Introducció a la farmacologia PDF

Tema 1 INTRODUCCIÓ A LA FARMACOLOGIA  FARMACOLOGIA: definició Ciència que estudia les accions i propietats dels fàrmacs sobre els organismes vius. Farmacologia clínica: estudia el comportament i utilització dels fàrmacs a l´espècie humana, en persones sanes i malaltes. Estud...

Tema 1 INTRODUCCIÓ A LA FARMACOLOGIA  FARMACOLOGIA: definició Ciència que estudia les accions i propietats dels fàrmacs sobre els organismes vius. Farmacologia clínica: estudia el comportament i utilització dels fàrmacs a l´espècie humana, en persones sanes i malaltes. Estudia l´us en població general, en subgrups específics i pacients concrets. Permet millor selecció del medicament , augmentant l´eficàcia i disminuint el risc FARMACOLOGIA: una mica d’historia Al principi...la malaltia i la mort es relacionava amb qüestions religioses. Utilització ancestral de plantes i substàncies d´origen animal S. XIII apareix la farmàcia com un lloc on s´elaboren i venen fàrmacs s. XVIII apareixen dos sistemes terapèutics nous, la homeopatia (donar el mateix que provoca el símptoma) i la al·lopatia (donar el contrari que origina el símptoma)amb fonaments oposats. Meitat del s. XIX neix la farmacologia com a ciència biomèdica i es basa en principis d’experimentació. s. XX la química sintètica revoluciona la industria farmacèutica Finals del s. XX apareix la biotecnologia com a font de nous agents terapèutics aplicant la tecnologia als sitemes biològics i organismes vius Beta-lactàmics: Inicis Penicil·lina (Penicillium notatum) Primer antibiòtic descobert Alexander Fleming (1928) Demostració de l’eficàcia de la penicil·lina en ratolins infectats Florey i Chain (1935)  Sulfamides: Inicis Sulfamides o Sulfonamides Primer exemple d’antibiòtic sintetitzat per l’home Gerhard Domagk (1935) Prontosil (tint comercial) Sulfanilamida Activitat antiinfecciosa in Activitat vivo (ratolins), no in vitro antiinfecciosa in (streptoccocus) METABOLISME vivo i in vitro NH2 O O H2N N N S NH2 H2N S NH2 O O  Patents de medicaments: –100 entre 1915 y 1925. –500 en 1941-1945. –casi 4000 en 1956-1960. –7000 en el quinquenio 1961-1965. El desastre de la talidomida 1961: Regulació El naixement i el desenvolupament de la Farmacología Clínica Conceptes Generals  FARMACOLOGIA: alguns conceptes bàsics FÀRMAC/ Substància amb una estructura química PRINCIPI coneguda, capaç d'interactuar amb un ACTIU organisme viu modificant el seu comportament. Associació o combinació de principis actius elaborat mitjançant tècniques farmacèutiques per ser administrats a l'home o als animals i per tractar MEDICAMENT o prevenir malalties Compté Excipients (per servir de vehicle estabilitat, pot modificar organolepticament. No activitat terapuètica DROGA? Diverses definicions. Tota substància, natural o sintètica, amb efectes sobre SNC, no finalitat terapèutica  Principi actiu Medicament Principi actiu  NOMENCLATURA NOM QUÍMIC Ester acètic de l‘àcid salicílic Àcid (RS)-2-(4-isobutilfenil) propanoic (5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol NOM GENÈRIC tot medicament que te la mateixa composició qualitativa i quantitativa en principi actiu i la mateixa forma farmacèutica i amb una bioequivalència demostrada amb el medicament de referència) Ac. acetilsalicílic/aspirina Ibuprofè Morfina  DIVISIÓ DE LA FARMACOLOGIA Estudi del fàrmac: galènica, farmacoquímica, farmacognòsia Interaccions fàrmac-esser viu: farmacocinètica, farmacodinàmica, farmacotòxia, farmacogenètica, farmacoepidemiologia Aplicacions terapèutiques del fàrmac: terapèutica, farmacologia clínica J.S. tiene dolor de cabeza. Se toma dos comprimidos 500 mg de paracetamol: “la dosis correcta.” Treinta minutos después su dolor de cabeza comienza a ceder y treinta minutos más tarde ha desaparecido. Pasada seis horas vuelve a sufrir el dolor de cabeza. ¿Cómo llegó el fármaco al sitio de acción? ¿Cómo actuó? ¿Por qué “no funciono” enseguida? ¿Por qué reapareció el dolor? ¿A dónde fue el paracetamol  DIVISIÓ DE LA FARMACOLOGIA Farmacocinètica: Estudia les accions de l’organisme sobre els fàrmacs. Absorció Distribució Metabolisme Excreció  DIVISIÓ DE LA FARMACOLOGIA Farmacodinàmica: Determina les accions del fàrmac sobre l’organisme.  Accions farmacològiques: Descriu la interacció entre fàrmac i receptor.  Efectes farmacològics: Cadena d’esdeveniments provocats per la interacció fàrmac/receptor.  TIPUS DE TRACTAMENTS – Curatiu (ex. antibiòtic) – Substitutiu (ex. insulina) – Profilàctic (ex. vacuna) – Supressiu (elimina símptomas – fisiologicosex. corticoides) – Simptomàtic (ex. analgèsic)  FARMACOLOGIA TEMA 2. FARMACOCINÈTICA  Que és la Farmacocinètica? Part de la farmacologia que estudia les fluctuacions de la quantitat del fàrmac respecte al temps estudiant per tant l´efecte de l´organisme sobre el fàrmac i les seves implicacions clíniques Les fluctuacions del fàrmac en sang reflexen El processos a que es veuen sotmesos els fàrmacs per part de l´organisme Procés ADME ELS PROCESSOS ADME 1-Absorció 2-Distribució 3-Metabolisme 4-Excreció L’ABSORCIÓ DELS FÀRMACS ADME Interacció del fàrmac amb la seva diana DISTRIBUCIÓ Dipòsits tisulars Biofase Circulació general ABSORCIÓ Fàrmac lliure EXCRECIÓ Fàrmac lligat metabòlits METABOLISME CONCEPTE D’ABSORCIÓ Pas dels fàrmacs des del lloc d’administració fins a la circulació sanguínia. Comprèn: ALLIBERACIÓ DEL FÀRMAC DISSOLUCIÓ ABSORCIÓ PRÒPIAMENT DITA FACTORS DELS QUE DEPÉN L’ABSORCIÓ 1- CARACTERÍSTIQUES FÍSICO-QUÍMIQUES DEL FÀRMAC. 2-CARACTERÍSTIQUES DE LA FORMA FARMACÈUTICA. 3-CARACTERÍSTIQUES DEL LLOC D’ABSORCIÓ. 4-ELIMINACIÓ PRE-SISTÈMICA (Eliminació abans d´arribar a la sang). 1-CARACTERÍSTIQUES FÍSICO-QUÍMIQUES DIFUSIÓ PASSIVA PES MOLECULAR HIDROFÍLIA / LIPOFÍLIA DEL FÀRMAC ACIDESA O BASICITAT (pKa) TRANSPORT MEDIAT PER PROTEïNES AFINITAT PEL TRANSPORTADOR NOMBRE DE TRANSPORTADORS  Membrana cel·lular Membrana celular 90% Lípids: Natura hidròfoba - Estructural 10% Proteïnes: - Funcional - Canals - Transportadors PAS A TRAVÉS DE MEMBRANES Molècules petites Difusió passiva a través de lípids Difusió a través de canals (porus) Difusió facilitada per transportadors Proteïnes Transport actiu 1 DIFUSIÓN PASIVA  FACTORS QUE CONDICIONEN LA DIFUSIÓ PASSIVA Diferència de concentracions (Gradient) Superfície i gruix membrana LLEI DE FICK Característiques de la molècula: - Tamany de molècula - Lipofilicitat: coeficient partició LLEI DE HENDERSON- HASSELBALCH Àcids i Bases: Ionització: pH del medi  FACTORS QUE CONDICIONEN LA DIFUSIÓ PASSIVA LLEI DE FICK A k  Cp q  D(Ca  Ci ) D= d q = velocitat de difusió. k= constant de difusió A = superfície de la membrana Cp = Coeficient de distribució d = gruix de la membrana o partició D = coeficient de difusió del fàrmac (Ca-Ci) = gradient de concentració CL Cp  CA  FACTORS QUE CONDICIONEN LA DIFUSIÓ PASSIVA GRADIENT DE CONCENTRACIÓ Barrera impermeable Barrera permeable  FACTORS QUE CONDICIONEN LA DIFUSIÓ PASSIVA LIPOSOLUBILITAT  FACTORS QUE CONDICIONEN LA DIFUSIÓ PASSIVA ACIDESA DEL MEDI (pH) Molts fàrmacs tenen caràcter àcid o bàsic  FACTORS QUE CONDICIONEN LA DIFUSIÓ PASSIVA ACIDESA DEL MEDI (pH) En funció del pH del medi es dissociaran. Al dissociar-se adquireixen càrrega. Les molècules amb càrrega elèctrica són més hidròfiles i travessen amb més dificultat les membranes lipídiques. Predominantment serà la forma no dissociada la que travessarà la membrana lipídica.  FACTORS QUE CONDICIONEN LA DIFUSIÓ PASSIVA ACIDESA DEL MEDI (pH) Equació de Henderson-Hasselbalch pKa = pH + log [àcid no ionitzat] (àcids) [AH] [àcid ionitzat] [A-] pKb = pH + log [base ionitzada] (bases) [BH+] [base no ionitzada] [B] Fàrmacs àcids → Absorció en llocs àcids (p.ex. estómac) Fàrmacs bàsics → Absorció en llocs bàsics (p.ex. intestí)  FACTORS QUE CONDICIONEN LA DIFUSIÓ PASSIVA ACIDESA DEL MEDI (pH) Efecte del pH en la velocitat d’absorció de l’estricnina en l’estómac pH a l’estómac % d’estricnina interval des de No ionitzada la injecció fins la mort (min) 8 56.0 24 6 1.2 83 5 0.1 150 3 0.001 sobreviu 5 mg d’estricnina varen ser injectats en l’estómac dels animals anestesiats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 69:21, 1940  TRANSPORT MEDIAT PER PROTEÏNES Mecanismes especials de transport de les cèl·lules que regulen l’entrada i sortida de molècules d’importància fisiològica. Aquests mecanismes mostren: Especificitat -Saturabilitat Competència Bloqueig Transport passiu Transport Actiu TRANSPORT PER VESICULACIÓ Pinocitosi: un tipus d’endocitosi medi extracel·lular citoplasma FACTORS DELS QUE DEPÉN L’ABSORCIÓ 1- CARACTERÍSTIQUES FÍSICO-QUÍMIQUES DEL FÀRMAC. 2-CARACTERÍSTIQUES DE LA FORMA FARMACÈUTICA. 3-CARACTERÍSTIQUES DEL LLOC D’ABSORCIÓ. 4-ELIMINACIÓ PRE-SISTÈMICA (Eliminació abans d´arribar a la sang). 2-CARACTERÍSTIQUES DE LA FORMA FARMACÈUTICA CONDICIÓ PER QUE ES PUGUI ABSORBIR EL FÀRMAC HA D’ESTAR EN DISSOLUCIÓ FACTORS ASSOCIATS A LA FORMA F. FORMULACIÓ TAMANY DE PARTÍCULA PRESÈNCIA O NO DE COBERTA ENTÈRICA EXCIPIENTS  2-CARACTERÍSTIQUES DE LA FORMA FARMACÈUTICA FORMULACIÓ I VELOCITAT D’ABSORCIÓ + VELOCITAT DISSOLUCIÓ EMULSIÓ SUSPENSIÓ CÀPSULES COMPRIMITS DRAGEES - VELOCITAT FORMES ALLIBERACIÓ MODIFICADA  COMPOSICIÓ DE LES FORMES FARMACÈUTIQUES PRINCIPI ACTIU: substància farmacològicament activa pel seu mecanisme d’acció concret. Excipients: substàncies inactives farmacològicament, que donen volum i forma al principi actiu i milloren la seva estabilitat física. Són: diluents, aglutinants, disgregants, lubrificants... Correctius: s’adjunta per modificar les seves característiques organolèptiques. Són: edulcorants, colorants, ceres...  EXCIPIENTS I CORRECTORS Diluents: Augmenten el volum quan la dosi de fàrmac és molt petita. Aglutinants: Faciliten la unió i cohesió de les partícules. Adsorbents: Incorporen fluids i retenen substàncies volàtils. Lubrificants: Milloren les propietats antiadherents o lliscants del granulat. Redueixen les friccions. Disgregants: Acceleren el fraccionament i augmenten l’alliberació del p.a. Colorants: Funcions estètiques. Edulcorants: Emmascaren mals sabors.  OBJECTIUS DE LES FORMES FARMACÈUTIQUES Garantir l’estabilitat Millorar les característiques organolèptiques Poder administrar dosis molt reduïdes Controlar l’absorció del principi actiu Permetre l’administració d’un fàrmac per una via concreta Garantir la dosificació exacta i l’uniformitat del contingut. FORMES FARMACÈUTIQUES Sòlides pols (orals o tópiques) granulat píndoles comprimits dragees càpsules Semi-sòlides pasta (orals o tópiques) pomada cremes liniment(loció) gel FORMES FARMACÈUTIQUES Líquides solucions xarop (parenterals,orals, tòpica) gotes suspensions (no IV) emulsions FORMES FARMACÈUTIQUES Gasoses: aerosols: nebulitzador (respiratòria, tòpica) polvoritzador gasos FACTORS DELS QUE DEPÉN L’ABSORCIÓ 1- CARACTERÍSTIQUES FÍSICO-QUÍMIQUES DEL FÀRMAC. 2-CARACTERÍSTIQUES DE LA FORMA FARMACÈUTICA. 3-CARACTERÍSTIQUES DEL LLOC D’ABSORCIÓ. 4-ELIMINACIÓ PRE-SISTÈMICA (Eliminació abans d´arribar a la sang).  3-CARACTERÍSTIQUES DEL LLOC D’ABSORCIÓ LES VIES PARENTERALS SÓN MÉS RÀPIDES QUE LES ENTERALS + VELOCITAT INTRAVENOSA / INTRAARTERIAL INTRAMUSCULAR SUBCUTÀNEA ORAL RECTAL - VELOCITAT  VIES D'ADMINISTRACIÓ 1-TÒPICA O LOCAL: Dèrmica Mucosa: vaginal, nasal, ocular, òtica 2-SISTÈMICA O GENERAL: Enteral Oral Rectal Parenteral Subcutània Intramuscular Intravascular Altres Inhalatòria  VIA TÒPICA O LOCAL CUTÀNIA O DÈRMICA AFECCIONS CUTÀNIES ABSORCIÓ SISTÈMICA DE DIFERENTS MEDICAMENTS: FENTANIL, ESCOPOLAMINA, ESTRÒGENS MUCOSA PRINCIPALMENT PER OBTENIR EFECTES A NIVELL LOCAL p.ex. Mucosa ocular p.ex. Mucosa vaginal, uretral Absorbeixen gran quantitat de fàrmac. Poden donar lloc a concentracions sistèmiques. VIES ENTERALS ORAL MOLTS AVANTATGES: - CÒMODE - BARATA - ÚTIL PER TRACTAMENTS CRÒNICS INCONVENIENTS: - CAPACITAT DE DEGLUCIÓ - IRRITACIÓ DE LA MUCOSA - EFECTE PRIMER PAS VIES ENTERALS ORAL ABSORCIÓ: - PRINCIPALMENT A NIVELL DE L’INTESTÍ PRIM, MÉS QUE A L’ESTÓMAC DEGUT A LA GRAN SUPERFÍCIE I VASCULARITZACIÓ DEL PRIMER. ESTÓMAC: - MOLÈCULES BAIX PES MOLECULAR - ÀCIDS DÈBILS INTESTÍ: - EN EL DUODÉ ÀCIDS DÈBILS (pH encara àcid) - ILEON → BASES DÈBILS  VIES ENTERALS RECTAL S’UTILITZA: - QUAN NO ES POT UTILITZAR LA ORAL - DIFICULTAT / INCAPACITAT DE DEGLUCIÓ - INCONSCIÈNCIA - FÀRMAC IRRITANT TRACTE GASTROINTESTINAL - FÀRMAC DEGRADAT PER ENZIMS INCONVENIENTS: - ABSORCIÓ ERRÀTICA DEL FÀRMAC  VIES PARENTERALS INTRADÈRMICA CARACTERÍSTIQUES: - FÀRMAC DIPOSITAT ENTRE DERMIS I HIPODERMIS - VOLUMS BAIXOS (0,1-0,2 ml) S’UTILITZA EN: - PROVES D’AL.LÈRGIA - VACUNACIONS INCONVENIENTS: - S’UTILITZA POC: ABSORCIÓ LENTA  VIES PARENTERALS SUBCUTÀNIA CARACTERÍSTIQUES: - MÉS RÀPIDA QUE ORAL EN FORMULACIONS AQUOSES - MÉS LENTA EN FORMULACIONS “DEPOT”: - ALLIBEREN FÀRMAC GRADUALMENT - PERMETEN NIVELLS ESTABLES A L’ORGANISME INCONVENIENTS: - APTE NOMÉS PER SUBSTÀNCIES NO IRRITANTS: - ES POT PRODUÏR DOLOR INTENS I NECROSI. - NO APTE PER GRAN VOLUMS VIES PARENTERALS INTRAMUSCULAR MÚSCUL ESTÀ MOLT VASCULARITZAT GRAN FLUXE SANGUINI MAJOR VELOCITAT QUE PER VIA ORAL / MENOR EN FORMULACIONS “DEPOT” INCONVENIENTS: - FLUXE VARIABLE: VASOCONSTRICTORS, ACTIVITAT MUSCULAR, TEMPERATURA, TENSIÓ ARTERIAL - DOLOR - NECROSI SI FÀRMAC IRRITANT - ROTACIÓ DEL PUNT DE PUNCIÓ VIES PARENTERALS INTRAVASCULAR: INTRAVENOSA /INTRAARTERIAL VIA ESPECIAL NO HI HA ABSORCIÓ S’EVITEN FENÒMENS DEGRADATIUS → 100% DOSI ARRIBA A CIRCULACIÓ SISTÈMICA MÀXIM DE CONCENTRACIÓ S’ASSOLEIX EN EL MOMENT DE L’ADMINISTRACIÓ PODEM ADMINISTRAR GRANS VOLUMS PODEM OBTENIR RESPOSTA FARMACOLÒGICA IMMEDIATA VIES PARENTERALS INTRAVASCULAR INTRAVENOSA /INTRAARTERIAL BOLUS: S’ASSOLEIXEN CONCENTRACIONS MOLT ELEVADES MOLT RÀPIDAMENT. LA CINÈTICA ESTARÀ DETERMINADA PER LA DISTRIBUCIÓ I ELIMINACIÓ DEL FÀRMAC. PROBLEMES DE TOXICITAT INFUSIÓ: CINÈTICA CONTROLABLE PER LA VELOCITAT. VIES PARENTERALS INTRAVASCULAR: INTRAVENOSA /INTRAARTERIAL INCONVENIENTS: - FORMA FARMACÈUTICA EXIGENT: ISOTÒNICA, APIRÒGENA I ESTÈRIL - LA VELOCITAT D’ADMINISTRACIÓ POT PRODUIR TOXICITAT - EXTRAVASACIONS DEL FÀRMAC A TEIXITS VEÏNS - TROMBOFLEBITIS - INFECCIONS LOCALS - INFECCIONS SISTÈMIQUES VIES D'ADMINISTRACIÓ FACTORS DELS QUE DEPÉN L’ABSORCIÓ 1- CARACTERÍSTIQUES FÍSICO-QUÍMIQUES DEL FÀRMAC. 2-CARACTERÍSTIQUES DE LA FORMA FARMACÈUTICA. 3-CARACTERÍSTIQUES DEL LLOC D’ABSORCIÓ. 4-ELIMINACIÓ PRE-SISTÈMICA (Eliminació abans d´arribar a la sang). 4-ELIMINACIÓ PRESISTÈMICA PER QUALSEVOL VIA QUE NO SIGUI LA INTRAVENOSA o INTRAARTERIAL ESPECIALMENT PER VIA ORAL: ELIMINACIÓ PER FEMTES INACTIVACIÓ PER pH MEDI INACTIVACIÓ ENZIMÀTICA INACTIVACIÓ FLORA METABOLISME INTESTÍ METABOLISME FETGE  EFECTE DE PRIMER PAS DEFINICIÓ PÈRDUA DE FÀRMAC PRODUÏDA ABANS DE LA SEVA ENTRADA A LA CIRCULACIÓ SISTÈMICA DEGUT A UNA EXPOSICIÓ INICIAL AL SISTEMA RESPONSABLE DE LA SEVA BIOTRANSFORMACIÓ. (METABOLISME PRESISTÈMIC)  PRIMER PAS ENTERO-HEPÀTIC Lumen Intestinal Paret Intestinal Fluxe Sanguini Vena Fetge Porta Circulació Sistèmica Els fàrmacs que s’absorbeixen Molts fàrmacs són convertits a a l’intestí poden ser metabòlits inactius durant el biotransformats per enzims en fenòmen del primer pas, reduïnt la la paret intestinal i al fetge seva biodisponibilitat abans d’arribar a la circulació general.  FACTORS QUE MODIFIQUEN L’ABSORCIÓ FISIOLÒGICS Fluxe sanguini Aliments FISIOPATOLÒGICS Vòmits Diarrees Patologies digestives que alteren el buidat gàstric, el trànsit intestinal o la superficie d’absorció IATROGÈNICS Ocasionats per altres fàrmacs  CINÈTICA - DIFÍCIL MEDIR CONCENTRACIONS AL LLOC D’ACCIÓ. HABITUALMENT, LES TISULARS DEPENEN DE LES PLASMÀTIQUES. - ES POT ESTABLIR UNA RELACIÓ ENTRE EL CURS TEMPORAL DE LES CONC. PLASMÀTIQUES I L’EFECTE MITJANÇANT UNS PARÀMETRES: Conc. Mínima Eficaç (CME) Conc. Mínima Tòxica (CMT) Índex terapèutic Periode de Latència Intensitat de l’efecte Duració de l’acció o temps eficaç (TE)  CINÈTICA - CME: CONCENTRACIÓ MÍNIMA EFICAÇ AQUELLA PER SOBRE DE LA QUAL CMT Concentracions plasmàtiques S’OBSERVA L’EFECTE TERAPÈUTIC. Índex terapèutic - CMT: CONCENTRACIÓN MÍNIMA TÓXICA CME AQUELLA PER SOBRE DE LA QUAL S’OBSERVEN EFECTES TÒXICS. Temps - LA DIFERÈNCIA SERÀ L’INDEX TERAPÈUTIC. Predomina l’absorció cap a la sang Predomina l’eliminació de la sang  CINÈTICA - PERIODE DE LATÈNCIA: TEMPS DES DE L’ADMINISTRACIÓ CMT Concentracions plasmàtiques FINS A INICI EFECTE → CME Cmax Temps eficaç - INTENSITAT DE L’EFECTE: SOL ESTAR RELACIONADA AMB CME LA CMAX. - TEMPS EFICAÇ: Temps latència DURACIÓ DE L’EFECTE. FINS QUE Temps LES CONCENTRACIONS CAUEN PER SOTA DE LA CME. Predomina l’absorció cap a la sang Predomina l’eliminació de la sang  CINÈTICA DE L’ABSORCIÓ Quantifica l’entrada del fàrmac a la circulació sistèmica. VELOCITAT D’ABSORCIÓ QUANTITAT DE FÀRMAC ABSORBIDA PER UNITAT DE TEMPS QUANTITAT ABSORBIDA BIODISPONIBILITAT QUANTITAT DE FÀRMAC ABSORBIDA  CINÈTICA DE L’ABSORCIÓ VELOCITAT D’ABSORCIÓ REGIDA PER UNA CONSTANT D’ABSORCIÓ: Ka: expressa la probabilitat de que una molècula sigui absorbida per unitat de temps. Exemple: Ka=0,003 h-1. En una hora s’absorbeixen el 3% de les molècules disponibles en dissolució. Semivida d’absorció: temps que triga en reduir-se a la meitat les molècules que queden per absorbir-se. És la inversa de la Ka. t1/2αα=0.693/Ka.  TIPUS DE CINÈTICA DE L’ABSORCIÓ CINÈTICA DE PRIMER ORDRE El pas del fàrmac cap a la circulació sistèmica depén de: - La quantitat de fàrmac disponible en cada moment al lloc de l’administració i de - La constant d’absorció. CINÈTICA D’ORDRE ZERO Depén únicament de: - La constant d’absorció.  CINÈTICA DE PRIMER ORDRE (LINEAL) dC  C  Ka dt C = quantitat de fàrmac disponible Ka = constant d’absorció  Velocitat dels processos és directament proporcional a les quantitats disponibles.  Quantitat de fàrmac absorbida és major quanta més quantitat hi ha a l’organisme.  Tipus més freqüent per la major part de fàrmacs  CINÈTICA D’ORDRE 0 (NO LINEAL) dC  Ka dt Ka = constant d’absorció  Velocitat dels processos és limitada i independent de les quantitats disponibles.  Quantitat de fàrmac absorbida és constant.  Absorció de formulacions d’alliberació sostinguda/retardada. CINÈTICA: ÀREA SOTA LA CORBA Definició: AUC és l’àrea definida per les concentracions plasmàtiques respecte al Concentració del fàrmac en el plasma temps. Reflexa tots els processos als que ha estat sotmès el fàrmac. Unitats: massa * temps / volum (p.e. mg*h/l). Càlcul: s’obté integrant la funció entre dos punts temporals. c b d a a Temps després de l’ administració del fàrmac  CINÈTICA DE L’ABSORCIÓ BIODISPONIBILITAT ABSOLUTA (F) FRACCIÓ DE LA DOSI ADMINISTRADA (%) PER VIA EXTRAVASCULAR QUE ARRIBA INALTERADA A CIRCULACIÓ SISTÈMICA. S’EXPRESSA COM A RELACIÓ ENTRE LA AUC EXTRAVASCULAR I LA AUC INTRAVENOSA. Quan Dev = Div AUCev F AUCiv CINÈTICA DE L’ABSORCIÓ QUANTITAT ABSORBIDA S’OBTÉ MULTIPLICANT LA DOSI ADMINISTRADA PER LA BIODISPONIBILITAT. Quantitat Absorbida  D  F DISTRIBUCIÓ DELS FÀRMACS EN L’ORGANISME ADME DISTRIBUCIÓ Dipòsits tisulars Biofase Circulació general ABSORCIÓ Fàrmac lliure EXCRECIÓ Fàrmac lligat metabòlits METABOLISME  CONCEPTE DE DISTRIBUCIÓ Procés que permet als fàrmacs el seu pas reversible des de la sang als òrgans i teixits de l’organisme. Els fàrmacs es distribuiran en: Líquid vascular Líquid extracel.lular Líquid intracel.lular CONCEPTE DE DISTRIBUCIÓ Important per: - Elecció de fàrmacs per tractar malalties en àrees especials (SNC). - Valorar risc durant embaràs. - Comprendre curs temporal dels efectes LA DISTRIBUCIÓ DE FÀRMACS DEPÈN DE: Les característiques físico-químiques del fàrmac. La unió a proteïnes del plasma i teixits. El flux sanguini. Barreres naturals.  FACTORS QUE INFLUEIXEN LA DISTRIBUCIÓ 1. Fixació dels fàrmacs a la sang. 2. Irrigació sanguínea de l’òrgan. 3. Permeabilitat de les membranes (BHE). 4. Fixació dels fàrmacs a teixits. 5. Diferències individuals (teixit adipós). 6. Fisiopatologia.  FACTORS QUE ALTEREN LA DISTRIBUCIÓ Obesitat: ↓ Vd fàrmacs hidrosolubles; ↑ Vd Fàrmacs liposolubles. Insuficiència cardíaca: ↓ distribució. Inflamació: ↑ distribució. Alteració unió a prot. Plasmàtiques: Hipo o hiper albuminèmia. Alteració unió a teixits.  TRANSPORT DELS FÀRMACS EN SANG - Disolts. - Units a proteïnes plasmàtics. - Units a cèl.lules sanguínies (eritròcits). LA UNIÓ A PROTEÏNES PLASMÀTIQUES ES CARACTERITZA PER: - Disminuir la capacitat de difusió dels fàrmacs. - Disminuir el metabolisme i l’excreció dels fàrmacs. - Augmentar la permanència del fàrmac a l’organisme.  UNIÓ DELS FÀRMACS A PROTEÏNES Característiques unió dels fàrmacs a les proteïnes: - Molt variable (entre fàrmacs). - Enllaços iònics i de vegades covalents. - Unió reversible: regida per Llei acció de masses. - El % de F unit a proteïnes es manté constant en un rang de concentracions elevat. - Alguns F: conc. altes → Saturació → ↑ % F lliure (Toxicitat). - Alguns F: desplacen d’altres (Toxicitat); p.ex. Naproxè  UNIÓ DELS FÀRMACS A PROTEÏNES Proteïnes a les que s’uneixen els fàrmacs al plasma: - Albúmina: fàrmacs àcids i bàsics. - 1-glicoproteïna: fàrmacs bàsics. - Lipoproteïnes: mol.lèculas liposolubles. - Globulines: corticosteroides.  UNIÓ A PROTEÏNES PLASMÀTIQUES Complexe Fàrmac + Proteïna Fàrmac - Proteïna Actiu Inactiu “Fraction Unbound” Cu Concentració lliure fu   C Concentració total  UNIÓ A PROTEÏNES PLASMÀTIQUES % Fàrmac % Fàrmac lliure unit que passa a teixits - (0%) - Atenolol, Liti - (100%) - (30%) - Digoxina - (70%) - (50%) - Penicilina - (50%) - (75%) - Carbamazepina - (25%) - (99%) -Diazepam - (1%) - (99,8%) - Naproxé - (0,2%) FACTORS QUE INFLUEIXEN LA UNIÓ A PROTEÏNES PLASMÀTIQUES  Fàrmac Propietats físico-químiques. Concentració total de fàrmac en plasma.  FACTORS QUE INFLUEIXEN LA UNIÓ A PROTEÏNES PLASMÀTIQUES  Proteïna Físico-química PROPRANOLOL de la proteïna. Quantitat de proteïna disponible.  FACTORS QUE INFLUEIXEN LA UNIÓ A PROTEÏNES PLASMÀTIQUES Interaccions entre fàrmacs (desplaçament) Condicions fisiopatològiques: - Patologia renal: hipoalbuminemia - Patologia hepàtica: hipoalbuminemia - Post-cirurgia:  1-glicoproteïna àcida  DISTRIBUCIÓ REGIONAL FÀRMAC LLIURE Capilars TEIXITS A favor Gradient Concentració Caract. Fàrmac: Tamany, liposolubilitat, ionització. Unió a prot plasmàtiques. Fluxe sanguini de l’òrgan. Característiques de l’endoteli (BHE).  DISTRIBUCIÓ REGIONAL A igual liposolubilitat del fàrmac La velocitat d’accés decreixerà: Òrgans molt irrigats: Cervell, cor, fetge, ronyons. Òrgans menys irrigats: múscul. Poc irrigats: teixit adipós (greix).  DISTRIBUCIÓ REGIONAL Influència de l’endoteli en la distribució regional La velocitat d’accés d’una molècula menys liposoluble decreixerà: Endoteli discontinu: Fetge, melsa, moll de l’òs. Endoteli Fenestrat: Estòmac-Intestí, ronyons. Endoteli continu: Múscul esquelètic, cor. Endoteli continu + Cèl.lules glials: Cervell i mèdula espinal.  ACUMULACIÓ DE FÀRMACS EN ELS TEIXITS Molts fàrmacs tenen preferència per determinats teixits Tiopental sòdic I.V. Teixits d’acumulació: - Greix: tiopental - Òs: tetraciclines La fixació pot reduïr la concentració del fàrmac en el lloc de l’acció. P.ex. Tiopental  BARRERA HEMATOENCEFÀLICA Conjunt d’estructures que dificulten el pas de substàncies hidròfiles des dels capilars al SNC: - Cèl.lules endotelials unides sense deixar espais. - Bandes intercel.lulars que tanquen l’espai. - Membrana basal recobrint l’endoteli. - Pericits (cèl.lules de teixit conectiu) rodejant el capilar. - Cèl.lules glials recobrint el capilar.  BARRERA HEMATOENCEFÀLICA Característiques: No Filtració No Pinocitosi Mecanisme d’accés : Només F lliure Gradient de concentracions - Difusió Liposolubilitat Grau d’ionització Alteració: isquèmia, traumes, infeccions, etc. - Transport actiu: p.ex. Hexoses, AA  BARRERA PLACENTÀRIA Difusió passiva condicionada per: - Gruix i superfície de membranes - Gradient de concentracions - Liposolubilitat - pH sang materna/fetal (menor al fetus) - Presència d’enzims metabòlics a la placenta - Molt accentuada a l’inici embaràs - Menys accentuada al final (↑ superfície)  CINÈTICA DE LA DISTRIBUCIÓ COMPARTIMENTS LÍQUIDS DE L’ORGANISME Compartiment central: teixits i òrgans ben irrigats (cor, pulmó, fetge, ronyó, SNC (si el fàrmac atravesa bé la BHE). Compartiment perifèric superficial: menys irrigats i llocs on el fàrmac s’uneix de forma laxa (pell, greix, múscul, dipòsits cel.lulars). Compartiment perifèric profund: dipòsits tisulars als què el fàrmac s’uneix més fortament.  CINÈTICA DE LA DISTRIBUCIÓ MODELS DE DISTRIBUCIÓ Monocompartimental: el fàrmac es distribueix ràpida i uniformement. Bicompartimental: el fàrmac difon ràpidament al compartiment central i més lentament al perifèric. Tricompartimental: el fàrmac s’uneix fortament a determinats teixits on s’acumula i d’on s’allibera lentament.  CINÈTICA DE LA DISTRIBUCIÓ MODELS DE DISTRIBUCIÓ Model Monocompartimental ln concentració Ka Ke D C temps Model Bicompartimental Dissociació entre Cp i C tissulars ln concentració i entre Cp i efectes durant la fase de distribució. Ka K12 D C CP K21 temps Ke  CINÈTICA DE LA DISTRIBUCIÓ MODELS DE DISTRIBUCIÓ Model Tricompartimental Dissociació entre Cp i C tissulars. Darrera supressió, desapareix el fàrmac del plasma molt abans que dels teixits. Ka Ke ln concentració D C K12 K21 K13 CPS CPP temps K31  VOLUM APARENT DE DISTRIBUCIÓ Paràmetre important en farmacocinètica. El volum en que s’hauria d’haver disolt la dosi administrada d’un fàrmac per assolir la concentració plasmàtica observada. Relaciona la quantitat total de fàrmac amb la Concentració Plasmàtica. C0 Quantitat de fàrmac Vd  Vd = D / C0 Concentració plasmàtica t0 t1 El fàrmac es distribueix de forma desigual per l’organisme.  VOLUM APARENT DE DISTRIBUCIÓ Depén de: Volum real en el que es dissol el fàrmac. Unió a proteïnes del plasma. Unió a teixits Cp ↑: Vd Baix Cp ↓: Vd Alt Cloroquina: 200 L/Kg Morfina: 3 L/Kg Ibuprofè: 0.2 L/Kg  VOLUM APARENT DE DISTRIBUCIÓ Permet: Calcular dosi inicial de fàrmac necessària per assolir una concentració determinada ràpidament. Vd = D / C0 METABOLISME DELS FÀRMACS EN L’ORGANISME  F F ABSORCIÓ Budell F-PP F DISTRIBUCIÓ Sang F F F M M F TEIXITS LLOC METABOLISME D’ACCIÓ EXCRECIÓ (receptors, ect) 92 Aspectes bàsics del Metabolisme Per a què serveix? Concepte : Conversió enzimàtica d’una substància química en una altra. Objectiu : Transformar els fàrmacs en productes més polars per millorar la seva excreció renal. 93  LOCALITZACIÓ DEL METABOLISME? PULMONS INTESTÍ ALTRES PLASMA FETGE HEPATÒCIT RETICLE ENDOPLASMÀTIC LLIS Citocromo P450-Fase I CITOSOL Enzimas solubles- Fase II 94 4. Fases FASES DEL METABOLISME FASE I: REACCIONS CATABÒLIQUES (OXIDACIÓ, REDUCCIÓ, HIDRÒLISI) MAJOR REACTIVITAT QUÍMICA (-OH, -SH, -NH2, -COOH) FASE II: REACCIONS ANABÒLIQUES (CONJUGACIÓ) INACTIVITAT QUÍMICA REDUIR LIPOSOLUBILITAT DEL FÀRMAC I MILLORAR EXCRECIÓ RENAL 95 4. Fases Fases del metabolisme Fàrmac Metabòlit Metabòlits Metabòlits TÒXICS Metanol, paracetamol, halotà INACTIUS METABÒLITS ACTIUS 96  ACLARIMENT HEPÀTIC FÀRMAC “IN” FÀRMAC “OUT” Depèn de :  Flux sanguini  Unió del fàrmac a les proteïnes plasmàtiques  Capacitat metabòlica de l’hepatòcit. Volum de plasma alliberat de fàrmac Aclariment = Temps 97  EFECTE DE PRIMER PAS (via oral) Sistema Circulació gastrointestinal sistèmica FÀRMAC F F Sistema Portal F FETGE Efecte de primer pas: F extracció superior al 70% 98 5. Factors Factors que modifiquen el metabolisme d’un fàrmac F. EXÒGENS F. ENDÒGENS ALTRES FÀRMACS o EDAT ELL MATEIX ESPECIE ALTRES: Polimorfisme genètic, Etnia, nutrició, patologies, hormones INDUCCIÓ INHIBICIÓ ENZIMÀTICA ENZIMÀTICA 99  EFECTE DE LA INDUCCIÓ I INHIBICIÓ DEL METABOLISME EN L’EFECTE TERAPÈUTIC EFECTE TÒXIC INHIBICIÓN ENZIMÁTICA Concentració EFECTE TERAPÈUTIC INDUCCIÓN ENZIMÁTICA ABSÈNCIA D’EFECTE TERAPÈUTIC 100 Temps EXCRECIÓ DELS FÀRMACS EN L’ORGANISME  EXCRECIÓ: Expulsió d’un fàrmac del cos des del sistema circulatori cap a l’exterior VIES D’EXCRECIÓ DE FÀRMACS Principals Secundàries Hepatobiliar Intestinal Llet Saliva Pulmonar Renal 102 FASES DE LA EXCRECIÓ RENAL FILTRACIÓ REABSORCIÓ SECRECIÓ 103 FASES DE LA EXCRECIÓ RENAL Quantitat de fàrmac o metabòlit excretat = FILTRAT + SECRETAT - REABSORVIT 104 FACTORS QUE AFECTEN LA EXCRECIÓ RENAL DELS FÀRMACS  Alta/Baixa unió a proteïnes plasmàtiques  Hidrosolubles/Liposolubles Forma ionitzades/forma no ionitzada 105  FACTORS QUE AFECTEN LA EXCRECIÓ RENAL DELS FÀRMACS FILTRACIÓ SECRECIÓ FÀRMAC NO UNIT A PROTEINES TRANSPORT PASSIU pm del FÀRMAC TRANSPORT ACTIU: ( eficàcia 0 / eficàcia