Inhibiteurs SRAA et inhibiteurs calciques PDF

UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h Pharmacologie des médicaments du SRAA et inhibiteurs calciques ITEM R2C o N 224 : Hypertension artérielle de l’adulte et de l’enfant...

UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h Pharmacologie des médicaments du SRAA et inhibiteurs calciques ITEM R2C o N 224 : Hypertension artérielle de l’adulte et de l’enfant o Connaître la stratégie du traitement médicamenteux de l’HTA (voir item 330) o N234 : Insuffisance cardiaque de l’adulte o Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge o N 330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant, hors anti-infectieux (voir item 177). Connaitre le bon usage des principales classes thérapeutiques o Antihypertenseurs (voir item 24) o Possibilité de consulter les fiches LISA sur site : https://sides.uness.fr/lisa/Accueil Objectifs pédagogiques : - Attribuer le DCI des IEC, ARA II, inhibiteurs calciques (noms de spécialités pas à connaître, donnés pour l’info) - Décrire les mécanismes d’action, et les effets pharmacologiques - Déduire les interactions et contre-indications médicamenteuses possibles liés aux particularités PK de chaque classe - Citer les principaux effets indésirables - Connaître les indications de ces classes médicamenteuses I. Rappel - Hypertension artérielle = HTA o HTA quand PAS ≥ 140 mm Hg et/ou de PAD ≥ 90 mm Hg mesurée au repos à 2 reprises o Corrélation positive linéaire entre le niveau de PA et la survenue des maladies CV. Analogie à la loi d’ohm : U = R x I (U : tension en volt ; R : résistance en ohm ; I intensité en ampère) P a g e 1 | 17  UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h 🡪La PA fonctionne comme la loi d’Ohm. Le Qc est apparenté à l’intensité : c’est comme une Force (pas dit mais c’est ce qu’elle voulait faire comprendre ) A partir de cette formule, on va agir sur la pression artérielle en jouant sur les différents paramètres. Pour diminuer la PA (il faut diminuer la volémie et les résistances périphériques), on peut donc : - Diminuer les RAS, donc entraîner une vasodilatation, en utilisant des médicaments inhibiteurs du système rénine angiotensine (SRAA) ou des inhibiteurs calciques - Diminuer le VES, en utilisant des diurétiques, des médicaments inhibiteurs du système rénine angiotensine ou des inhibiteurs calciques (qui vont entraîner une augmentation d’élimination par voie urinaire). - Diminuer la FC, en utilisant des β-bloquants, du Vérapamil ou du Diltiazem qui peuvent entraîner une bradycardie. - Insuffisance cardiaque = IC : - Le cœur est défaillant, ce qui va entraîner notamment une activation du SRAA. On va donc utiliser les IEC (INHIBITEUR DES ENZYMES DE CONVERSION), ARAII, et les anti- aldostérones qu’on va voir aujourd’hui : on joue à la fois sur les résistances et le VES - L’IC entraîne également une activation du système sympathique donc on pourra utiliser des B-bloquants. - Et enfin, on a également une hypervolémie/vasoconstriction lors de l’IC donc on pourra utiliser les diurétiques (ex. inhibiteur DSGLT2 [approfondit dans l’UE nutrition]) II. Médicaments du système rénine angiotensine aldostérone 1. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion = IEC (-pril) Historique de découverte : 1ère molécule développée = captopril, un dérivé d’un composé actif (BPP5a) extrait du venin de vipère de jararaca (à la suite de leur morsure les gens avaient une forte hypotension) → le captopril réduit la pression artérielle. P a g e 2 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h DCI en –pril Les plus fréquents sont : Captopril (chef de file mais quasiment plus du tout utilisé car bcp d’effets indésirables), Ramipril, Enalapril, Périndopril. POUR BIEN COMPRENDRE LE MÉCANISME D’ACTION DE L’IEC, IL EST IMPORTANT DE BIEN CONNAÎTRE LA PHYSIOLOGIE DU SRAA. Qu’est-ce qui se passe si on a une baisse de la pression artérielle ? - Si on a une baisse de la PA, on a une diminution de la perfusion rénale au niveau de l’appareil juxtaglomérulaire. On a alors une stimulation des cellules au niveau rénal qui vont produire la rénine. - La rénine va stimuler la transformation d’une protéine, l’angiotensinogène qui est synthétisée par le foie, en angiotensine 1. - L’angiotensine 1 va être transformée en angiotensine 2 sous l’action d’une enzyme : l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), qui est synthétisée au niveau de l’endothélium pulmonaire et un peu au niveau rénal. - Cette enzyme permet aussi de métaboliser la bradykinine en peptides inactifs. (Partie importante car explique les effets indésirables liés aux inhibiteurs de l’ECA) L’angiotensine 2 a différents effets pharmacologiques : - Elle active le système orthosympathique P a g e 3 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h - Elle permet également de majorer la réabsorption de sel (Na+) -> rétention hydrosodée et donc l’excrétion de Potassium(hypokaliémiant). Puisque l’eau suit le sel, on réabsorbe aussi de l’eau ce qui augmente la Volémie : ↗ PA - Elle stimule au niveau hypophysaire la sécrétion d’ADH, hormone anti-diurétique, qui permet également la réabsorption d’eau. - Elle entraîne aussi une vasoconstriction des artérioles, on augmente la résistance des vaisseaux au niveau périphérique, qui va tendre vers une augmentation de la pression artérielle. - On a aussi la sécrétion d’aldostérone, par activation du cortex surrénalien, qui agit sur la réabsorption de sel, qui va du coup permettre la rétention d’eau et l’augmentation de la volémie : ↗ PA Tout cela amène à une ré-augmentation de la PA via une rétention hydrosodée, une augmentation de la volémie. On augmente donc la perfusion de l’appareil juxtaglomérulaire, ce qui aboutit à un rétrocontrôle négatif qui limite la sécrétion de rénine. Ainsi, le SRAA régule la PA. Quand on a une hypertension artérielle, on cherche donc à freiner ce SRAA. On inhibe l'enzyme de conversion, on va inhiber la formation d'Angiotensine 2. On a du coup moins d'aldostérone et donc on a une hypotension. Ce qu'on recherche moins, c'est l’effet sur la bradykinine (inhibition indirecte). L’enzyme de conversion transforme la bradykinine en peptide inactif. Or, si on inhibe l’enzyme de conversion, on va accumuler de la bradykinine, qui a un effet de bronchoconstriction. On aura alors un EI qui est une toux chronique sèche et œdème. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) o Diminution de l’AT II o Diminution de l’aldostérone o Augmentation de bradykinine qui est responsable d’une bronchoconstriction au niveau pulmonaire= toux sèche handicapante et persistante (attention : bien P a g e 4 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h penser à cette éventualité d’effet iatrogène pour un patient sous IEC, et pas forcément à la virose, et penser à changer de classe de TTT) Donc, les IEC vont finalement entraîner : Vasodilatation artérielle Vasodilatation veineuse Diminution du débit sanguin rénal et donc du Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) (Néphroprotecteur au niveau rénal : réduction de la protéinurie chez les patients diabétiques notamment) Donc, c’est une classe d'antihypertenseur privilégiée chez les diab. de type II. Augmentation de la natriurèse (= élimination des ions sodiums) Diminution de la volémie ↓PA = ↓RAS x ↓VESx FC !! Pas de modif de la FC !! Effets Indésirables : o (Commun aux IEC et aux sartan) : Hypotension, hyperkaliémie (par ↓ production d’aldostérone), Insuffisance Rénale Aiguë o Accumulation bradykinine peut entraîner : ▪ Toux sèche (vasoconstriction), (faire attention à ne pas confondre avec une virose hivernale : si la toux persiste ou est trop handicapante, il faut penser à l’iatrogénie et arrêter le traitement) ▪ Œdème angioneurotique : rare mais TRES GRAVE (laryngé risque d’étouffement, si ATCD de cet œdème contre-indication à vie) Caractéristiques Pharmacocinétiques utiles en clinique : o 1 seule prise/jour sauf captopril (2 à 3x/j → demi-vie courte, il n’est plus utilisé) o Majorité à élimination rénale (parfois biliaire) 🡺 Vigilance pour l’Insuffisance Rénale : posologie à adapter car risque de surdosage par diminution DFG donc nécessite une surveillance biologique de la fonction rénale avec la clairance de la créatinine Indications : o HTA (notamment chez le diabétique de type II = non insulino- dépendant, effet néphroprotecteur) o Insuffisance Cardiaque (on joue sur la volémie et les RVP) o Prévention secondaire dans l’Infarctus du Myocarde : réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire o En monothérapie ou en bithérapie en association avec d’autres anti- hypertenseurs : ▪ Diurétiques Nouvelles recommandations pour HTA : bithérapie d’emblée P a g e 5 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h ▪ Inhibiteurs calciques sauf si terrain particulier ou on restera sur monothérapie Contre-indications des IEC : o GROSSESSE : effet tératogène sur le fœtus donc vigilance chez les femmes en âge de procréer o HypoTA fœtale/mort fœtale in utero, retard de croissance o Allaitement o Sténose bilatérale des artères rénales o Œdème angioneurotique sous IEC (effet indésirable grave (mais rare) en raison de l’augmentation de bradykinine) En octobre 2017, l’ANSM a dû faire un rappel car on a encore des grossesses qui continuent à être déclarées sous IEC, alors qu’il y a des conséquences graves pour le fœtus. Si on a une grossesse au stade du 1 trimestre et qui est sous IEC, il faut arrêter le traitement rapidement. Rappel-IEC/ARA II et grossesse : ne jamais utiliser au cours des 2eme et 3eme trimestres de grossesse, déconseille au 1er trimestre – Point d’information. Les femmes en âge de procréer traitées par IEC ou ARA II doivent être informées de ces risques et de la nécessite de planifier leur grossesse afin de pouvoir modifier leur traitement avant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou de grossesse déjà débutée, le traitement par IEC ou ARA II doit être arrêté et si nécessaire relaye par une alternative thérapeutique compatible avec la grossesse. Interactions médicamenteuses O Médicaments hyperkaliémiants : vigilance extrême +++ ▪ Sels de K+ et diurétiques épargneurs potassiques (risque hyperK) ▪ AINS (risque Insuffisance Rénale Aiguë par ↓ Prostaglandine, qui entraîne une hyperkaliémie) o Diurétique de l’anse (furosémide) et thiazidique (association possible mais risque HypoTA et/ou Insuffisance Rénale Aiguë) o Lithium chez les patients bipolaires : vigilance ++ car risque cardiaque et neurologique (risque ↑ Lithiémie par ↓ excrétion Li+) car compétition entre les ions Li et les ions K. Donc généralement pas d’IEC pour les patients bipolaires Synthèse IEC : DCI en -pril Indications : o HTA (notamment chez le diabétique car néphroprotecteur) o IC o Post-IDM (=infarctus du myocarde) P a g e 6 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h EI fréquent : toux sèche liée à l’accumulation de bradykinine, HypoTA, IR (=insuffisance rénale aiguë), HyperK+ EI rare mais grave : œdème angioneurotique (si antécédents d’œdème sous EIC, contre- indiqués a vie) Contre-indications, interactions : Grossesse/Allaitement/Sténose artères rénales/Médicaments hyperkaliémiants/IR/Hypersensibilité 2. Antagonistes du récepteur de l’angiotensine II = ARA II (-sartan) Les antagonistes du récepteur de l’angiotensine 2, vont bloquer de manière directe les effets de l’angiotensine 2, contrairement aux IEC, on n’aura pas l’EI liée à l’accumulation de bradykinine. On va vraiment avoir un effet antagoniste au niveau des récepteurs de l’angiotensine 2. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 vont : -limiter l’augmentation de la volémie -limiter la rétention hydro-sodée. Les récepteurs de l’angiotensine 2 sont majoritairement les récepteurs de l’angiotensine 1 (AT1), les antagonistes sont beaucoup plus sélectifs des AT1 que des AT2. Antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA II) DCI –sartan Les plus courants : losartan, valsartan, candésartan Très sélectifs du Rc AT1 (10 000 x plus d’affinité qu’au Rc AT2) Inhibiteurs compétitifs quasi irréversible en présence d’AT II car lente dissociation du récepteur donc effet qui persiste = phénomène de pardonnance Avantage en cas d’activation du SRAA et si oubli de dose Pharmacocinétique utile en clinique : o Elimination rénale et biliaire sauf olmésartan, telmisartan éliminés par voie biliaire exclusive sous forme inchangée (intéressant pour les patients qui sont IR) (pas besoin de les apprendre en détail) Effets Indésirables : o Communs aux anti-HTA, IEC : hypotension, hyperkaliémie, IRA o Spécifique à l’olmésartan : entéropathie grave et imprévisible (diarrhée +++, parfois plusieurs mois à années après instauration du TTT, assez rare et donc visible uniquement en phase 4 de l’essai) Indications : o HTA o IC quand contre-indication ou intolérance aux IEC o Post-IDM (= infarctus du myocarde), réduit la morbidité P a g e 7 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h Contre-indications : o Sténose bilatérale des artères rénales o GROSSESSE: HypoTA fœtale, RCU, mort fœtale in utero o Allaitement Interactions médicamenteuses IEC et -sartan: o Médicaments hyperkaliémiants : Sels de K+ et diurétiques épargneurs potassiques AINS o Diurétiques de l’anse et thiazidique (risque hypoTA/ IRA) o Lithium notamment chez les patients bipolaires : vigilance ++🡪 compétition d’élimination au niveau rénal, donc risque d’augmentation de la lithémie avec les ARA II Par suite d’une question : si le patient est déjà sous lithium et fait de l’HTA on choisit une autre classe de traitements (Bétabloquants/anti-diurétiques) ou on fait du STP pour le lithium. Synthèse ARA II : DCI en -sartan Indications : o HTA (notamment chez le diabétique car néphroprotecteur) o IC quand CI ou intolérance aux IEC o Post-Infarctus du myocarde EI fréquent : HypoTA, IR, HyperK+ (penser à vérifier que les autres médicaments ne sont pas hyperK+), on ne retrouve pas la toux car on ne retrouve pas l’accumulation de bradykinine Contre-indications et interactions (identiques à celles des IEC) : Grossesse, Allaitement, sténose des artères rénales, médicaments hyperkaliémiants, IR, hypersensibilité 3. Antagonistes de l’aldostérone Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes de l’aldostérone o DCI –one (plus ou moins spécifiques) o Stéroïdes o Antagonistes de l’aldostérone ▪ Spironolactone (voie orale)/canrénoate de K+ (voie IV) : non spécifiques sur le récepteur de l’aldostérone ▪ Éplérénone (voie orale) + sélectif, moins d’effets indésirables P a g e 8 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h On retrouve l’aldostérone (stéroïdes) qui ressemble énormément à la spironolactone et l’eplerenone où l’on observe un noyau stéroïde ➔ Ils sont antagonistes du R de l’aldostérone, la spironolactone Le motif structural est similaire à celui de l’aldostérone, ce sont des stéroïdes qui vont directement antagoniser l’aldostérone au niveau de son récepteur qui est intracellulaire On a par exemple la spironolactone qui se lie au récepteur de l’aldostérone et qui empêche l’action de l’aldostérone ENaC Mécanisme d’action : Action sur la portion terminale du tube contourné distal et le tube collecteur Action sur le transporteur luminal du sodium sensible à l’amiloride (ENaC) (en temps normal, l’aldostérone se lie à son R aldostérone -> entraine une transduction intra cellulaire de second messager qui permet l’activation de ce transporteur du sodium) Anti-aldostérone vrais par analogie structurale vont antagoniser le R de l’aldostérone (hormone minéralocorticoïde) Diminution de l’expression de ENaC par un mécanisme transcriptionnel après fixation au récepteur des minéralocorticoïdes Bloquent l'activité de la Na+/K+/ATPase du pôle sanguin (basal) des cellules du tube collecteur Puis blocage secondaire du co-transporteur Na+/K+ du pôle apical et éventuellement du co- transporteur Na+/H+ Pseudo-anti-aldostérone - Action directe par blocage de l’ENaC Effets Indésirables : o Hyperkaliémie (ne pas associer avec iec et sartan) o Pour molécule non spé +++ : Gynécomastie, impuissance, troubles des règles réversibles a l’arrêt (car on joue également sur les récepteurs des hormones sexuelles) principalement sur patients sous spironolactone Interactions médicamenteuses : o Pharmacodynamiques : o Ne pas associer aux EIC potentiellement hyperkaliémiants P a g e 9 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h o Ne pas associer aux sels de potassium (attention aux sels de régime [qui contient du K+ notamment]) o Pharmacocinétiques : o Diminution de la clairance du Lithium par compétition = augmentation de la lithiémie : risque de toxicité Indications : o IC (toutes les molécules) o HTA (uniquement pour la spironolactone : plus d’EI car moins sélectives) o Hyper-aldostréronisme primaire (adénome de Cohn, Hyperplasie bilatérale des surrénales) ou secondaire (œdème lie à IC, ascite, syndrome néphrotique) Contre-indications : o Hyperkaliémie o Grossesse/Allaitement o Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (car substrats R aldostérone) Synthèse Anti-aldostérone : DCI en –one Indications : o IC (toutes les molécules) o HTA (spironolactone) o Hyperaldostéronisme primaire ou secondaire EI fréquent : Hyperkaliémie, et pour la spironolactone : Gynécomastie, impuissance, troubles des règles Contre-indications, interactions : Hyperkaliémie, IR sévère/IH sévère, Grossesse, Allaitement, Inhibiteurs puissants du CYP3A4, IEC/ARA II III. Inhibiteur de la néprilysine/antagonistes de l’angiotensine II (classes très récentes et largements prescrites) o Néprilysine = endopeptidase neutre inactivant les peptides natriurétiques, ANP et BNP VALSARTAN/sacubitril= inhibiteur de la néprilysine ( LE SEUL) o Une seule association fixe avec un ARA II, avec augmentation progressive des posologies, 2x/j o Sacubitril = prodrogue métabolise en LBQ 657(pas à connaitre), métabolite actif. o Inhibition de la néprilysine empêche donc la dégradation des peptides natriurétiques Augmentation de la durée d’action des peptides ANP et BNP P a g e 10 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h o Majoration de la vasodilatation et de l’action diurétique donc diminution de la volémie et de la PA. Effets indésirables : (lié au -sartan) la toux sèche, l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’angioœdème Indications : Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (essais cliniques en cours pour trouver d’autres indications) Contre-indications : o Utilisation concomitante d’IEC. o Grossesse : tératogènes Pharmacocinétique : o Sacubitril = inhibiteur OATP1B1 et OATP1B3 (transporteurs) donc vigilance +++ avec les statines (diminution du cholestérol, normolipémiants) qui sont substrat de ces récepteurs, il ne faut donc pas les majorer car sinon risque d’EI ++ o Elimination en partie rénale -> adaptation posologie si IR Suivi : o Fonction rénale o Kaliémie o BNP, classiquement utilisé pour la surveillance de l’insuffisance cardiaque, n’est pas un dosage recommandé sous valsartan/sacubirtil lié au mécanisme d’action puisque cela majore la concentration de BNP o En remplacement, on dose le nt-pro-BNP (précurseur du BNP) (ne varie pas malgré l’utilisation du médicament) IV. Inhibiteurs calciques 2 classes : →Inhibiteurs calciques vasculaires (dihydropyridines) : plus utilisé dans l’HTA →Inhibiteurs calciques (tropisme) vasculaires et cardiaques (+++) (vérapamil et diltiazem) : plus utilisé dans l’IC 1. Electrophysiologie normale cardiaque : P a g e 11 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h Une cellule musculaire striée, une dépolarisation rapide et une repolarisation aussi assez rapide Sur une cellule musculaire cardiaque après la dépolarisation il y a un plateau avant la repolarisation A. Potentiel d’action : Cellule représentée en forme de tube en bas du schéma. Rappel : Na+, Ca++ : extracellulaire ++ // K+ : intracellulaire ++ Phase 0 : Entrée massive de Na+ et dépolarisation de la membrane (on passe d’un potentiel négatif à un potentiel positif) Phase 1 : Repolarisation initiale rapide mais incomplète et brève (fermeture canaux Na+ et ouverture Ca2+) Phase 2 ou plateau : Entrée de calcium, phase de polarisation plus ou moins maintenue (canaux Na+ fermé et canaux Ca2+ ouvert) Phase 3 : Ouverture canaux K+ → Sortie de K+ et repolarisation terminale lente ramenant le potentiel de membrane à sa valeur de repos Phase 4 = Potentiel membranaire de repos : Maintenu par pompes actives Na+/K+ ATPase (maintiennent le pot de repos) (rappel : la digoxine agit dessus) et pompes Na+/Ca2+ pour entrée Na+ 🡪Les inhibiteurs calciques vont agir sur la phase 2 2. Anti-arythmiques : Classification de Vaughan-Williams P a g e 12 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h En phase 0, c’est la classe I (flécaïnide) qui agit : elle empêche l’entrée de Na+ En phase 2, c’est la classe IV (inhibiteurs calciques) qui agit : elle empêche l’entrée de Ca++ (important ++) En phase 3, c’est la classe III (sotalol, amiodarone) qui agit : elle empêche lasortie de K+ En phase 4, c’est la classe II (béta bloqueur) qui agit : elle empêche l’entrée de Ca++ 3. Inhibiteurs calciques : Anti-arythmiques de classe IV de la classification de Vaughan- Williams o Blocage des canaux Ca2+ voltage –dépendant de type L (lent) ++++ (prédominant au niveau cardiaque) o Empêche l’entrée du Ca2+ o Empêche la contraction des cellules musculaires vasculaires et cardiaques o Relâchement cellulaire (Cardiaque ou vasculaire) o Vasodilatation par diminution du tonus des fibres musculaires lisses (donc diminution des résistances périphériques) au niveau vasculaire et des coronaires o Diminution de la contractibilité cardiaque o Ralentissement de l’automatisme cardiaque : Action antiarythmique et hypotenseur On distingue les inhibiteurs calciques : À action vasculaire prédominante (classe des dihydropyridines) -dipine: Nicardipine hypotenseur utilisé en urgences Les plus courants sont l’Amlodipine, Lercanidipine, la Nicardipine et Niphédipine. À action cardiaque prédominante : NB: apprendre que les DCI P a g e 13 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h Forme fermée : le calcium ne passe pas Forme ouverte : le calcium peut entrer Forme ouverte inactivée: il est ouvert mais ne laisse pas entrer le calcium, c’est un état intermédiaire, pour l’ouvrir il faut le refermer à cause de la lenteur (type L = pour lents) Dihydropyridines (DHP) o Liaison préférentielle à l’état ouvert inactivé du canal o Affinité +++ pour cellules musculaires lisses vasculaires (dépolarisation + marquée que les cardiomyocytes) : tropisme vasculaire Vérapamil/Diltiazem (VER/DIL) o Liaison au niveau du pore ionique accessible uniquement quand le canal est ouvert o Affinité +++ pour cellules musculaires cardiaques : myocytes et + particulièrement dans un contexte d’arythmies supraventriculaire (tropisme cardiaque) Pharmacocinétique utile en clinique : Vérapamil : inhibiteur de la P-gp (interaction médicamenteuse avec les substrats de PGP) Effets pharmacologiques ⮚ Effets cardiaques o Inotrope négatif : diminution de la contractibilité o Chronotrope négatif (diminution de la FC UNIQUEMENT pour le vérapamil et diltiazem, les dihydropyridines ne sont pas bradycardisantes) o Bathmotrope négatif : diminution de l’excitabilité ⮚ Effets vasculaires o Vasodilatateurs (diminution des résistances périphérique) o Dihydropyridine sont + vasodilatatrices que vérapamil et diltiazem lié à leur tropisme pour les cellules musculaires lisses vasculaires o Reflexe adrénergique : petite tachycardie réflexe pour dihydropyridines : car grosse vasodilatation entraîne une hypotension et pour y remédier mise en place du réflexe ⮚ Effets rénaux (plus anecdotique) o Vasodilatation + effet natriurétique au début de traitement PK utile en clinique : o Dihydropyridine : substrat des CYP3A4 o Vérapamil et diltiazem : substrats ET inhibiteurs puissants du CYP450, 3A4 o Vérapamil : inhibiteur de la P-gp P a g e 14 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h Donc vigilance ++, notamment sur les statines Effets indésirables (variables selon tropisme vasculaire ou myocardique) o HypoTA (risque de surdosage) o Flushs (rougeurs liées à la vasodilatation) + céphalées (liés à la vasodilatation), o Œdème des membres inférieurs (assez fréquent dû à la vasodilatation ; dihydropyridines) o Tachycardie réflexe (DHP) vs Bradycardie (VER et DIL) o Troubles de conduction : allongement tps conduction Atrio-Ventriculaire o Reflux Gastro Œsophagien, constipation (VER>DHP), hyperplasie gingivale (rare). La modification de la FC concerne surtout le Vérapamil et Diltiazem Indications o HTA (on utilisera préférentiellement dans l’ordre : DHP>DIL>VER) o Insuffisance coronaire, angor - Angor spastique - Angor stable et d’effort : VER/DIL et DHP à effets prolongés (amlodipine, félodipine, nifédipine retard) o Arythmies - Tachycardies supraventriculaires (VER/DIL) - Fibrillation auriculaire (VER) - Pathologies vasculaires périphériques Hémorragies sous-arachnoïdiennes (nimodipine) Syndrome de Raynaud +++ (quand il fait froid vasoconstriction++ l’extrémité des mains froide, blanche, possible de le traiter avec DHP) - Migraine (pour info flunarizine (une DHP) : pas d’effet CV) (pas à savoir) Indications des inhibiteurs calciques injectables (toutes les classes vues précédemment sont prises par voie Orale !) o Nicardipine : En urgence par voie parentérale (IV) pour poussées hypertensives sévères/malignes (car pronostic vital mis en jeu pour la mère et le bébé) (y compris en cas de prééclampsie (cadre d’une grossesse)) o Diltiazem : Prévention des accidents ischémiques au cours des anesthésies générales chez les coronariens Interactions médicamenteuses : (en rouge les CI) : ⮚ Pharmacodynamiques : o Antiarythmiques o Médicaments bradycardisants pour VER et DIL o Médicaments torsadogènes (entraînant une arythmie) : érythromycine, neuroleptiques o Anti-hypertenseurs, antidépresseurs, digoxine (antiarythmique) (substrat de Pgp), neuroleptiques P a g e 15 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h Soit synergie d’action, soit l’effet inverse de ce qui est recherché donc on évite d’associer ces médicaments à des Inhibiteurs calciques même si pas de contre-indication formelle. ⮚ Pharmacocinétique : o Inducteurs enzymatiques : diminuent la concentration inhibitrice calcique o Inhibiteurs puissant 3A4 : surdosage inhibiteur calcique o Substrat de P-gp : (essentiellement pour le Verapamil) ex : dabigatran/digoxine qui sont substrats des P-gp, si on met le vérapamil qui est inhibiteur on majore les concentrations en digoxine ou dabigatran (anticoagulant) 🡪 toxicité) o Atorvastatine, simvastatine (substrats de CYP 3A4) : risque surdosage statine : normaliser et réduire le cholestérol LDL et les triglycérides o Immunosuppresseurs : risque de surdosage par inhibition des CYP3A4 o Dérivés ergot de seigle (utilisés comme anti migraineux) en association avec diltiazem : nécrose extrémités => donc contre-indication formelle (presque plus utilisés) Situations cliniques entraînant contre-indications : HypoTA sévère, bradychardie, certaines pathologies cardiaques sévères Spécifique aux DIHYDROPYRIDINES (+++) o GROSSESSE/Allaitement sauf nicardipine en injectable (pré-éclampsie) o Selon molécules il y a différentes contre-indications : Angor instable Assoc avec diltiazem (synergie) Rifampicine (inducteur CYP3A4) 4. Exemples d’associations existantes au sein d’un même comprimé (ne pas apprendre retenir surtout jamais ARA II + IEC) Bithérapie : association de plusieurs médicaments, diminue le nombre de médicaments à prendre par prise pour le patient 🡪 améliore l’observance P a g e 16 | 17 UE Cardiovasculaire – EC clinique Binôme : Tic et Tac Pr Lagoutte – Renosi 23/10/2023 14h à 15h Pas à apprendre à titre d’exemple Association IC et statine pour réduire morbi/mortalité CV, en réduisant le taux de cholestérol (statine) + rôle anti hypertenseur (inhibiteur calcique) On peut avoir des bi-trithérapies (combo/STR). Jamais d’association Ara II +IEC car on agit sur le système RAA. Par contre on peut associer un diurétique et un inhibiteur calcique, un IEC et un inhibiteur calcique, un statine etc. Les nouvelles recommandations demandent d’associer des bithérapies pour traiter l’HTA -> donc ces comprimés associant ces bi-trithérapies sont pratiques pour les patients (réduction du nombre de comprimés) Cependant le dosage est fixe donc problèmes quand on veut diminuer ou augmenter 1 peu la dose -> on est limités c’est pour ça que les laboratoires prévoient et font souvent 2 dosages différents. - Inhibiteurs SGLT2 « Gliflozines » (autres traitements de l’IC) Cf l’UE nutrition du S3B, cours antidiabétiques, extension d’AMM dans le contexte du diabète de type 2 Bon courage pour la semaine de révision ! P a g e 17 | 17