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Introducción a la Síntesis de los Alcoholes I. Síntesis de Alcoholes a partir de la sustitución nucleofílica Los alcoholes son intermediarios sintéticos importantes que se sintetizan directamente a partir de una gran variedad de grupos funcionales. Una forma de s...

Introducción a la Síntesis de los Alcoholes I. Síntesis de Alcoholes a partir de la sustitución nucleofílica Los alcoholes son intermediarios sintéticos importantes que se sintetizan directamente a partir de una gran variedad de grupos funcionales. Una forma de sintetizar alcoholes es la conversión de haluros de alquilo mediante la sustitución nucleofílica (SN1 y/o SN2). Los átomos de halógenos son buen grupo saliente. Cuando el nucleófilo ataca al carbono con el halógeno, el halógeno sale como un anión ( X ). La sustitución nucleofílica mediante un mecanismo SN2 involucra una inversión de configuración del carbono asimétrico. En la reacción del yodometano (CH3I) con el ion hidróxido, el ion hidróxido que es un nucleófilo fuerte ataca el átomo de carbono asimétrico por el lado opuesto del halógeno (el grupo saliente) invirtiendo la configuración. Esta es una reacción concertada, que significa que la ruptura y formación de enlaces ocurre simultáneamente en un solo paso. La reacción SN2 necesita un nucleófilo fuerte y un sustrato que no esté demasiado impedido. Si el nucleófilo es débil y el sustrato tiene impedimento estérico, la reacción ocurre mediante el mecanismo SN1. Por ejemplo, agua es un nucleófilo débil, y el bromuro de ter-butilo es un haluro terciario impedido. Los mecanismos SN1 ocurren en tres pasos: la ionización del haluro de alquilo (el paso limitante de la rapidez), el ataque nucleofílico por el disolvente (nucleófilo débil) y una desprotonación. Como el carbocatión formado en el paso 1 es plano y aquiral, el nucleófilo puede atacar al carbocatión por cualquier lado. Si el compuesto original era quiral, este mecanismo genera los dos enantiómeros del producto que es en una mezcla racémica. Paso 1: Ionización lenta para formar un carbocatión. Paso 2: Ataque nucleofílico sobre el carbocatión por una molécula de agua. Paso 3: Desprotonación para formar el producto. II. Hidratación de un alqueno catalizada por ácido La hidratación de un alqueno catalizada por un ácido fuerte (como H2SO4 o HNO3) con agua en exceso producir un alcohol. En esta reacción un átomo de hidrógeno se adiciona a un carbono y un grupo hidroxilo se adiciona al otro carbono del alqueno. Paso 1: La protonación del enlace doble para forma un carbocatión. Paso 2: El ataque nucleofílico por agua sobre el carbocatión. Paso 3: La desprotonación del oxígeno produce el alcohol con el grupo —OH en el carbono más sustituido Este mecanismo es regioselectivo y sigue la regla Markovnikov. La protonación del alqueno ocurre en el carbono menos sustituido para producir el carbocatión más estable sobre el carbono más sustituido del alqueno. El ataque nucleofílico por el agua ocurre sobre el carbocatión más sustituido que después de una desprotonación resulta en el producto Markovnikov (el alcohol con el grupo —OH en el carbono más sustituido).  Como esta reacción involucra un carbocatión, reordenamientos del carbocatión puede ocurrir para formar un carbocatión más estable. Por ejemplo, la hidratación catalizada por un ácido del 3,3-dimetilbut-l-eno experimenta un reordenamiento del carbocatión produciendo el 2,3- dimetilbutan-2-ol como el producto principal. III. Síntesis de alcoholes a partir de la oximercuración-desmercuración de los alquenos Oximercuración Desmercuración El enlace doble de los alquenos se hidrata fácilmente bajo condiciones de oximercuración- desmercuración para producir un alcohol con orientación Markovnikov. En la oximercuración- desmercuración no se produce un carbocatión, por lo cual no se forma un reordenamiento ni mezcla de productos. La oximercuración utiliza acetato mercúrico, Hg(OCOCH3)2 abreviado como Hg(OAc)2, para iniciar la reacción sobre el enlace doble. El acetato mercúrico se disocia para formar una especie de mercurio con carga positiva: +Hg(OAc). El ataque electrofílico del doble enlace al +Hg(OAc) produce un anillo de tres miembros con el ion mercurinio. Los dos átomos de carbono del anillo tienen una carga parcialmente positiva, pero el átomo de carbono más sustituido tiene una carga más positiva por ser más estable. El enlace entre el mercurio y el átomo de carbono más sustituido es más largo y más débil que el enlace entre el mercurio y el átomo de carbono menos sustituido. Paso 1: El ataque electrofílico forma un ion mercurinio y un catión organometálico que contiene un anillo de tres miembros. Carbono más positivo y más electrofílico Paso 2: El agua (disolvente) ataca el carbono más sustituido (más electrofílico) para abrir el anillo y se produce la orientación Markovnikov. ̶ El +Hg(OAc) permanece enlazado al extremo menos sustituido del enlace doble. Paso 3: La desprotonación genera un alcohol organomercurial. La oximercuración-desmercuración involucra dos procesos: la oximercuración y la desmercuración. En la desmercuración se elimina el mercurio con el agente reductor borohidruro de sodio (NaBH4). Esta reacción sustituye al Hg(OAc) con un átomo de hidrógeno. La oximercuracion-desmercuracion genera mejores rendimientos que la hidratación catalizada por ácidos, sin embargo, los compuestos organomercuriales son altamente tóxicos. Paso 4: La reducción del alcohol organomercurial por el borohidruro de sodio (NaBH4) produce el alcohol con orientación Markovnikov. IV. Síntesis de alcoholes a partir de hidroboración-oxidación de los alquenos El diborano (B2H6) es el dímero de borano (BH3). Típicamente en reacciones orgánicas se utiliza el complejo de borano con el éter cíclico tetrahidrofurano (BH3 THF).  En la primera reacción de la hidroboración-oxidación, el borano de este complejo se adiciona al enlace doble de un alqueno para formar un alquilborano con orientación antiMarkovnikov. En la segunda reacción, el peróxido de hidrógeno en medio básico oxida al alquilborano para formar un alcohol. El resultado final de la hidroboración-oxidación es conversión del enlace doble de un alqueno a un alcohol con orientación antiMarkovnikov. El boro y el hidrógeno se adicionan en un solo paso por el mismo lado del enlace doble del alqueno en una adición syn. Como el átomo de boro es electrofílico, este se adiciona en el carbono menos sustituido del enlace doble mientras el átomo de hidrógeno se adiciona al carbono más sustituido. En el estado de transición, el átomo de carbono más sustituido del enlace doble adquiere una carga parcial positiva que es más estable sobre el carbono más sustituido. El impedimento estérico también favorece la adición del boro al carbono menos sustituido (menos impedido) del enlace doble. Se utiliza una mezcla de peróxido de hidrógeno en una solución de hidróxido de sodio para oxidar al alquilborano a un alcohol. Este alcohol tiene orientación anti-Markovnikov debido a que el borano se adiciono al carbono menos sustituido del alqueno y el grupo hidroxi que reemplaza al borano también termina en el carbono menos sustituido. El grupo hidroxilo se adiciona en la misma posición estereoquímica que el boro y si el carbono es asimétrico el producto final es quiral. V. Hidroxilación syn de los alquenos La adición de un grupo hidroxilo a ambos átomos de carbono de un enlace doble para formar un glicol se conoce como hidroxilación (o dihidroxilación) del enlace doble. La hidroxilación de alquenos con estereoquímica syn típicamente se lleva cabo utilizando el tetraóxido de osmio y el permanganato de potasio. En presencia de permanganato de potasio frio, los alquenos se oxidan y producen un glicol. El permanganato se adiciona al enlace doble del alqueno en un paso concertado en una adición con estereoquímica syn (por la misma cara del enlace doble) para formar un éster cíclico que se hidroliza por la solución básica produciendo el cis-glicol y un precipitado de dióxido de manganeso (MnO-2). De igual manera que el permanganato de potasio, el tetraóxido de osmio (OsO4) reacciona con alquenos en un paso concertado para formar un éster osmiato cíclico. Este éster osmiato se puede hidrolizar con peróxido de hidrógeno (H2O2) o un óxido de amina terciaria (R3N+—O—) produciendo el cis-glicol y regenerando al tetraóxido de osmio. Referencias: Wade, L.G., (2012) Química Orgánica Vol. 1 (7ma ed.), Pearson Educación México, México. Páginas 229, 243, 334-343, 360-361 y 434-436 Jones Jr., M. (2000) Organic Chemistry (2da ed.), W. W. Norton & Company, New York, N.Y., USA. Páginas 330-331, 335-345, 370-373, 392-393, 777-780