen und bei einigen primitiven Chordata stark diversifiziert. 130 3.2 Induzierte angeborene Reaktionen auf eine Infektion. 131 3.2.1 Cytokine und ihre Rezeptoren bilden eigene Familien ­strukturell verwandter Proteine. 132 3.2.2 Cytokinrezeptoren der Hämatopoetinfamilie sind mit Tyrosinkinasen der JAK-Familie assoziiert, die STAT-Transkriptionsfaktoren aktivieren  134  Inhaltsverzeichnis XVII 3.2.3 Chemokine, die von Makrophagen und dendritischen Zellen freigesetzt werden, locken Zellen zu Infektionsherden  136 3.2.4 Zelladhäsionsmoleküle steuern bei einer Entzündungsreaktion die Wechselwirkung zwischen Leukocyten und Endothelzellen  139 3.2.5 Neutrophile Zellen sind die ersten Zellen, welche die Blutgefäßwand durchqueren und in Entzündungszonen eindringen. 142 3.2.6 TNF-α ist ein wichtiges Cytokin, das die lokale Eindämmung von Infektionen aktiviert, aber bei systemischer Freisetzung einen Schock verursacht  145 3.2.7 Von Phagocyten freigesetzte Cytokine aktivieren die Akute-Phase-Reaktion  147 3.2.8 Durch eine Virusinfektion induzierte Interferone tragen auf verschiedene Weise zur Immunabwehr bei  149 3.2.9 Verschiedene Arten von angeborenen lymphatischen Zellen besitzen in der frühen Infektionsphase eine Schutzfunktion  153 3.2.10 NK-Zellen werden durch Typ-I-Interferone und durch Cytokine von Makrophagen aktiviert  154 3.2.11 NK-Zellen exprimieren aktivierende und inhibitorische Rezeptoren, durch die sie zwischen gesunden und infizierten Zellen unterscheiden können  156 3.2.12 NK-Zell-Rezeptoren gehören zu verschiedenen Strukturfamilien: KIR, KLR und NCR  158 3.2.13 NK-Zellen exprimieren aktivierende Rezeptoren, die Liganden erkennen, welche von infizierten Zellen oder Tumorzellen präsentiert werden  160 Aufgaben. 162 Literatur  164 Teil II Die Erkennung von Antigenen 4 Antigenerkennung durch B-Zell- und T-Zell-Rezeptoren  177 4.1 Die Struktur eines typischen Antikörpermoleküls  179 4.1.1 IgG-Antikörper bestehen aus vier Polypeptidketten  179 4.1.2 Die schweren und leichten Ketten der Immunglobuline setzen sich aus konstanten und variablen Regionen zusammen  181 4.1.3 Alle Domänen eines Immunglobulinmoleküls besitzen eine ähnliche Struktur. 182 4.1.4 Das Antikörpermolekül lässt sich leicht in funktionell unterschiedliche Fragmente spalten  183 4.1.5 Durch die Gelenkregion ist das Immunglobulinmolekül für die Bindung vieler Antigene ausreichend beweglich  185 XVIII Inhaltsverzeichnis 4.2 Die Wechselwirkung des Antikörpermoleküls mit einem spezifischen Antigen. 186 4.2.1 Bestimmte Bereiche mit hypervariabler Sequenz bilden die Antigenbindungsstelle  186 4.2.2 Antikörper binden Antigene durch Kontakte mit Aminosäuren in den CDRs, die zur Größe und Form des Antigens komplementär sind  187 4.2.3 Antikörper binden mithilfe nichtkovalenter Kräfte an strukturell passende Bereiche auf den Oberflächen von Antigenen  190 4.2.4 Die Wechselwirkung zwischen einem Antikörper und dem vollständigen Antigen wird durch sterische Blockaden beeinflusst. 191 4.2.5 Einige Spezies erzeugen Antikörper mit alternativen Strukturen. 192 4.3 Die Antigenerkennung durch T-Zellen  194 4.3.1 Das TCR-α:β-Heterodimer ähnelt dem Fab-Fragment eines Immunglobulins. 194 4.3.2 T-Zell-Rezeptoren erkennen ein Antigen in Form eines Komplexes aus einem fremden Peptid und einem daran gebundenen MHC-Molekül  196 4.3.3 Es gibt zwei Klassen von MHC-Molekülen mit unterschiedlichem Aufbau der Untereinheiten, aber ähnlichen dreidimensionalen Strukturen. 197 4.3.4 Peptide werden fest an MHC-Moleküle gebunden und dienen auch der Stabilisierung des MHC-Moleküls auf der Zelloberfläche. 197 4.3.5 MHC-Klasse-I-Moleküle binden die beiden Enden von kurzen, acht bis zehn Aminosäuren langen Peptiden. 200 4.3.6 Die Länge der Peptide, die von MHC-Klasse-II-Molekülen gebunden werden, ist nicht beschränkt  202 4.3.7 Die Kristallstrukturen mehrerer Peptid:MHC:T-Zell-Rezeptor-Komplexe zeigen eine ähnliche Orientierung des T-Zell-Rezeptors in Bezug auf den Peptid:MHC-Komplex. 204 4.3.8 Für eine effektive Immunantwort auf Antigene sind die T-Zell-Oberflächenproteine CD4 und CD8 notwendig, die mit MHC-Molekülen in direkten Kontakt treten  206 4.3.9 Die beiden Klassen von MHC-Molekülen werden auf Zellen unterschiedlich exprimiert  210 4.3.10 Eine bestimmte Untergruppe von T-Zellen trägt einen alternativen Rezeptor aus einer γ- und einer δ-Kette. 210 Aufgaben. 213 Literatur  214  Inhaltsverzeichnis XIX 5 Die Entstehung von Antigenrezeptoren in Lymphocyten  221 5.1 Primäre Umlagerung von Immunglobulingenen. 223 5.1.1 In den Vorläufern der antikörperproduzierenden Zellen werden Immunglobulingene neu geordnet  223 5.1.2 Durch die somatische Rekombination separater Gensegmente entstehen die vollständigen Gene für eine variable Region. 224 5.1.3 Jeder Immunglobulinlocus besteht aus vielen hintereinanderliegenden V-Gen-Segmenten  226 5.1.4 Die Umlagerung der V-, D- und J-Gen-Segmente wird durch flankierende DNA-Sequenzen gesteuert  227 5.1.5 An der Reaktion, die V-, D- und J-Gen-Segmente rekombiniert, sind sowohl lymphocytenspezifische als auch ubiquitäre DNA-modifizierende Enzyme beteiligt. 230 5.1.6 Für die Erzeugung der Immunglobulinvielfalt gibt es vier grundlegende Mechanismen. 234 5.1.7 Die mehrfachen ererbten Gensegmente werden in verschiedenen Kombinationen verwendet. 234 5.1.8 Unterschiede beim Einfügen und Entfernen von Nucleotiden an den Verbindungsstellen zwischen den Gensegmenten tragen zur Vielfalt in der dritten hypervariablen Region bei. 235 5.2 Die Umlagerung der Gene von T-Zell-Rezeptoren  237 5.2.1 Die Loci von T-Zell-Rezeptoren sind ähnlich angeordnet wie die Loci der Immunglobuline und werden mithilfe derselben Enzyme umgelagert  238 5.2.2 Bei den T-Zell-Rezeptoren ergibt sich die Vielfalt durch die dritte hypervariable Region. 241 5.2.3 γ:δ-T-Zell-Rezeptoren entstehen ebenfalls durch Genumlagerung  241 5.3 Strukturvarianten der konstanten Immun­globulinregionen. 243 5.3.1 Die Isotypen der Immunglobuline unterscheiden sich in der Struktur der konstanten Regionen ihrer schweren Ketten  243 5.3.2 Die konstanten Regionen der Antikörper sind für die funktionelle Spezialisierung verantwortlich. 245 5.3.3 IgM und IgD stammen von demselben Prä-mRNA-Transkript ab und werden auf der Oberfläche von reifen B-Zellen exprimiert  246 5.3.4 Die membrandurchspannende und die sezernierte Form der Immunglobuline stammen von verschiedenen Transkripten für die schwere Kette  248 5.3.5 IgM und IgA können Polymere bilden, indem sie mit der J-Kette interagieren  249 5.4 Die Evolution der adaptiven Immunantwort  251 5.4.1 Einige Wirbellose produzieren ein ausgesprochen vielfältiges Repertoire an Immunglobulingenen. 251 XX Inhaltsverzeichnis 5.4.2 Agnatha verfügen über ein erworbenes Immunsystem, das eine somatische Genumlagerung zur Erzeugung von Rezeptordiversität aus LRR-Domänen einsetzt  253 5.4.3 Die RAG-abhängige erworbene Immunität, die auf einem vielfältigen Repertoire an immunglobulinartigen Genen basiert, trat plötzlich bei den Knorpelfischen auf. 255 5.4.4 Unterschiedliche Spezies schaffen Immunglobulinvielfalt auf unterschiedliche Weise. 258 5.4.5 Knorpelfische haben α:β- und γ:δ-T-Zell-Rezeptoren  261 5.4.6 Auch MHC-Klasse-I und -Klasse-II-Moleküle treten erstmals in Knorpelfischen auf. 261 Aufgaben. 263 Literatur  265 6 Wie Antigene den T-Lymphocyten präsentiert werden. 273 6.1 Die Erzeugung von Liganden der α:β-T-Zell-Rezeptoren  275 6.1.1 Die Antigenpräsentation dient dazu, T-Effektorzellen zu „bewaffnen“ und ihre Effektorfunktionen anzuregen, sodass sie infizierte Zellen angreifen. 275 6.1.2 Das Proteasom erzeugt im Cytosol Peptide aus ubiquitinierten Proteinen  278 6.1.3 Peptide werden von TAP aus dem Cytosol in das endoplasmatische Reticulum transportiert und vor der Bindung an MHC-Klasse-I-Moleküle prozessiert  280 6.1.4 Neu synthetisierte MHC-Klasse-I-Moleküle werden im endoplasmatischen Reticulum zurückgehalten, bis sie Peptide binden. 281 6.1.5 Dendritische Zellen präsentieren exogene Proteine durch eine Kreuzpräsentation auf MHC-Klasse-I-Molekülen, um CD8-T-Zellen zu aktivieren  284 6.1.6 Peptid:MHC-Klasse-II-Komplexe entstehen in angesäuerten endocytotischen Vesikeln aus Proteinen, die durch Endocytose, Phagocytose und Autophagie aufgenommen wurden  285 6.1.7 Die invariante Kette dirigiert neu synthetisierte MHC-Klasse-II-Moleküle zu angesäuerten intrazellulären Vesikeln  287 6.1.8 Die spezialisierten MHC-Klasse-II-ähnlichen Moleküle HLA-DM und HLA-DO regulieren den Austausch des CLIP-Fragments mit anderen Peptiden  289 6.1.9 In dendritischen Zellen kommt es nach ihrer Aktivierung zum Abbruch der Antigenprozessierung, wenn die Expression der MARCH-1-E3-Ligase abnimmt. 292 6.2 Der Haupthistokompatibilitätskomplex und seine Funktionen  294 6.2.1 Gene im MHC codieren viele Proteine, die an der Prozessierung und Präsentation von Antigenen beteiligt sind  294  Inhaltsverzeichnis XXI 6.2.2 Die Proteinprodukte von MHC-Klasse-I- und -Klasse-II-Genen sind hoch polymorph  297 6.2.3 Der MHC-Polymorphismus beeinflusst die Antigenerkennung durch T-Zellen über die Regulation der Peptidbindung und der Kontakte zwischen T-Zell-Rezeptor und MHC-Molekül. 299 6.2.4 Alloreaktive T-Zellen, die Nichtselbst-MHC-Moleküle erkennen, sind sehr verbreitet  303 6.2.5 Viele T-Zellen reagieren auf Superantigene  304 6.2.6 Der MHC-Polymorphismus erweitert das Spektrum von Antigenen, auf die das Immunsystem reagieren kann  306 6.3 Die Erzeugung von Liganden für nichtkonventionelle Untergruppen der T-Zellen  307 6.3.1 Eine Reihe von Genen mit speziellen Immunfunktionen liegt ebenfalls im MHC  308 6.3.2 Spezialisierte MHC-Klasse-I-Moleküle agieren als Liganden zur Aktivierung und Hemmung von NK-Zellen und bestimmten nichtkonventionellen T-Zellen. 310 6.3.3 Proteine der CD1-Familie der MHC-Klasse-I-ähnlichen Moleküle präsentieren den invarianten NKT-Zellen mikrobielle Lipide. 311 6.3.4 Das nichtklassische MHC-Klasse-I-Molekül MR1 präsentiert den MAIT-Zellen Stoffwechselprodukte der Folsäure. 313 6.3.5 γ:δ-T-Zellen können eine Reihe verschiedener Liganden erkennen. 313 Aufgaben. 316 Literatur  318 Teil III Die Entstehung des Rezeptorrepertoires von reifen Lymphocyten 7 Signalgebung durch Rezeptoren des Immunsystems  329 7.1 Allgemeine Prinzipien der Signalübertragung und -weiterleitung. 330 7.1.1 Transmembranrezeptoren wandeln extrazelluläre Signale in intrazelluläre biochemische Ereignisse um. 330 7.1.2 Die intrazelluläre Signalübertragung erfolgt häufig über große Signalkomplexe aus vielen Proteinen  333 7.1.3 In vielen Signalwegen fungieren kleine G-Proteine als molekulare Schalter  335 7.1.4 Signalproteine werden durch eine Reihe verschiedener Mechanismen zur Membran gelenkt. 336 7.1.5 Posttranslationale Modifikationen können Signalreaktionen aktivieren oder blockieren  337 7.1.6 Die Aktivierung bestimmter Rezeptoren führt zur Produktion von kleinen Second-Messenger-Molekülen  338 XXII Inhaltsverzeichnis 7.2 Signale der Antigenrezeptoren und die Aktivierung von Lymphocyten  340 7.2.1 Antigenrezeptoren bestehen aus variablen antigenbindenden Ketten, die mit invarianten akzessorischen Ketten verknüpft sind, die die Signalfunktion des Rezeptors übernehmen. 340 7.2.2 Die Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor und seine Corezeptoren führt zu einem Signal durch die Plasmamembran, das weitere Signale auslöst  342 7.2.3 Die Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor und seine Corezeptoren führt zur Phosphorylierung von ITAM-Sequenzen durch Kinasen der Src-Familie und erzeugt so das erste intrazelluläre Signal einer Signalkaskade  343 7.2.4 Phosphorylierte ITAM-Sequenzen rekrutieren und aktivieren die Tyrosinkinase ZAP-70  345 7.2.5 ITAM-Sequenzen kommen auch in anderen Rezeptoren auf Leukocyten vor, die Signale zur Zellaktivierung aussenden  345 7.2.6 Die aktivierte Kinase ZAP-70 phosphoryliert Gerüstproteine und stimuliert die Aktivierung der PI-3-Kinase. 346 7.2.7 Die aktivierte PLC-γ erzeugt die Second Messenger Diacylglycerin und Inositoltrisphosphat, was zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren führt  346 7.2.8 Ca2+ aktiviert den Transkriptionsfaktor NFAT. 349 7.2.9 Die Aktivierung von Ras stimuliert die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK), die als Schaltstelle fungiert, und induziert die Expression des Transkriptionsfaktors AP-1  351 7.2.10 Proteinkinase C aktiviert die Transkriptionsfaktoren NFκB und AP-1. 352 7.2.11 Die Aktivierung der PI-3-Kinase bewirkt über die Serin/ Threonin-Kinase Akt eine Hochregulation der zellulären Stoffwechselwege  354 7.2.12 Signale von T-Zell-Rezeptoren führen zu einer stärkeren, durch Integrine vermittelte Zelladhäsion  355 7.2.13 T-Zell-Rezeptor-Signale induzieren die Umstrukturierung des Cytoskeletts durch Aktivierung der kleinen GTPase Cdc42  356 7.2.14 Die Signalgebung durch den B-Zell-Rezeptor ähnelt im Prinzip der Signalgebung durch den T-Zell-Rezeptor, aber einige Komponenten sind nur für B-Zellen spezifisch. 357 7.3 Costimulierende und inhibitorische Rezeptoren beeinflussen die Signalgebung der Antigenrezeptoren bei T- und B-Lymphocyten  360 7.3.1 Das Oberflächenprotein CD28 ist ein notwendiger costimulierender Rezeptor für die Aktivierung naiver T-Zellen  360 7.3.2 Die maximale Aktivierung der PLC-γ, die für die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wichtig ist, erfordert costimulierende Signale, die von CD28 induziert werden  362  Inhaltsverzeichnis XXIII 7.3.3 Proteine der TNF-Rezeptor-Superfamilie verstärken die Aktivierung der B- und T-Zellen  362 7.3.4 Inhibitorische Rezeptoren auf den Lymphocyten schwächen Immunantworten ab, indem sie die costimulierenden Signalwege stören  365 7.3.5 Inhibitorische Rezeptoren auf den Lymphocyten schwächen Immunantworten ab, indem sie Protein- und Lipidphosphatasen mobilisieren. 366 Aufgaben. 369 Literatur  371 8 Die Entwicklung der B- und T-Lymphocyten  377 8.1 Entwicklung der B-Lymphocyten  379 8.1.1 Lymphocyten stammen von hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark ab  379 8.1.2 Die Entwicklung der B-Zellen beginnt mit der Umlagerung des Locus für die schwere Kette  383 8.1.3 Der Prä-B-Zell-Rezeptor prüft, ob eine vollständige schwere Kette produziert wurde, und gibt das Signal für den Übergang von der Pro-B-Zelle zum Stadium der Prä-B-Zelle  387 8.1.4 Signale des Prä-B-Zell-Rezeptors blockieren weitere Umlagerungen des Locus für die schwere Kette und erzwingen einen Allelausschluss  388 8.1.5 In Prä-B-Zellen wird der Locus der leichten Kette umgelagert und ein Zelloberflächenimmunglobulin exprimiert. 389 8.1.6 Unreife B-Zellen werden auf Autoreaktivität geprüft, bevor sie das Knochenmark verlassen  390 8.1.7 Lymphocyten, die in der Peripherie zum ersten Mal mit einer ausreichenden Menge an Autoantigenen in Kontakt kommen, werden vernichtet oder inaktiviert  395 8.1.8 Unreife B-Zellen, die in der Milz ankommen, werden rasch umgesetzt und benötigen Cytokine und positive Signale über den B-Zell-Rezeptor, um heranreifen und langfristig überleben zu können  396 8.1.9 B1-Zellen sind eine Untergruppe der angeborenen Lymphocyten, die in einer frühen Entwicklungsphase entstehen  399 8.2 Entwicklung der T-Zellen  401 8.2.1 Vorläufer der T-Zellen entstehen im Knochenmark, aber alle wichtigen Vorgänge ihrer Entwicklung finden im Thymus statt. 403 8.2.2 Die Vorprägung für die T-Zell-Linie findet im Anschluss an Notch-Signale im Thymus statt  405 8.2.3 Im Thymus proliferieren T-Zell-Vorläufer besonders stark, aber die meisten sterben ab  406 XXIV Inhaltsverzeichnis 8.2.4 Die aufeinanderfolgenden Stadien der Thymocytenentwicklung sind durch Änderungen in den Zelloberflächenmolekülen gekennzeichnet. 407 8.2.5 In unterschiedlichen Bereichen des Thymus findet man Thymocyten verschiedener Entwicklungsstadien  410 8.2.6 T-Zellen mit α:β- oder γ:δ-Rezeptoren haben einen gemeinsamen Vorläufer. 411 8.2.7 T-Zellen, die γ:δ-T-Zell-Rezeptoren exprimieren, entstehen in zwei verschiedenen Entwicklungsphasen  411 8.2.8 Die erfolgreiche Synthese einer umgelagerten β-Kette ermöglicht die Produktion eines Prä-T-Zell-Rezeptors, der die Zellproliferation auslöst und die weitere Umlagerung des Gens für die β-Kette blockiert  413 8.2.9 Die Gene für die α-Kette werden so lange immer wieder umgelagert, bis es zu einer positiven Selektion kommt oder der Zelltod eintritt  416 8.3 Positive und negative Selektion von T-Zellen. 417 8.3.1 Nur Thymocyten, deren Rezeptoren mit Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplexen interagieren, können überleben und heranreifen  418 8.3.2 Die positive Selektion wirkt auf ein T-Zell-Rezeptor-Repertoire mit inhärenter Spezifität für MHC-Moleküle. 419 8.3.3 Durch positive Selektion wird die Expression von CD4 und CD8 mit der Spezifität des T-Zell-Rezeptors und den potenziellen Effektorfunktionen der Zelle in Einklang gebracht  420 8.3.4 Die corticalen Thymusepithelzellen bewirken eine positive Selektion sich entwickelnder Thymocyten  421 8.3.5 T-Zellen, die stark auf ubiquitäre Autoantigene reagieren, werden im Thymus eliminiert  423 8.3.6 Die negative Selektion erfolgt sehr effizient durch antigenpräsentierende Zellen aus dem Knochenmark  425 8.3.7 Die Spezifität und/oder die Stärke der Signale für die negative und die positive Selektion müssen sich unterscheiden  425 8.3.8 Regulatorische T-Zellen, die Selbst-Peptide erkennen, und die angeborenen T-Zellen entwickeln sich im Thymus  426 8.3.9 Die letzte Phase der T-Zell-Reifung erfolgt im Thymusmark. 427 8.3.10 T-Zellen, die zum ersten Mal in der Peripherie mit einer ausreichenden Menge an Autoantigenen in Kontakt kommen, werden vernichtet oder inaktiviert  427 Aufgaben. 430 Literatur  433  Inhaltsverzeichnis XXV Teil IV Die adaptive Immunantwort 9 Die T-Zell-vermittelte Immunität. 443 9.1 Entwicklung und Funktion der sekundären lymphatischen Organe, in denen die adaptiven Immunantworten ausgelöst werden. 445 9.1.1 T- und B-Lymphocyten kommen in den sekundären lymphatischen Geweben an unterschiedlichen Stellen vor  446 9.1.2 Die Entwicklung der sekundären lymphatischen Gewebe wird von Lymphgewebeinduktorzellen und Proteinen aus der Familie der Tumornekrosefaktoren kontrolliert  448 9.1.3 T- und B-Zellen werden in den sekundären lymphatischen Geweben durch die Aktivität von Chemokinen in getrennte Regionen gelenkt  450 9.1.4 Naive T-Zellen wandern durch die sekundären lymphatischen Gewebe und überprüfen die Peptid:MHC-Komplexe auf der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen  451 9.1.5 Lymphocyten können nur mithilfe von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen in die Lymphgewebe gelangen. 453 9.1.6 Aufgrund der Aktivierung von Integrinen durch Chemokine können naive T-Zellen in die Lymphknoten gelangen  455 9.1.7 Der Austritt der T-Zellen aus den Lymphknoten wird von einem chemotaktischen Lipid kontrolliert. 457 9.1.8 T-Zell-Antworten werden in den sekundären lymphatischen Organen von aktivierten dendritischen Zellen ausgelöst  459 9.1.9 Dendritische Zellen prozessieren Antigene aus einem breiten Spektrum von Krankheitserregern  461 9.1.10 Durch Mikroorganismen ausgelöste TLR-Signale führen bei geweberesidenten dendritischen Zellen dazu, dass sie in die lymphatischen Organe wandern und die Prozessierung von Antigenen zunimmt  463 9.1.11 Plasmacytoide dendritische Zellen produzieren große Mengen an Typ-I-Interferonen und fungieren wahrscheinlich als Helferzellen für die Antigenpräsentation durch konventionelle dendritische Zellen. 467 9.1.12 Makrophagen sind Fresszellen und werden von Pathogenen dazu veranlasst, naiven T-Zellen Fremdantigene zu präsentieren. 467 9.1.13 B-Zellen präsentieren Antigene sehr effektiv, die an ihre Oberflächenimmunglobuline binden  468 9.2 Das Priming von naiven T-Zellen durch dendritische Zellen, die von Krankheitserregern aktiviert wurden. 471 9.2.1 Adhäsionsmoleküle sorgen für die erste Wechselwirkung von naiven T-Zellen mit antigenpräsentierenden Zellen  472 9.2.2 Antigenpräsentierende Zellen liefern vielfache Signale für die klonale Expansion und Differenzierung von naiven T-Zellen. 473 XXVI Inhaltsverzeichnis 9.2.3 Die CD28-abhängige Costimulation von aktivierten T-Zellen induziert die Expression von Interleukin-2 und des hochaffinen IL-2-Rezeptors. 474 9.2.4 Bei der T-Zell-Aktivierung spielen costimulierende Signalwege eine Rolle  475 9.2.5 Proliferierende T-Zellen differenzieren sich zu T-Effektorzellen, die ohne Costimulation auskommen. 476 9.2.6 CD8-T-Zellen können auf unterschiedliche Weise dazu gebracht werden, sich in cytotoxische Effektorzellen zu verwandeln  477 9.2.7 CD4-T-Zellen differenzieren sich zu verschiedenen Subpopulationen mit funktionell unterschiedlichen Effektorzellen. 479 9.2.8 Cytokine lösen die Differenzierung naiver T-Zellen in Form bestimmter Effektorwege aus  481 9.2.9 Subpopulationen der CD4-T-Zellen können die jeweilige Differenzierung durch die von ihnen produzierten Cytokine über Kreuz regulieren. 485 9.2.10 Regulatorische CD4-T-Zellen wirken bei der Kontrolle der adaptiven Immunantworten mit. 487 9.3 Allgemeine Eigenschaften von T-Effektorzellen und ihren Cytokinen  489 9.3.1 Antigenunspezifische Zelladhäsionsmoleküle führen zu Wechselwirkungen zwischen T-Effektorzellen und Zielzellen  489 9.3.2 Zwischen T-Effektorzellen und ihren Zielzellen bilden sich immunologische Synapsen, wodurch die Signalgebung reguliert wird und die Freisetzung von Effektormolekülen gezielt erfolgt. 491 9.3.3 Die Effektorfunktionen von T-Zellen hängen davon ab, welches Spektrum an Effektormolekülen sie hervorbringen. 493 9.3.4 Cytokine können lokal, aber auch in größerer Entfernung wirken  494 9.3.5 T-Zellen exprimieren verschiedene Cytokine der TNF-Familie als trimere Proteine, die normalerweise mit der Zelloberfläche assoziiert sind. 494 9.4 Die T-Zell-vermittelte Cytotoxizität  496 9.4.1 Cytotoxische T-Zellen führen bei Zielzellen über extrinsische und intrinsische Signalwege einen programmierten Zelltod herbei. 497 9.4.2 Der intrinsische Apoptoseweg wird durch die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien eingeleitet  499 9.4.3 In den Granula cytotoxischer CD8-T-Zellen befinden sich cytotoxische Effektorproteine, die eine Apoptose auslösen. 500 9.4.4 Cytotoxische T-Zellen töten selektiv und nacheinander Zielzellen, die ein spezifisches Antigen exprimieren  502 9.4.5 Cytotoxische T-Zellen wirken auch, indem sie Cytokine ausschütten  503  Inhaltsverzeichnis XXVII Aufgaben. 504 Literatur  507 10 Die humorale Immunantwort  517 10.1 Aktivierung von B-Zellen und Produktion von Antikörpern  518 10.1.1 Für die Aktivierung von B-Zellen durch Antigene sind sowohl Signale des B-Zell-Rezeptors als auch Signale von TFH-Zellen oder mikrobiellen Antigenen erforderlich  519 10.1.2 Die gekoppelte Antigenerkennung durch T- und B-Zellen fördert starke Antikörperreaktionen. 521 10.1.3 B-Zellen, die Kontakt mit ihrem Antigen hatten, wandern in den sekundären lymphatischen Geweben an Grenzen zwischen B- und T-Zell-Zonen  522 10.1.4 T-Zellen exprimieren Oberflächenmoleküle und Cytokine, die B-Zellen aktivieren, die wiederum die Entwicklung der TFH-Zellen fördern  525 10.1.5 Aktivierte B-Zellen differenzieren sich zu antikörperfreisetzenden Plasmablasten und Plasmazellen  527 10.1.6 Die zweite Phase der primären B-Zell-Immunantwort beginnt damit, dass aktivierte B-Zellen zu den Follikeln wandern, dort proliferieren und Keimzentren bilden. 529 10.1.7 Die B-Zellen des Keimzentrums durchlaufen eine somatische Hypermutation der V-Region und Zellen werden selektiert, bei denen Mutationen die Affinität für ein Antigen verbessert haben. 532 10.1.8 Bei der positiven Selektion von B-Zellen in den Keimzentren kommt es zu Kontakten mit TFH-Zellen und zu CD40-Signalen  535 10.1.9 Die aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase (AID) führt in Gene, die von B-Zellen transkribiert werden, Mutationen ein. 537 10.1.10 Reaktionswege der Fehlpaarungs- und Basenreparatur tragen nach der initialen AID-Aktivität zur somatischen Hypermutation bei. 537 10.1.11 Die AID löst den Isotypwechsel aus, bei dem im Verlauf der Immunantwort das gleiche zusammengesetzte VH-Exon mit verschiedenen CH-Genen verknüpft wird. 540 10.1.12 Bei T-abhängigen Antikörperreaktionen steuern von TFH-Zellen produzierte Cytokine die Auswahl des Isotyps beim Klassenwechsel  543 10.1.13 B-Zellen, die die Keimzentrumsreaktion überleben, differenzieren sich schließlich entweder zu Plasmazellen oder zu Gedächtniszellen  544 10.1.14 Bei einigen Antigenen ist keine Unterstützung durch T-Zellen notwendig, um B-Zell-Reaktionen auszulösen  545 XXVIII Inhaltsverzeichnis 10.2 Verteilung und Funktionen der Immunglobulin­isotypen. 549 10.2.1 Antikörper mit verschiedenen Isotypen wirken an unterschiedlichen Stellen und haben verschiedene Effektorfunktionen  549 10.2.2 Polymere Immunglobulinrezeptoren binden an die Fc-Domäne von IgA und IgM und schleusen sie durch Epithelien. 551 10.2.3 Der neonatale Fc-Rezeptor transportiert IgG durch die Plazenta und verhindert die Ausscheidung von IgG aus dem Körper  553 10.2.4 Hochaffine IgG- und IgA-Antikörper können Toxine neutralisieren und die Infektiosität von Viren und Bakterien blockieren  554 10.2.5 Antigen:Antikörper-Komplexe lösen durch Bindung an C1q den klassischen Weg der Komplementaktivierung aus. 557 10.2.6 Komplementrezeptoren und Fc-Rezeptoren tragen jeweils dazu bei, Immunkomplexe aus dem Kreislauf zu entfernen. 559 10.3 Die Zerstörung antikörperbeschichteter Krankheitserreger mithilfe von Fc-Rezeptoren  561 10.3.1 Die Fc-Rezeptoren akzessorischer Zellen sind spezifische Signalmoleküle für Immunglobuline verschiedener Isotypen  562 10.3.2 An die Oberfläche von Erregern gebundene Antikörper aktivieren Fc-Rezeptoren von Phagocyten, wodurch diese Pathogene aufnehmen und zerstören können. 563 10.3.3 Fc-Rezeptoren regen NK-Zellen an, mit Antikörpern bedeckte Zielzellen zu zerstören  565 10.3.4 Mastzellen und Basophile binden über den hochaffinen Fcε-Rezeptor an IgE-Antikörper. 566 10.3.5 Die IgE-vermittelte Aktivierung akzessorischer Zellen spielt eine wichtige Rolle bei der Resistenz gegen Parasiteninfektionen  568 Aufgaben. 570 Literatur  573 11 Die Dynamik der angeborenen und adaptiven Immunantwort. 581 11.1 Zusammenwirken der angeborenen und adaptiven Immunität als Reaktion auf spezifische Arten von Krankheitserregern  582 11.1.1 Eine Infektion durchläuft unterschiedliche Phasen  584 11.1.2 Welche Effektormechanismen für die Beseitigung einer Infektion aktiviert werden, hängt vom Krankheitserreger ab  587 11.2 T-Effektorzellen verstärken die Effektorfunktionen der angeborenen Immunzellen. 590 11.2.1 T-Effektorzellen werden durch Veränderungen ihrer Expres­sion von Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren zu spezifischen Geweben und zu Infektionsherden gelenkt  591  Inhaltsverzeichnis XXIX 11.2.2 Pathogenspezifische T-Effektorzellen sammeln sich in Infektionsherden an, während die adaptive Immunität voranschreitet. 596 11.2.3 TH1-Zellen koordinieren und verstärken die Reaktionen des Wirtes gegenüber intrazellulären Krankheitserregern durch die klassische Aktivierung von Makrophagen  597 11.2.4 Die Aktivierung von Makrophagen durch TH1-Zellen muss genau reguliert werden, damit eine Schädigung von Geweben vermieden wird. 599 11.2.5 Die chronische Aktivierung von Makrophagen durch TH1-Zellen führt zur Bildung von Granulomen, die intrazelluläre Pathogene umschließen, die nicht beseitigt werden können. 600 11.2.6 Defekte der Typ-1-Immunität belegen deren große Bedeutung für die Beseitigung von intrazellulären Krankheitserregern  600 11.2.7 TH2-Zellen koordinieren Immunantworten vom Typ 2, durch Helminthen im Darm beseitigt werden  601 11.2.8 TH17-Zellen koordinieren die Immunantworten vom Typ 3 und unterstützen so die Beseitigung extrazellulärer Bakterien und Pilze. 604 11.2.9 Differenzierte T-Effektorzellen reagieren weiterhin auf Signale, während sie ihre Effektorfunktionen ausführen  606 11.2.10 T-Effektorzellen können unabhängig von der Antigen­erkennung aktiviert werden, Cytokine freizusetzen  607 11.2.11 T-Effektorzellen zeigen Plastizität und Kooperativität, sodass sie sich im Verlauf von Anti-Pathogen-Reaktionen anpassen können. 607 11.2.12 Das Zusammenwirken der zellulären und antikörperabhängigen Immunität ist von entscheidender Bedeutung für den Schutz vor vielen Arten von Pathogenen  609 11.2.13 Primäre CD8-T-Zell-Reaktionen auf Krankheitserreger können auch ohne die Unterstützung durch CD4-T-Zellen stattfinden. 610 11.2.14 Wird eine Infektion beseitigt, sterben die meisten Effektorzellen und es entstehen Gedächtniszellen  612 11.3 Das immunologische Gedächtnis  614 11.3.1 Nach einer Infektion oder Impfung bildet sich ein lang anhaltendes immunologisches Gedächtnis aus. 614 11.3.2 Die Reaktionen von B-Gedächtniszellen erfolgen schneller und zeigen eine höhere Affinität für Antigene im Vergleich zu den Reaktionen der naiven B-Zellen. 616 11.3.3 B-Gedächtniszellen können während einer Sekundärreaktion wieder in die Keimzentren eintreten und eine weitere somatische Hypermutation und Affinitätsreifung durchlaufen  617 XXX Inhaltsverzeichnis 11.3.4 Mithilfe von MHC-Tetrameren lassen sich T-Gedächtniszellen identifizieren, die in größerer Zahl bestehen bleiben als naive T-Zellen. 618 11.3.5 T-Gedächtniszellen gehen aus T-Effektorzellen hervor, deren Reaktivität gegenüber IL-7 oder IL-15 erhalten bleibt  619 11.3.6 Die T-Gedächtniszellen sind heterogen und umfassen zentrale Gedächtniszellen, Effektorgedächtniszellen und geweberesidente Zellen. 621 11.3.7 CD8-T-Gedächtniszellen benötigen die Unterstützung durch CD4-T-Zellen sowie Signale in Form von CD40 und IL-2  625 11.3.8 Bei immunen Individuen werden die sekundären und späteren Reaktionen vor allem von den Gedächtnislymphocyten hervorgerufen  626 Aufgaben. 630 Literatur  632 12 Das mucosale Immunsystem  641 12.1 Aufbau und Funktionsweise des mucosalen Immunsystems  642 12.1.1 Das mucosale Immunsystem schützt die inneren Oberflächen des Körpers  642 12.1.2 Die Zellen des mucosalen Immunsystems kommen in anatomisch definierten Kompartimenten, aber auch überall in den mucosalen Geweben verstreut vor  646 12.1.3 Der Darm besitzt spezielle Wege und Mechanismen für die Aufnahme von Antigenen  649 12.1.4 Das Immunsystem der Schleimhäute enthält eine große Zahl von Effektorlymphocyten, selbst wenn keine Erkrankung vorliegt. 650 12.1.5 Das Zirkulieren der Lymphocyten innerhalb des mucosalen Immunsystems wird von gewebespezifischen Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren reguliert. 651 12.1.6 Das Priming von Lymphocyten in einem mucosalen Gewebe kann an anderen mucosalen Oberflächen einen Immunschutz herbeiführen  653 12.1.7 Abgegrenzte Populationen von dendritischen Zellen kontrollieren die mucosalen Immunantworten  654 12.1.8 Makrophagen und dendritische Zellen besitzen bei mucosalen Immunantworten unterschiedliche Funktionen  656 12.1.9 Antigenpräsentierende Zellen in der Darmschleimhaut nehmen Antigene auf verschiedenen Wegen auf  657 12.1.10 Die sezernierten IgA-Antikörper bilden den Isotyp, der mit dem mucosalen Immunsystem verknüpft ist  657 12.1.11 Zur IgA-Produktion können bei einigen Spezies auch T-unabhängige Prozesse beitragen  661  Inhaltsverzeichnis XXXI 12.1.12 Beim Menschen kommt es relativ häufig zu einem IgA-Defekt, der sich jedoch durch sekretorische IgM-Antikörper ausgleichen lässt  661 12.1.13 Die Lamina propria des Darms enthält T-Zellen mit „Antigenerfahrung“ und ungewöhnliche angeborene lymphatische Zellen  662 12.1.14 Das Darmepithel ist ein einzigartiges Kompartiment des Immunsystems  663 12.2 Die mucosale Reaktion auf eine Infektion und die Regulation der Immunantworten. 667 12.2.1 Enterische Krankheitserreger verursachen eine lokale Entzündungsreaktion und führen zur Entwicklung eines Immunschutzes  667 12.2.2 Krankheitserreger induzieren adaptive Immunantworten, sobald die angeborenen Abwehrmechanismen überwunden wurden. 671 12.2.3 Die Reaktionen der T-Effektorzellen im Darm schützen die Epithelfunktion  672 12.2.4 Das mucosale Immunsystem muss die Toleranz gegenüber harmlosen körperfremden Antigenen aufrechterhalten. 673 12.2.5 Der normale Darm enthält große Mengen an Bakterien, die für die Gesundheit notwendig sind  673 12.2.6 Das angeborene und das adaptive Immunsystem kontrollieren die Mikroflora und verhindern Entzündungen, ohne dass die Fähigkeit zur Reaktion auf Eindringlinge beeinträchtigt ist. 675 12.2.7 Die Mikroflora im Darm spielt bei der Ausformung der darmspezifischen und systemischen Immunfunktion die Hauptrolle  677 12.2.8 Vollständige Immunantworten gegen kommensale Bakterien führen zu Erkrankungen des Darms  679 Aufgaben. 681 Literatur  683 Teil V Das Immunsystem bei Gesundheit und Krankheit 13 Das Versagen der Immunantwort  695 13.1 Immunschwächekrankheiten. 696 13.1.1 Eine Krankengeschichte mit wiederholten Infektionen legt eine Immunschwäche als Diagnose nahe  697 13.1.2 Primäre Immunschwächekrankheiten beruhen auf rezessiven Gendefekten  697 13.1.3 Defekte in der T-Zell-Entwicklung können zu schweren kombinierten Immundefekten führen. 698 13.1.4 SCID kann auch durch Defekte im Purin-Salvage-Weg hervorgerufen werden  701 XXXII Inhaltsverzeichnis 13.1.5 Störungen bei der Umlagerung der Antigenrezeptorgene führen zum SCID  701 13.1.6 Defekte bei der Signalgebung durch Antigenrezeptoren können zu einer schweren Immunschwäche führen  702 13.1.7 Genetisch bedingte Defekte der Thymusfunktion, welche die Entwicklung der T-Zellen blockieren, führen zu schweren Immunschwächen  703 13.1.8 Wenn die Entwicklung der B-Zellen gestört ist, kommt es zu einem Antikörpermangel, sodass extrazelluläre Bakterien und einige Viren nicht beseitigt werden können  705 13.1.9 Immunschwächen können von Defekten bei der Aktivierung und Funktion von B- oder T-Zellen, die zu anormalen Antikörperreaktionen führen, hervorgerufen werden  708 13.1.10 Die normalen Signalwege der Immunabwehr gegen verschiedene Krankheitserreger lassen sich aufgrund von genetisch bedingten Defekten der Cytokinwege, die für Typ-1/ TH1- und Typ-3/TH17-Reaktionen von zentraler Bedeutung sind, genau bestimmen  711 13.1.11 Vererbbare Defekte der Cytolysewege der Lymphocyten können bei Virusinfektionen zu einer unkontrollierten Lymphocytenproliferation und Entzündungsreaktionen führen  713 13.1.12 Das X-gekoppelte lymphoproliferative Syndrom geht mit einer tödlich verlaufenden Infektion durch das Epstein-Barr-Virus und der Entwicklung von Lymphomen einher  715 13.1.13 Durch vererbbare Defekte bei der Entwicklung der dendritischen Zellen werden ebenfalls Immunschwächen hervorgerufen  717 13.1.14 Defekte bei Komplementfaktoren und komplement­regulatorischen Proteinen schwächen die humorale Immunantwort und verursachen Gewebeschäden  718 13.1.15 Defekte in Phagocyten ermöglichen ausgedehnte bakterielle Infektionen  720 13.1.16 Mutationen in den molekularen Entzündungsregulatoren können unkontrollierte Entzündungsreaktionen verursachen, die zu einer „autoinflammatorischen Erkrankung“ führen  723 13.1.17 Durch die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen oder eine Gentherapie lassen sich Gendefekte beheben. 724 13.1.18 Nichtvererbbare, sekundäre Immunschwächen sind die bedeutendsten Prädispositionen für Infektionen mit Todesfolge. 726 13.2 Wie die Immunabwehr umgangen und unterwandert wird. 728 13.2.1 Extrazelluläre pathogene Bakterien haben unterschiedliche Strategien entwickelt, um der Entdeckung durch Mustererkennungsrezeptoren und der Zerstörung durch Antikörper, das Komplementsystem und antimikrobielle Peptide zu entkommen  728  Inhaltsverzeichnis XXXIII 13.2.2 Intrazelluläre pathogene Bakterien können dem Immunsystem entkommen, indem sie innerhalb der Phagocyten Schutz suchen  732 13.2.3 Auch parasitische Protozoen können dem Immunsystem entkommen  734 13.2.4 RNA-Viren verfügen über verschiedene Mechanismen der Antigenvariabilität, durch die sie dem adaptiven Immunsystem immer einen Schritt voraus sind. 735 13.2.5 DNA-Viren verfügen über mehrere Mechanismen, durch die sie Reaktionen der NK- und CTL-Zellen unterlaufen können  737 13.2.6 Einige latente Viren persistieren in den lebenden Zellen, indem sie aufhören sich zu replizieren, bis die Immunität abklingt  741 13.3 Das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS). 743 13.3.1 HIV ist ein Retrovirus, das eine chronische Infektion hervorruft, die langsam zu AIDS voranschreitet  746 13.3.2 HIV infiziert Zellen des Immunsystems und vermehrt sich darin  746 13.3.3 Aktivierte CD4-T-Zellen sind der wichtigste Ort für die Replikation von HIV  749 13.3.4 Es gibt verschiedene Wege, durch die HIV übertragen wird und eine Infektion etabliert  751 13.3.5 HIV-Varianten mit einem Tropismus für verschiedene Corezeptoren sind für die Ausbreitung und das Fortschreiten der Krankheit von unterschiedlicher Bedeutung  751 13.3.6 Aufgrund eines genetischen Defekts im Corezeptor CCR5 kommt es in vivo zu einer Resistenz gegenüber einer HIV-Infektion  754 13.3.7 Eine Immunantwort hält HIV zwar unter Kontrolle, beseitigt es aber nicht. 755 13.3.8 Die Lymphgewebe sind das wichtigste Reservoir für eine HIV-Infektion. 757 13.3.9 Durch die genetische Variabilität kann sich in einem Wirt die Geschwindigkeit verändern, mit der die Krankheit voranschreitet. 758 13.3.10 Die Zerstörung der Immunfunktion als Folge einer HIV-Infektion führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber opportunistischen Infektionen und schließlich zum Tod  760 13.3.11 Wirkstoffe, welche die HIV-Replikation blockieren, führen zu einer raschen Abnahme des Titers an infektiösen Viren und zu einer Zunahme der Anzahl von CD4-T-Zellen. 761 13.3.12 Bei jedem HIV-Infizierten häuft das Virus im Verlauf der Infektion zahlreiche Mutationen an, sodass wirkstoff­resistente Varianten des Virus entstehen können  764 13.3.13 Ein Impfstoff gegen HIV ist erstrebenswert, wirft aber auch viele Probleme auf. 764 XXXIV Inhaltsverzeichnis 13.3.14 Prävention und Aufklärung sind eine Möglichkeit, die Ausbreitung von HIV und AIDS einzudämmen  766 Aufgaben. 768 Literatur  770 14 Allergien und allergische Erkrankungen. 783 14.1 IgE und IgE-abhängige allergische Erkrankungen  786 14.1.1 Bei einer Sensibilisierung kommt es beim ersten Kontakt mit dem Antigen zu einem Isotypwechsel zu IgE  786 14.1.2 Viele Arten von Antigenen können eine allergische Sensibilisierung hervorrufen, jedoch wirken häufig Proteasen als sensibilisierende Faktoren  789 14.1.3 Genetische Faktoren tragen zur Entwicklung von IgE-abhängigen allergischen Erkrankungen bei  791 14.1.4 Umweltfaktoren können mit der genetisch bedingten Anfälligkeit in Wechselwirkung treten und eine allergische Erkrankung hervorrufen  793 14.1.5 Regulatorische T-Zellen können allergische Reaktionen kontrollieren  795 14.2 Effektormechanismen bei IgE-abhängigen allergischen Reaktionen. 796 14.2.1 IgE ist größtenteils an Zellen gebunden und bewirkt auf anderen Wegen als die übrigen Antikörperisotypen Effek­tormechanismen des Immunsystems. 797 14.2.2 Mastzellen sind in Geweben lokalisiert und maßgeblich an allergischen Reaktionen beteiligt. 798 14.2.3 Eosinophile und basophile Zellen verursachen bei allergischen Reaktionen Entzündungen und Gewebeschäden  801 14.2.4 IgE-abhängige allergische Reaktionen setzen schnell ein, können aber zu chronischen Reaktionen führen  803 14.2.5 Allergene, die in den Blutkreislauf gelangen, können eine Anaphylaxie hervorrufen. 805 14.2.6 Das Einatmen von Allergenen führt zu Rhinitis und Asthma  807 14.2.7 Allergien gegen bestimmte Lebensmittel rufen systemische Reaktionen hervor, aber auch Symptome, die sich auf den Darm beschränken. 809 14.2.8 IgE-abhängige allergische Krankheiten lassen sich durch Hemmung der Effektorwege behandeln, die die Symptome hervorrufen, oder durch Desensibilisierungsmethoden, die darauf abzielen, die biologische Toleranz gegenüber dem Allergen wiederherzustellen. 811 14.3 Nicht-IgE-abhängige allergische Erkrankungen  814 14.3.1 Bei anfälligen Personen kann die Bindung eines Wirkstoffs an die Oberfläche zirkulierender Blutzellen nicht-IgE-abhängige wirkstoffinduzierte Hypersensitivitätsreaktionen hervorrufen  815  Inhaltsverzeichnis XXXV 14.3.2 Die Aufnahme großer Mengen von unzureichend metabolisierten Antigenen kann aufgrund der Bildung von Immunkomplexen zu systemischen Krankheiten führen. 815 14.3.3 Hypersensitivitätsreaktionen werden von TH1-Zellen und cytotoxischen CD8-T-Zellen vermittelt  817 14.3.4 Zöliakie besitzt Eigenschaften von allergischen Reaktionen und Autoimmunität  821 Aufgaben. 825 Literatur  827 15 Autoimmunität und Transplantation  835 15.1 Das Entstehen und der Zusammenbruch der Selbst-Toleranz  836 15.1.1 Eine grundlegende Funktion des Immunsystems besteht darin, körpereigen und körperfremd zu unterscheiden  836 15.1.2 Vielfache Toleranzmechanismen verhindern normalerweise eine Autoimmunität. 838 15.1.3 Die zentrale Deletion oder Inaktivierung von neu gebildeten Lymphocyten ist der erste Kontrollpunkt der Selbst-Toleranz  840 15.1.4 Lymphocyten, die körpereigene Antigene mit relativ geringer Affinität binden, ignorieren diese normalerweise, können aber unter bestimmten Bedingungen aktiviert werden  840 15.1.5 Antigene in immunologisch privilegierten Regionen induzieren zwar keine Immunreaktion, können jedoch zum Ziel eines Immunangriffs werden. 843 15.1.6 Autoreaktive T-Zellen, die bestimmte Cytokine exprimieren, können nichtpathogen sein oder pathogene Lymphocyten unterdrücken  844 15.1.7 Autoimmunreaktionen können in verschiedenen Stadien durch regulatorische T-Zellen unter Kontrolle gebracht werden. 845 15.2 Autoimmunerkrankungen und pathogene Mechanismen  847 15.2.1 Spezifische adaptive Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene können Autoimmunerkrankungen verursachen. 847 15.2.2 Autoimmunerkrankungen lassen sich in organspezifische und systemische Erkrankungen einteilen  848 15.2.3 Bei einer Autoimmunerkrankung werden im Allgemeinen mehrere Teilbereiche des Immunsystems aktiviert  849 15.2.4 Eine chronische Autoimmunerkrankung entwickelt sich durch eine positive Rückkopplung aus der Entzündung, da das körpereigene Antigen nicht vollständig beseitigt wird und sich die Autoimmunreaktion ausweitet  853 15.2.5 Sowohl Antikörper als auch T-Effektorzellen können bei Autoimmunerkrankungen das Gewebe schädigen  855 15.2.6 Autoantikörper gegen Blutzellen fördern deren Zerstörung. 858 XXXVI Inhaltsverzeichnis 15.2.7 Die Bindung von geringen, nichtlytischen Mengen des Komplements an Gewebezellen führt zu starken Entzündungsreaktionen  859 15.2.8 Autoantikörper gegen Rezeptoren verursachen Krankheiten,