Iatrogénie médicamenteuse & Pharmacovigilance - Cours 10 - UE6 - PASS 2024 (PDF)

Iatrogénie médicamenteuse & Pharmacovigilance UE6 Initiation à la connaissance du médicament Kevin Bihan Pharmacien, praticien hospitalier Centre régional de Pharmacovigilance Pitié-Salpêtrière Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière-Charles Foix [email protected] Tél : 01 42 16 16 82 @Reseau_CRPV ww...

Iatrogénie médicamenteuse & Pharmacovigilance UE6 Initiation à la connaissance du médicament Kevin Bihan Pharmacien, praticien hospitalier Centre régional de Pharmacovigilance Pitié-Salpêtrière Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière-Charles Foix [email protected] Tél : 01 42 16 16 82 @Reseau_CRPV www.rfcrpv.fr 1 PLAN I. Iatrogénie médicamenteuse – quelques définitions II. Pharmacovigilance : 1- Définition 2- Un peu d’histoire 3- Organisation de la pharmacovigilance 4- Imputabilité médicamenteuse 5- Détection de signaux 6- Les bases internationales et nationales 7- Erreurs médicamenteuses 8- Interactions médicamenteuses UE 6 Initiation à la connaissance du médicament – Sorbonne université 2 Iatrogénie médicamenteuse 3 Iatrogénie médicamenteuse Iatrogénie – définition : « Ensemble des conséquences néfastes pour la santé, potentielles ou avérées, résultant de l’intervention médicale (erreurs de diagnostic, prévention ou prescription inadaptée, complications d’un acte thérapeutique) ou de recours aux soins ou de l’utilisation d’un produit de santé » Médicament(s)  iatrogénie médicamenteuse Exemples : - Choc anaphylactique au décours de l’injection d’un produit de contraste iodé (scanner) - Rejet de greffe du fait d’une interaction médicamenteuse entre un immunosuppresseur (i.e. ciclosporine) et l’utilisation de millepertuis (=phytothérapie) - Erreur de voie d’administration du médicament - etc 4 Iatrogénie médicamenteuse Les risques de iatrogénie sont souvent sous-estimés. Ils sont toutefois souvent évitables, car ils résultent, par exemple : d'une erreur dans la prise du médicament. Celui-ci est pris au mauvais horaire, en double dose… d'une interaction entre différents médicaments d’un même traitement En revanche, certains risques de iatrogénie ne sont pas évitables : En cas d’effets indésirables attendu du médicament en cas d’allergies, si elles ne sont pas connues avant la prise du médicament 5 Iatrogénie médicamenteuse Le risque d’iatrogénie médicamenteuse augmente chez le sujet âgé et avec le nombre de médicaments utilisés. Avec l’âge, l’organisme vieillit et certaines fonctions importantes du corps se modifient, comme l’élimination de certains médicaments par les reins ou des toxines par le foie. Cela peut avoir des conséquences sur l’efficacité d’un traitement, mais aussi sur la tolérance et la toxicité des médicaments. 6 Pharmacovigilance 7 Qu’est-ce que c’est? La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l'évaluation, la prévention et la gestion du risque d'effet indésirable résultant de l'utilisation des médicaments et produits mentionnés à l'article L.5121-1. (Art. 28 de la loi du 29 décembre 2011) ou L.5121-22 du Code de la santé publique 8 Qu’est-ce que c’est? La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l'évaluation, la prévention et la gestion du risque d'effet indésirable résultant de l'utilisation des médicaments et produits mentionnés à l'article L.5121-1. (Art. 28 de la loi du 29 décembre 2011) ou L.5121-22 du Code de la santé publique 9 Qu’est-ce que c’est? d'effet indésirable médicaments Médicament : 10 Qu’est-ce que c’est? d'effet indésirable Médicament : médicaments Effets pharmacologiques Effets ‘voulus’  thérapeutiques Effets ‘non voulus’  indésirables 11 Qu’est-ce que c’est? d'effet indésirable médicaments Effet indésirable : Réaction nocive et non voulue à un médicament ou à un produit mentionné à l’article R.5121-150. (Article R.5121-152 du Code de la santé publique) + erreurs médicamenteuses + abus + mésusage + surdosage 12 Qu’est-ce que c’est? d'effet indésirable médicaments Effet indésirable : Réaction nocive et non voulue à un médicament ou à un produit mentionné à l’article R.5121-150. (Article R.5121-152 du Code de la santé publique)  Attendus  peuvent être identifiés après la commercialisation  Inattendus  Prévisible  en lien avec propriétés pharmacologiques ++  Imprévisible 13 Qu’est-ce que c’est? 14 Un peu d’histoire… 1938 : Création de la Federal Food, Drug and Cosmetic Act (>100 morts aux USA suite à l’utiliation d’un elixir de sulfanilamide contenant comme solvant du diethyl glycol) 1950’s : thalidomide phocomélie tératogénicité 15 Un peu d’histoire… 1962 : "Drug Efficacy Amendment" par la Federal Food, Drug, and Cosmetic Act  imposant la preuve de l’efficacité mais aussi de sa “sécurité d’utilisation” d’un medicament avant commercialisation 1964 : fondation du “Yellow card” au Royaume Uni 1964 : Directive EC 65/65 : dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques 1968 : Création du programme mondial (OMS) du suivi international des médicaments (Australie, UK, USA, Allemagne, Canada, Irlande, Suède, Danemark, New Zealand et Pays-Bas) + création de VigiBase (individual case safety reports = ICSRs) 16 1973 : 6 premiers centres hospitaliers de PV en France Comment ça fonctionne? 30 Centres Régionaux de PharmacoVigilance (CRPV) organisés en un réseau Missions : + DOM-TOM - Recueil, analyse, synthèse et enregistrement des effets indésirables médicamenteux  notification spontanée - Mise en place d'enquêtes ou d'études pour analyser les risques et participer à l’élaboration + le suivi des plans de gestion des risques - Appréciation du profil de sécurité d’emploi du médicament - Prise de mesures correctives (précautions ou restriction d’emploi, contre-indications, voire retrait du produit) - Communication vers les professionnels de santé et le public - Participation à la politique de santé publique de lutte contre la iatrogénie médicamenteuse Cadre réglementaire nationale et européen : lois, décrets, directives, bonnes pratiques de pharmacovigilance publiées par arrêté 17 Comment ça fonctionne? Que peut-on déclarer ? Toute suspicion d’effet indésirable (= non voulu) qu’il soit ; - Attendu ou inattendu - Grave ou non grave NB : la gravité conditionne en théorie le délai de notification (grave = sans délai) Qui peut déclarer ? Obligatoire  médecins, pharmaciens, sage-femme et chirurgiens dentistes Possible  non professionnels de santé, patients, associations de patients…  NOTIFICATION SPONTANEE 18 Comment ça fonctionne? Comment déclarer ? Avec au minimum : - Un notificateur - Un patient (âge et sexe) - Un médicament - Un effet Directement https://solidarites-sante.gouv.fr/soinset-maladies/signalement-sante-gouv-fr/ 19 Comment ça fonctionne? 20 Comment ça fonctionne? Ok! Et après ? Mission de surveillance + Identification de signaux 21 Comment ça fonctionne? Sur le terrain d’un CRPV : Sur le terrain  - Réception du cas/de la question - Traçabilité interne - Analyse détaillée (imputabilité) Intérêt individuel - Réponse notificateur - Enregistrement cas - Cas marquants? - Analyse littérature/des bases +/- étude épidémio. Intérêt collectif - Enquêtes (parfois en synchronisation avec PRAC/PSUR) - RMM/CREX…? 22 Analyse d’imputabilité Évaluation de la force du lien causalité entre l’évènement indésirable et le(s) médicament(s) NON Lien? Médicaments Evènement indésirable Médicaments suspects OUI Effet indésirable 23 Analyse d’imputabilité Particularité française ? Miremont-Salamé G, Théophile H, Haramburu F, Bégaud B. Causality assessment in pharmacovigilance: The French method and its successive updates. Therapie. 2016 Apr;71(2):179–86. De I0 (pas de lien de causalité entre l’évènement et le médicament) à I6 (forte association entre l’évènement et le médicament) Critères : - Chronologiques (lien temporel) : C0 à C3 - Sémiologiques (lien étiologique) : S0 à S3 = paramètre bibliographique (littérature) : B0 (non décrit) à B3 (bien connu) 24 Identifier un signal Signal = suspicion d’un effet indésirable inattendu fréquence notoriété gravité 25 Identifier un signal Signal = suspicion d’un effet indésirable inattendu fréquence notoriété gravité 26 Identifier un signal Signal = suspicion d’un effet indésirable inattendu fréquence notoriété gravité 27 Identifier un signal Signal = suspicion d’un effet indésirable inattendu fréquence notoriété gravité - Cas « marquants » (cas individuel ou cluster) - Analyse de la littérature - Analyse des bases de données de PV - Détection « automatisée » à partir des données des bases de PV Enquête de PV 28 Identifier un signal Quelles conséquences ? Enquête de PV Suspension ou retrait d’AMM Modifications du RCP Modification du rapport bénéfice/risque « Acquittement » (pas de signal) 29 Les bases de données en PV B V 30 Les bases de données en PV VigiBase/VigiLyze : 07/03/2024 1 363 506 36 999 988 31 Les bases de données en PV VigiBase/VigiLyze : Principales données disponibles directement  Nombre d’ICSRs  Zone géographique  Nature du notificateur (pro. de santé, particuliers, industriels, avocats…)  Année de notification  Sexe  Age au moment de la survenue de l’effet  Médicaments suspects (classification ATC et par DCI)  Médicaments concomitants  Effets rapportés (dictionnaire MedDRA)  Effets corapportés (MedDRA) 32 Les bases de données en PV Systèmes de codage MedDRA : Classification hiérarchique multiaxial  5 niveaux : - SOC (System Organ Class) : n=27 - HLGT (High Level Group Term) - HLT (High Level Term) - PT (Preferred Term) - LLT (Low Level Term) : n>80000 SMQ (Standardized MedDRA Queries) 33 Les bases de données en PV Qu’est-il possible de faire avec ces bases de pharmacovigilance ? - Etudes descriptives - Cas/non cas - Etudes « épidémiologiques » (nécessite d’utiliser d’autres bases de données : de vente, d’utilisation, de remboursement…) - Identification précoce de signaux (détection automatique du signal?!) 34 Les bases de données en PV Les principales limites : - Biais +++ (effet Weber, médiatique, protopathique…) - Sous-notification + non exhaustive  calcul de fréquence impossible - Qualité très variable - Informations manquantes - Pas de narratifs - Pas de standard international de codage (MedDRA…) - Etc … 35 Détection automatisée Absence de consensus international Méthode Bayésienne (exemple de l’IC) : Méthodes fréquentistes : 36 Intérêt principal = identifier des signaux de pharmacovigilance de façon précoce Mais… nécessité absolue de savoir faire le tri (notamment sur la pertinence clinique) 37 Cas marquants et enquêtes: 38 Cas marquants et enquêtes: Exemple Docétaxel et entérocolites Sept. 2016  4 cas graves d’entérocolite avec DOCETAXEL ACCORD®, dont 3 décès par choc septique (cas marquants, CTPV septembre 2016) ont été déclarés à un CRPV parisien Ouverture d’une enquête PV Contexte : - Médicament très prescrit (sein, poumon) - Traitement adjuvant : gravité / état initial des patients - Effet indésirable décrit (et présent dans le RCP) - Fréquence et sévérité inhabituelles (?) - Un service parisien (unité de lieu et de temps) qui interpelle l’ANSM directement - Un générique 39 Cas marquants et enquêtes: Exemple Docétaxel et entérocolites (suite) Objectif  répondre aux professionnels de santé sur le ‘surrisque’ potentiel de décès par colite nécrosante et /ou choc septique avec docétaxel (signal confirmé en mars 2017) Questions annexes  - profil de risque en général - quid du paclitaxel ? 40 Cas marquants et enquêtes: Exemples ‘Affaire Lévothyrox®’ Contexte : - Changement de formulation (plus stable) de la spécialité Lévothyrox® en mars 2017, à la demande de l’ANSM + courrier d’accompagnement envoyé aux PS - Mise en enquête pour suivre le changement (fort de l’expérience « génériques » de 2011) Objectif initial  évaluer le risque lié au changement de formule entre LEVOTHYROX® ancienne (AF) et NF, à savoir les perturbations de l’équilibre thyroïdien et le risque d’erreurs médicamenteuses. 41 Cas marquants et enquêtes: Exemples ‘Affaire Lévothyrox®’ (suite) Déclaration massive via le portail des vigilances depuis mi aout 2017: > 5000 cas dont la moitié codé grave au 15/9/2017 90% de déclarations par les patients Première enquête à présenter en octobre 2017 (après 6 mois de nouvelle formule) 42 Cas marquants et enquêtes: Exemples ‘Affaire Lévothyrox®’ (suite) Déclaration patients via le portail (nouvel outil)  informativité souvent limités Cas non graves nombreux et mal documentés Hors objectifs initiaux (suivi TSH et erreurs méd.) Volumétrie très importante Médias et associations de patients Contexte de crise : spécialité unique sur le marché français Effets peu spécifiques 43 Cas marquants et enquêtes: Exemples ‘Affaire Lévothyrox®’ (suite) Nouveaux objectifs : analyse macroscopique des observations avec analyse semiqualitative des cas graves, des cas inattendus et des cas TSH renseigné (car seul preuve pharmacologique d’un effet induit) 44 Cas marquants et enquêtes: Exemples ‘Surveillance des vaccins contre le SARS-Cov-2’ 45 Erreur médicamenteuse = Omission ou réalisation non intentionnelle d’un acte survenant au cours du processus de soins relatif à un médicament, qui peut être à l’origine d’un (risque d’) effet indésirable pour le patient. Il s’agit également en d’autres termes, d’un usage non intentionnel, non conforme à une autorisation (AMM, ATU) ou à un enregistrement. Avec effet Sans effet 46 Erreur médicamenteuse Erreur avérée Erreur potentielle Risque d’erreur Etape de l’erreur initiale : Prescription Dispensation Préparation Nature de l’erreur : Bon médicament ? Bonne dose/posologie ? Bon moment ? Bon patient ?  identitovigilance Cause de l’erreur  Administration Suivi Bonne voie/technique d’administration ? Périmé/détérioré ? Bonne forme galénique ? Suivi adapté ? Problème de communication Confusion dans la dénomination Problème d’étiquettage ou d’information Facteurs humains Problème de conditionnement ou de conception 47 Erreur médicamenteuse Toutes les erreurs relèvent-elles de la PV? Non Seulement si effet indésirable associé Cas des erreurs médicamenteuses sans effet : Seules les situations d’erreur médicamenteuse avec racine produit sont enregistrées dans l’ANPV 48 Erreur médicamenteuse Les erreurs médicamenteuses impliquent souvent d’autres vigilances ou structures de gestion des risques  Une analyse « systématique » des situations d’erreur est indispensable (Remed, CREX, RMM, …) Analyser pour apprendre, comprendre et transmettre  ne pas reproduire (action correctrices) 49 Erreur médicamenteuse Mésusage ≠ erreur médicamenteuse : « L’utilisation intentionnelle d’un médicament, non conforme aux mentions légales du résumé des caractéristiques du produit, aux référentiels institutionnels, aux recommandations des sociétés savantes, ou non étayée par des données scientifiques établies, est un acte volontaire sans intention de nuire mais pour lequel la probabilité d’un bénéfice pour le patient est incertaine.» 50 Interaction médicamenteuse : Qu’est-ce que c’est ? 51 Interaction médicamenteuse : Qu’est-ce que c’est ? Interactions médicamenteuses consistent en la modification des effets d’un médicament lorsqu’il est associé à un autre ou qu’il est administré avec de la nourriture Interactions PK Absorption Distribution Métabolisme Elimination Difficilement prévisible à l’échelle individuelle (grande variabilité interindividuelle) Interactions PD Agonisme Antagonisme Potentialisation Synergisme 52 Interaction médicamenteuse : Relation dose/effet : Etudes PK/PD Brodie, en 1967, a suggéré de relier l’effet (thérapeutique) du médicament à sa concentration plasmatique plutôt qu’à la dose administrée. Zone thérapeutique = notion statistique 20/03/2024 Kevin BIHAN Interaction pharmacocinétique : 1. Absorption : Fonction ; - de la voie d’administration (VO, IV, SC, IM, …) - de la nature physico-chimique du médicament (lipo-/hydrosolubilité, …) - du patient (âge, pathologie, facteurs génétiques, …) - de facteurs environnementaux (alimentation, …) … Effet de 1ier passage hépatique Biodisponibilité  « fraction de la dose du médicament administré qui atteint la circulation générake et de la vitesse à laquelle elle l’atteint » 54 Kevin BIHAN 20/03/2024 EN PRATIQUE Interactions PK (Absorption) Modification du temps de vidange gastrique (motilité intestinale, pH, …) PE : Anticholinergiques et dérivés morphiniques  antagonisme réciproque entre les anticholinergiques et dérivés morphiniques et le métoclopramide sur la motricité digestive C° plasmatique Modification de la nature/des propriétés du médicament (chélation, …) 55 Ex. Maalox* Kevin BIHAN Temps 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 2. Distribution : Fonction ; - de la nature physico-chimique du médicament (lipo-/hydrosolubilité, …) - du patient (âge, pathologie, facteurs génétiques, …) - de facteurs environnementaux (médicaments associés, …) … Transport sanguin Liaison aux protéines plasmatiques - Albumine - alpha1-glycoprotéine - lipoprotéines - Globulines Fixation au niveau des éléments figurés Libre = fu Active et diffusible 56 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 2. Distribution : Fonction ; - de la nature physico-chimique du médicament (lipo-/hydrosolubilité, …) - du patient (âge, pathologie, facteurs génétiques, …) - de facteurs environnementaux (médicaments associés, …) … Transport sanguin Distribution tissulaire Liaison aux protéines plasmatiques - Albumine - alpha1-glycoprotéine - lipoprotéines - Globulines Fixation au niveau des éléments figurés Libre 57 Kevin BIHAN Fix° protéines plasmatiques Propriétés du médic. Irrigation des organes Transport membranaire 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 2. Distribution : Transport sanguin Distribution tissulaire Volume de distribution Vd (L/kg)  « volume fictif dans lequel devrait se distribuer le médicament pour être à la même concentration que celle du plasma » 58 20/03/2024 EN PRATIQUE Interactions PK (Distribution) Par compétition au niveau des sites de fixation  ↗ fu Théorique? Peu de conséquences cliniques Fraction libre = Fraction éliminée  Modification transitoire des c°[Benet et al, CPT, 2002] + fixation sur d’autres protéines plasmatiques (ex. hypoalbuminémie sévère) 59 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : Biotransformation Objectif : rendre la molécule plus hydrophile pour faciliter l’élimination Elimination sous forme inchangée  cas des molécules hydrosolubles Elimination sous forme métabolisée  cas des molécules lipophiles Oxydation Phase I Réduction Hydrolyse Phase II Conjugaison (acide glucuronique, glutathion, sulfate, glycine, acétyl) 60 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : Biotransformation Objectif : rendre la molécule plus hydrophile pour faciliter l’élimination Elimination sous forme inchangée  cas des molécules hydrosolubles Elimination sous forme métabolisée  cas des molécules lipophiles Oxydation Phase I Réduction - Métabolites actifs Métabolites inactifs Métabolites toxiques Hydrolyse Ex. : Phase II Conjugaison (acide glucuronique, glutathion, sulfate, glycine, acétyl) 61 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : 3.1. Les cytochromes P450 : hémoprotéine qui absorbe à 450 nm Les cytochromes P450 (CYP450) = enzymes ubiquitaires intervenant dans le métabolisme de substrats endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux Familles (CYP 1-2-3) et sous-familles (CYP 1A - 2C - 2D - 3A) Parmi ces sous-familles, les principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments sont les suivants : -CYP1A2 -CYP2C8 -CYP2C9 -CYP2C19 Chez Humain CYP3A4 le plus représenté quantitativement 30 – 50 % des CYP hépatiques -CYP2D6 -CYP3A4 62 Impliqué dans ½ du métabolisme des médicaments Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : 3.1. Les cytochromes P450 (suite) : Site de fixation du substrat 63 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : 3.1. Les cytochromes P450 (suite) : Taburet et al. Le système des cytochromes P450 : définition, rôle et implication dans la pharmacocinétique des anti-infectieux. La Lettre de l’Infectiologue Tome XV – n°1 - janvier 2000 64 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : 3.2. « Métaboliseurs » lents/rapides : Les polymorphismes génétiques des CYP450  variations interindividuelles de la réponse à certains médicaments Il concerne trois principales isoenzymes : CYP 2A6, 2D6 et 2C19 CYP2D6 Ultrarapide (1-10 % causasiens) Lents (5-10 % causasiens) homozygote « bons métaboliseurs » (65-80 % caucasiens) 65 Intermédiaire (10-15 % causasiens) Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : 3.2. « Métaboliseurs » lents/rapides (suite) : Conséquences cliniques = fonction de ; -la marge thérapeutique du médicament, -de l’activité du métabolite formé -et de la participation d’autres isoformes du CYP et des autres voies métaboliques. L’âge et certaines pathologies peuvent modifier l’action des CYP450 66 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : 3.2. Inhibiteurs/inducteurs enzymatiques : Inhibition compétitive 67 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : 3.2. Inhibiteurs/inducteurs enzymatiques (suite) : Inhibition non compétitive 68 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : 3.2. Inhibiteurs/inducteurs enzymatiques (suite) :  Augmentation de l'activité enzymatique L'augmentation de la quantité d'enzymes augmente le métabolisme, et donc l'élimination des médicaments, ce qui réduit leur temps de présence dans l'organisme. L'induction n'est pas spécifique d'une seule enzyme mais concerne principalement les CYP 2C et 3A. Induction progressive avec un maximum en 10 à 15 jours. Disparition progressive à l'arrêt de l'inducteur. Inefficacité 69 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacocinétique : 3. Métabolisme/élimination : 3.2. Inhibiteurs/inducteurs enzymatiques (suite) :  Diminution de l'activité enzymatique L'inhibition, à l'inverse de l'induction, s'exerce le plus souvent au niveau d'un seul CYP et répond schématiquement à deux mécanismes : - une inactivation irréversible du CYP par l'inhibiteur - une compétition au niveau d'un même CYP entre deux substances, administrées simultanément, fixées et métabolisées par le même CYP  affinité de la substance inhibitrice, pour l'enzyme considérée, qui est supérieure à celle de la substance inhibée Toxicité 70 Kevin BIHAN 20/03/2024 EN PRATIQUE Interactions PK (Métabolisme/Elimination) 71 Kevin BIHAN 20/03/2024 EN PRATIQUE Interactions PK (conclusion) Prévision des interactions PK médicamenteuses : Il existe à l’heure actuelle des techniques in vitro bien validées, qui permettent d’identifier le(s) CYP impliqué(s) dans le métabolisme des nouvelles molécules, et de mettre en évidence les inhibiteurs de ces CYP. Ces techniques se substituent aux modèles animaux, souvent peu prédictifs dans le domaine du métabolisme. Interactions ne peuvent se faire que 1 à 1  >3 médics = réflexion difficile Risque de toxicité ou d’inefficacité ou la gravité de l’interaction = prévisible??? En général, aucune recommandation ne permet d’adapter la posologie 72 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacodynamique : 1. Agonisme/antagonisme : 73 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacodynamique : 1. Agonisme/antagonisme : A R cellule 74 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction pharmacodynamique : 1. Agonisme/antagonisme : Effet A R Effet direct Effet indirect cellule Récepteurs membranaires Récepteurs transmembranaires R métabotropique R ionotropique 75 Kevin BIHAN Récepteurs intracellulaires R nucléaire R autres 20/03/2024 Interaction pharmacodynamique : 1. Agonisme/antagonisme : + antagoniste compétitif + antagoniste non compétitif 76 Kevin BIHAN Notion de « réversibilité » 20/03/2024 Interaction pharmacodynamique : 2. Potentialisation/synergisme : Association de plusieurs principes actifs ayant des mécanismes d'action identiques ou différents (+++) Synergie d'action thérapeutique : - additive : ΣE = EA + EB - additive partielle : ΣE < EA + EB - potentialisatrice : ΣE > EA + EB ΣE = effet résultant 77 20/03/2024 EN PRATIQUE Interactions PD (conclusion) Quelques exemples ; Synergie bactéricide contre Pneumocystis carinii lors de la co-administration de sulfaméthoxazole (inh° de la synthèse d’acide folique) et de triméthoprime (inh° de la réduction de la tétrahydrofolate réductase) Levée de l’effet dépresseur respiratoire des benzodiazépines par le flumazénil (antagoniste du récepteur GABA). Ototoxicité ↗↗↗ : co-administration d’un aminoside et de la vancomycine Glucocorticoïdes (hyperglycémiants) diminuent l’effet des antidiabétiques oraux (metformine et sulfamides hypoglycémiants) 78 Kevin BIHAN 20/03/2024 EN PRATIQUE Interactions PK/PD (conclusion) Intérêt thérapeutique/clinique Effets indésirables Amélioration des paramètres PK Modification des paramètres PK Augmentation efficacité (synergisme) Augmentation effets (synergisme) Annihilation des effets (antidotes) Annihilation effets 79 Kevin BIHAN 20/03/2024 Interaction médicamenteuse : Niveaux de contraintes : - Contre-indication - Déconseillé - Précaution d’emploi - A prendre en compte 80 Interaction médicamenteuse : Cas pratique Le 24/01/2018 : Patient de 69 ans Se présente aux Urgences le 02/01/2018 : « douleur abdominale diffuse, des vomissements sans hématémèse, une constipation depuis 7 jours et présente une asthénie très marquée ainsi qu’une anorexie avec perte de poids de 7 kg en 1 mois » + « Altération du bilan hépatique et rhabdomyolyse sur le plan biologique » QUESTION : « Rôle des médicaments dans la survenue de cette atteinte musculaire et hépatique? » 81 Interaction médicamenteuse : Cas pratique ANTECEDENTS : - péricardite aigue récidivante possiblement à Chlamydia, - diabète du type 2, - cardiopathie ischémique stentée, - hypertension artérielle, - surpoids, - dyslipidémie, - hypertrophie bénigne de la prostate - et deux épisodes de goutte Que fait-on ? 82 Interaction médicamenteuse : Cas pratique CHRONOLOGIE/SEMIOLOGIE nicardipine (Loxen*) colchicine acétylsalicylate de lysine lansoprazole atorvastatine (Tahor*) repaglinide clarithromycine (Zéclar*) tramadol (Zamudol*) alfusozine (Xatral*) néfopam (Acupan*) enoxaparine (Lovénox*) insuline aspartate (Novorapid Flexpen*) metformine lisinopril/hydrochlorothiazide (Zestoretic*) Novonorm* - x x x x x - rha bd hé om y pa ol ne tite c ys e, utr y op tol iq én ue ie , ard ite pé ric dra in c h age iru rgic al su s-S l' E T dif CG fus à pro st dé atite ca de pit ée go e utt t c ri e se OCTOBRE 25/11/2017 26/11/2017 30/11/2017 14/12/2017 02/01/2018 03/01/2018 04/01/2018 05/01/2018 06/01/2018 07/01/2018 08/01/2018 09/01/2018 10/01/2018 11/01/2018 12/01/2018 15/01/2018 17/01/2018 x x x x x ix x a a a a a a a x x - x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x - Normes OCTOBRE 25/11/2017 26/11/2017 30/11/2017 14/12/2017 02/01/2018 03/01/2018 04/01/2018 05/01/2018 06/01/2018 07/01/2018 08/01/2018 09/01/2018 10/01/2018 11/01/2018 12/01/2018 15/01/2018 17/01/2018 FOIE ASAT (UI/L) ALAT (UI/L) γ-GT (UI/L) bilirubine totale (μmol/L) PAL (UI/L) REIN Créatinine (µmol/L) Urée (mmol/L) HEMATOLOGIE Leucocytes (G/L) PNN (G/L) L (G/L) Hg (g/dL) Plaquettes (G/L) INFLAMMATION CRP (mg/L) MUSCLE CK (UI/L) LDH (UI/L) [20-32] [16-35] [12-55] [2-17] [40-120] 61 10,8 58 8,7 63 5,8 12,34 9,49 2,06 10,5 217 10,70 7,91 2,07 10,9 298 7,94 5,59 1,76 11,5 232 17 14 40 7 64 430 377 82 16 102 517 475 116 20 104 440 480 263 19 82 428 471 276 17 78 370 459 394 15 91 372 428 342 14 83 278 363 285 11 75 183 296 195 8 123 252 159 7 98 231 143 8 174 11 121 9,6 139 9,6 104 16,9 104 20 86 17,9 88 16 110 20 107 21,6 88 20,5 79 16,5 70 13,1 67 11,1 13,87 14,82 13,4 378 2,53 1,12 1,05 15,4 265 1,49 0,69 0,56 14,5 197 1,22 0,65 0,35 12,1 136 2,07 0,43 0,72 12,8 147 3,68 12,1 323 7,61 5,33 1,48 12,6 407 12,0 125 6,76 2,76 1,08 11,5 136 6,34 3,28 1,11 11,6 142 8,17 5,39 1,23 10,3 155 9,56 6,93 1,40 10,1 178 12,42 9,19 2,86 10,3 201 56 75 30 27 19 12 30 323 35 4836 597 1921 503 1024 575 703 949 178 437 78 1 300 000 Nombre d’effets indésirables enregistrés dans le monde : >36 000 000 (mars 2024) Budget ANSM (2018) : 123,5 millions d’€ Budget dédié à la PV : ≈ 10 millions d’€ PIB Fr 2018 : 2 282 milliards d’€ Bénéfice industrie pharmaceutique (hors DM, 2018) : 56 milliards d’€ Sous notification = 90-95 % Iatrogénèse : - 2006  3,6% des hospitalisations étaient secondaires à la survenue d’un EIM - ENEIS (2004-2009)  incidence des évènements indésirables liés à un médicament = 1,3 pour mille jours d’hospitalisation en 2004 et 1,7 en 2009 - IATROSTAT (2017) : « ADR-HA incidence was 8.5% (95% confidence interval [CI]: 7.6-9.4%), increasing with age (3.3% [95%CI: 1.8-5.5%] ≤16 y vs. 10.6% [95%CI: 9.3-12.0%] ≥65 y). The most common ADRs were haemorrhagic events (8.8%), haematological disorders (6.5%), acute renal failure (6.3%), fluid and electrolyte disorders (6.0%), and falls (5.2%). » 91 Je vous remercie Des questions ? 92