Interactions Ligand-Récepteur Physiologie 1er Année Médecine 2024-2025 PDF

Faculté de Médecine Annaba 1er année médecine cours de physiologie Interactions ligand-récepteur Année universitaire: 2024-2025  PLAN: I. INTRODUCTION II. MODES DE COMMUNICATION INTERCELLULAIRE III. LES PHASES DE LA COMMUNICATION INTERCELLULAIRE IV. LES LIGANDS ET...

Faculté de Médecine Annaba 1er année médecine cours de physiologie Interactions ligand-récepteur Année universitaire: 2024-2025  PLAN: I. INTRODUCTION II. MODES DE COMMUNICATION INTERCELLULAIRE III. LES PHASES DE LA COMMUNICATION INTERCELLULAIRE IV. LES LIGANDS ET LES RECEPTEURS V. MECANISMES D’INTERACTIONS LIGAND-RECEPTEUR VI. CONSEQUENCES DES INTERACTIONS LIGAND - RECEPTEUR VII. LES SECONDS MESSAGERS  I/ Introduction Les communications cellulaires par des messagers chimiques sont essentielles aux organismes pluricellulaires pour la régulation du fonctionnement des organes et le maintien de l’homéostasie. Les messagers chimiques intercellulaires ou intracellulaires : ligands La fixation du ligand sur le récepteur entraine une série d’évènements aboutissant à la transformation du signal du messager chimique en réponse biologique : transduction du signal. II/ MODES DE COMMUNICATION INTERCELLULAIRE : Il existe plusieurs modes de communication intercellulaire, on distingue : a. La communication directe : implique un contact physique entre les cellules par : - Les jonctions communicantes (ou gap jonction) : des protéines transmembranaires qui formes des canaux ioniques, qui permettent le passage direct de certaines molécules de petite tailles et des ions d’une cellule a une autre. - Les nano-tubules : permettent le passage de molécules signal et même les organites (tel que les mitochondries) - Par l’intermédiaire des marqueurs de surface : concerne le surtout le système immunitaire, ou il y a des interactions entre les cellules a travers des marqueurs spécifiques au niveau des surfaces cellulaires. - Les adhérences b) La communication indirect : par des molécules de signalisations appelées parfois ligands On distingue 04 types de signalisation : - Neurocrine (ou synaptique): relative à la transmission nerveuse, elle repose sur une molécule signale appelée : neurotransmetteur ou neurohormone, sécrétée par des cellules nerveuses et agissant sur les récepteurs postsynaptiques des cellules situées dans leur voisinage immédiat à la jonction synaptique. neuro- neuronale, neurone-effecteur, il s’agit d’une communication indirecte. - Endocrine: fait intervenir une molécule-signal, appelée hormone, sécrétée par une cellule endocrine et transportée dans la circulation pour agir à distance sur des cellules-cibles. - Paracrine: repose sur une molécule-signal secrétés par des cellules et agissant sur d’autres cellules situées dans leur voisinage immédiat tel que les neurotransmetteurs et les médiateurs chimique locaux. L’action étant limitée dans le temps et dans l’espace. - Autocrine: est définie par des cellules répondant à des molécules-signaux qu'elles produisent elles-mêmes. L’action étant limitée dans le temps et dans l’espace. III/ LES PHASES DE LA COMMUNICATION INTERCELLULAIRE la communication intercellulaire comporte trois phases : la réception du signal, la transduction du signal et la phase de réponse cellulaire : 1. La phase de Réception : qui consiste a la détection et la reconnaissance du ligand et la liaison avec le récepteur spécifique. 2. La phase de transduction : le processus par lequel un signal est converti en une réponse cellulaire particulière, la phase de transduction requiert la plupart du temps une cascade d’interactions entre plusieurs molécules intermédiaires (voie de transduction). 3. La phase de réponse cellulaire : L’interaction ligand-récepteur génère une réponse cellulaire, c'est-à-dire des modifications du comportement cellulaire, qui sont de trois ordres : - Changements de perméabilité membranaire vis-à-vis des ions et de l’eau, - Modifications des activités enzymatiques à la surface et à l’intérieur de la cellule, - Modifications des activités transcriptionnelles.  IV/ LIGANDS ET RECEPTEURS - LIGANDS: Ligands = molécules de signalisation qui se lient à des récepteurs pour induire une réponse cellulaire. On distingue deux grandes classes : - Ligands liposolubles - Ligands hydrophiles - Ligands liposolubles : caractérisés par leurs capacité à diffuser à travers la membrane cellulaire et se lient à leurs récepteurs intracellulaires qui peuvent être cytosoliques ou nucléaires. Ex: les hormones stéroïdiennes dérivées du cholestérol (cortisol, aldostérone, œstrogènes, progestérone et testostérone), les hormones thyroïdiennes dérivées de l’acide aminé tyrosine sécrétées par la glande thyroïde. - ligands hydrophiles : caractérisés par leur incapacité à diffuser à travers la membrane cellulaire. Ils se lient à des récepteurs membranaires. Ex: les neurotransmetteurs (noradrénaline, acétylcholine, sérotonine …), les hormones peptidiques et les facteurs de croissance. - RECEPTEURS Récepteurs = protéines possédant des sites de fixation pour des ligands, situées dans la cellule (cytosol ou noyau) ou dans la membrane plasmique On distingue plusieurs types de récepteurs : - récepteurs intracellulaires représentés par : - récepteurs cytosoliques : situés dans le cytosol - récepteurs nucléaires : situés dans le noyau - récepteurs membranaires représentés par : - récepteurs- canaux - récepteurs- enzymes - récepteurs couplés à la protéine G  V. MECANISMES D’INTERACTIONS LIGAND-RECEPTEUR 1. Récepteurs de surface: a) Récepteurs canaux (ou récepteur ionotropique): Ce mécanisme concerne essentiellement les cellules excitables comme les neurones ou les cellules musculaires. Ces récepteurs sont des protéines canaux transmembranaire qui possèdent des sites de fixation du ligand. Mécanisme de transduction: la fixation du ligand (neurotransmetteur par exemple) sur son récepteur provoque la modification de la conformation de la protéine canal qui devient perméable à certains ions. Exemple: récepteur nicotinique cholinergique (récepteur-canal à l’acétylcholine). Mécanisme de transduction du signal dans lequel le complexe récepteur inclut un canal ionique b) Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG): Ce sont des récepteurs liés a une protéine G, ces derniers sont composé de trois sous unités α (αs pour stimulation ou αi pour inhibition), β, et γ. la sous unité α possède un site de liaison avec le GDP/GTP. Mécanisme de transduction: Le message doit passer par 7 étapes, afin d’être reçu et correctement interprété par la cellule cible. - Le ligand se fixe le RCPG qui lui est spécifique ; - Le récepteur modifie sa conformation tridimensionnelle et active la protéine G - Le GDP quitte la sous unité α de la Protéine G (PG) ; - Le GTP remplace le GDP sur le site de fixation nucléotide de la sous unité α ; - La sous unité α est activé par liaison avec le GTP et se détache du dimère β de la protéine G ; - Les deux complexes α-GTP et β-γ activent, chacun de son coté, un effecteur différent ; - Hydrolyse du GTP en GDP par l’activité GTPase intrinsèque de la sous unité α, la molécule α GDP se réassocie avec le dimère β-γ. La fixation du ligand (premier messager) sur son récepteur provoque l’activation de la sous unité αs, qui elle-même active un effecteur primaire (une enzyme), qui stimule a son tour la formation de seconds messagers, ces derniers peuvent activer les protéines kinases intracellulaires pour provoquer plusieurs effets biologiques. Plus de 50% des agents thérapeutiques actuels ont pour cible les RCPG. Exemples : récepteur de l’adrénaline, récepteur muscarinique de l’acétylcholine.  Messagers chimiques Gs Gi + - AC αG αG β γ γ DP β DP Protéine G Protéine G ATP AMPc inhibitrice stimulatrice [AMPc]augmentation ou diminution cytosol Activation des PKA Cascade de phosphorylation Effets cellulaires Mécanisme de transduction du signal faisant intervenir des protéines c) Récepteurs enzymes (récepteurs à activité tyrosine kinase) : sont des récepteurs membranaires enzymatiques. Sur le plan structurale, ces récepteurs sont des de polypeptides individuels (monomères), qui possèdent chacun un site de liaison extracellulaire (qui se lie avec un ligand) et un domaine cytoplasmique, soit associé a plusieurs molécules tyrosine kinase intrinsèque, soit s’associé à des tyrosines kinase cytoplasmique lorsqu'il est activé. Mécanisme de transduction: le mécanisme de transduction est le même pour les deux types, la fixation de ligands sur les domaines extracellulaire des polypeptides entraîne l’association étroite de deux polypeptides récepteurs, ce qui forme un dimère (dimérisation), la dimérisation active la tyrosine kinase de chaque polypeptide, qui aboutit a la phosphorylation de ces derniers par hydrolyse de l’ATP, une fois les tyrosine kinase phosphorylés, ils peuvent être reconnus par des intermédiaires protéiques intracellulaire, ainsi activées Chaque protéine activées amorce une voie (réponse cellulaire). Exemples : l'insuline. Mécanisme de transduction du signal dans lequel récepteur se comporte comme une enzyme 2. Récepteurs intracellulaires : située soit dans cytoplasme, soit dans le noyau des cellules cibles (liposolubles). Mécanisme de transduction: ces les ligands liposolubles, traversent la membrane plasmique des cellules cibles, puis se lie a un récepteur spécifique du cytosol, Le complexe ligand –récepteur pénètre dans le noyau et se fixe à des gènes précis, ceci va stimuler la transcription d’un gène en ARNm. L’ARNm est traduit en une protéine spécifique par les ribosomes cytoplasmiques. Exemples : les hormones stéroïdes et thyroïdiennes animales et la vitamine D.  VI. CONSEQUENCES DES INTERACTIONS LIGAND - RECEPTEUR L’interaction ligand-récepteur génère une réponse cellulaire, c'est- à-dire des modifications du comportement cellulaire, qui sont de trois ordres : a) Changements de perméabilité membranaire vis-à-vis des ions et de l’eau; b) Modifications des activités enzymatiques à la surface et à l’intérieur de la cellule; c) Modifications des activités transcriptionnelles.  VII. LES SECONDS MESSAGERS Les seconds messagers sont de petites molécules synthétisées (ou libérées) dans la cellule en réponse aux molécules de signalisation extracellulaires. Les principaux seconds messagers sont : 1. La voie L’AMPc : Au repos la sous unité α est liée a la GDP(αs-GDP) , lorsqu'un ligand se fixe sur la portion extracellulaire du récepteur, ce contact active le changement de la conformation de la protéine G qui s’active , le complexe (αs-GDP) sera remplacé par (αs-GTP) , et le complexe (αs-GTP) se libère des sous unités β et γ , puis active a sont tour l’adenylcyclase(AC) (enzyme effectrice ) ; Dont le résultat est soit l’ouverture d’un canal ionique(le cas d’un récepteur ionotropique ), soit l a formation de seconds messagers (AMPc), qui active les protéines kinases, ces derniers peuvent déclenchent plusieurs effets biologiques. NB: dans le cas de complexe (αi-GTP) le résultat sera l’inhibition de la formation de seconds messagers (AMPc). 2. La voie GMPc: Joue également le rôle de second messager. II est produit à partir du guanosine-triphosphate (GTP) par la guanylate-cyclase et dégradé en GMP par une phosphodiestérase. 3. La voie phospholipase C, IP3, DAG: La combinaison du ligand sur son récepteur active via une protéine G une phospholiopase C qui scinde le phosphatidyl inositol (PI) membranaire en deux seconds messagers: l’inositol triphosphate (IP3) et le diacylglycerol (DAG). - Le DAG active une PKC (Protéine Kinase Calcium-dépendante). Elle phosphoryle de nombreux substrats qui relaient le message, en particulier des facteurs de transcription. - L’IP3 quitte la membrane pour aller se fixer sur son récepteur situé sur la membrane du réticulum endoplasmique lisse (REL). Ce récepteur est un canal Ca2+ qui s’ouvre et permet la libération de Ca2+ dans le cytoplasme. Les ions Ca2+ se fixent et activent la calmoduline. Celle-ci devient alors capable d’activer de nombreuses enzymes dont des protéines kinases Ca2+/calmoduline dépendantes (CaM Kinase).  Mécanisme par lequel le récepteur stimule le catabolisme enzymatique de PIP2 en IP3 et DAG Amplification du signal dans le système AMPc Merci