Histoplasma capsulatum PDF

Histoplasma capsulatum GEORGE S. DEEPE, JR. Histoplasma capsulatum es una de las causas má s frecuentes de infecció n en el medio oeste y el sudeste de Estados Unidos. La histoplasmosis, que se adquiere al inhalar fragmentos del micelio y microconidios, suele ser autolimitada, pero puede producir...

Histoplasma capsulatum GEORGE S. DEEPE, JR. Histoplasma capsulatum es una de las causas má s frecuentes de infecció n en el medio oeste y el sudeste de Estados Unidos. La histoplasmosis, que se adquiere al inhalar fragmentos del micelio y microconidios, suele ser autolimitada, pero puede producir una infec- ció n potencialmente mortal en los pacientes con enfermedades preexistentes. Este pató geno sigue siendo una causa frecuente de infecció n oportunista entre los pacientes cuyo sistema inmunitario esta deterio- rado por fá rmacos o por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Es improbable que esta tendencia creciente disminuya, pues el reservorio de H. capsulatum (el suelo) nunca desaparecerá. Historia H. capsulatum se descubrió en diciembre de 1905, cuando Samuel Darling, un anatomopató logo destinado en Panamá , examinó los teji- dos viscerales y la mé dula ó sea procedentes de un varó n joven de Martinica cuya muerte se atribuyó en un principio a tuberculosis miliar1. Al mirar por el microscopio, Darling se sobrecogió por la presencia de numerosos corpú sculos, la mayorı́a de los cuales eran intracelulares. Influenciado por las descripciones de Leishman y Donovan, pensó , de manera equivocada, que este microorganismo era un protozoo. Debido a la carencia de cinetoplasto, Darling asumió que era una especie diferente de Leishmania y la denominó Histo- plasma capsulatum porque parecı́a exhibir una cá psula. No fue hasta 1912, despué s de revisar muestras tisulares, cuando da Rocha-Lima sugirió que el microorganismo se asemejaba má s a una levadura que a un protozoo2. Poco má s de 20 añ os despué s, el microorganismo se aisló al fin en un medio artificial y se observó que crecı́a como un moho a temperatura ambiente y como una levadura a 37 C3. Durante muchos añ os, los mé dicos han considerado que la presencia de calcificaciones pulmonares era sinó nimo de tuberculosis cicatri- zada. Amos Christie, un pediatra de la Universidad de Vanderbilt, descartó esta má xima4,5. La existencia de reactividad cutá nea a un reactivo elaborado a partir de la fase micelial del microorganismo en un lactante con histoplasmosis diseminada motivó la realizació n de pruebas a gran escala durante la dé cada de 1930. Este esfuerzo produjo el sorprendente descubrimiento de que la histoplasmosis era muy prevalente en los valles de los rı́os Ohio y Mississippi5. Ademá s, se determinó que muchos casos de las presuntas tuberculosis, cuyo diagnó stico se basaba en la presencia de nó dulos calcificados en las radiografı́as de tó rax, en realidad eran casos de histoplasmosis6. Por ú ltimo, se demostró que muchas personas hospitalizadas en los sanatorios de tuberculosis de las regiones del medio oeste y del sudeste de Estados Unidos fueron ingresadas de forma equivocada, pues sufrı́an histoplasmosis en lugar de tuberculosis. Algunas de ellas con- trajeron la tuberculosis mientras convivı́an en salas abiertas con pa- cientes que padecı́an tuberculosis pulmonar activa. Ecologı á y epidemiologı á Se han descrito casos de histoplasmosis en todos los continentes, excepto en la Antá rtida. H. capsulatum es un hongo habitante del suelo, que se ha aislado en muchas regiones del mundo y suele asociarse a los valles fluviales; las regiones má s endé micas son los valles de los rı́os Ohio y Mississippi (fig. 264-1)6. Las condiciones que favorecen el crecimiento de este hongo en el suelo son una temperatura media de 22-29 C, unas precipitaciones anuales de 890-1.270 mm y una hume- dad relativa del 67-87%. Estas condiciones suelen encontrarse en la zona templada, entre las latitudes de 45 norte a 30 sur7. El micro- organismo se encuentra por lo general en los 20 cm má s superficiales, y prefiere el suelo á cido, con un alto contenido de nitró geno, y hú medo. En las zonas donde las aves descansan en sus posaderos, el hongo se O_ 2012. Elsevier Espan ̃a, S.L. Reservados todos los derechos encuentra con má s frecuencia donde el guano está en descomposició n y mezclado con la tierra8. Es esas zonas, las partı́culas infecciosas pueden superar las 105 por gramo de tierra. Es menos probable que el guano fresco contenga partı́culas infecciosas. Existe una fuerte aso- ciació n entre la presencia de excrementos de aves y de murcié lagos y la de H. capsulatum. De hecho, el primer aislamiento del microorga- nismo de una fuente ambiental fue en un á rea adyacente a un corral de pollos. Las aves no se infectan por el hongo, y no se ha logrado aislar H. capsulatum de su cloaca. Los murcié lagos, por el contrario, trans- portan al hongo en su aparato digestivo y lo pueden eliminar en sus deyecciones9. La remoció n del suelo por excavaciones o edificaciones es uno de los medios má s habituales de liberar elementos infecciosos que son inha- lados y al final se depositan en los pulmones. Las personas implicadas en actividades recreativas o laborales que les expongan al suelo remo- vido presentan un riesgo má ximo de infecció n. Entre ellas está n los espeleó logos que frecuentan las cuevas donde residen murcié lagos, los agricultores y los obreros de la construcció n al aire libre o que reha- bilitan edificios que hayan sido habitados por aves o murcié lagos. No se han descrito casos de transmisió n interpersonal por vı́a pulmonar. Aunque la reactividad a la histoplasmina de la prueba cutá nea se distribuye de igual manera entre los varones y las mujeres, la enferme- dad es má s frecuente en los primeros, con una proporció n de 4:110. La incidencia de este trastorno puede estar sesgada debido a la asociació n de la histoplasmosis pulmonar cró nica con el tabaquismo, que durante muchos añ os ha sido una actividad dominada por los varones. A diferencia de la coccidioidomicosis, no se conocen diferencias referen- tes a la susceptibilidad o a la resistencia a la infecció n entre grupos raciales o é tnicos. H. capsulatum contiene de cuatro a siete cromosomas11. Las diferen- cias del nú mero de é stos son evidentes entre las cepas. Al principio se podı́an distinguir dos quimiotipos del microorganismo, pero la apari- ció n de la biologı́a molecular ha mejorado los mé todos para distinguir las cepas de H. capsulatum. Se han identificado ocho clados de este hongo mediante aná lisis molecular12: dos norteamericanas, dos lati- noamericanas y una australiana, indonesia, euroasiá tica y africana. La diseminació n de este hongo parece haberse originado en Latino- amé rica entre 3 y 13 millones de añ os antes. Es interesante señ alar que la mayorı́a de las cepas aisladas a partir de pacientes con el sı́ndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en St. Louis pertenecı́an al clado 1, y que dichas cepas eran mucho menos virulentas en los rato- nes13. Las diferencias gené ticas pueden asociarse a manifestaciones clı́nicas variadas. Las cepas de H. capsulatum de ciertas regiones especı́ficas de Sudamé rica suelen producir lesiones cutá neas, pero no ası́ las de Norteamé rica. Este hallazgo sugiere una gran diversidad gené tica de H. capsulatum, cuya base puede ser que el hongo sufre una recombinació n sexual en la naturaleza, lo que permite el intercam- bio de material gené tico. Micologı á H. capsulatum se clasifica como un miembro de la familia de los Ascomicetos y tiene una forma heterotá lica que se designa Ajello- myces capsulatum (v. cap. 256). Se han descrito los tipos de aparea- miento (+) y (–), y cuando se combinan en el medio de esporulació n, producen cuerpos fructı́feros que contienen ascis. Las cepas de los pacientes que portan el apareamiento (–) son de dos a siete veces má s frecuentes que el tipo (+), aunque la proporció n de los tipos de apareamiento en el suelo es de 1:114. El microorganismo tiene dos formas: la fase de micelio y la de levadura. La primera se presenta a temperatura ambiente, y la segunda a temperaturas iguales o superiores a 37 C. La fase saprofita o micelial 3299 3300 PARTE III Agentes etiolo ́ gicos de las enfermedades infecciosas ([DT)1_arugiF]GIF$ Figura 264-1 Reactividad a la histoplasmina en la parte continental de Estados Unidos entre reclutas de la marina. (De Edwards LB, Acquaviva FA, Livesay VT y cols. An atlas of sensitivity to tuberculin, PPD-B, and histoplasmin in the United States. Am Rev Respir Dis. 1969;99[Parte 2]:1-111, con autorizacio ́n.) puede dividirse en dos tipos de colonias, marró n (M) y albina (A). El tipo A crece má s rá pido en cultivo y pierde la capacidad de producir esporas despué s del subcultivo prolongado. El tipo M genera un pig- mento marró n. Las cé lulas de levadura del tipo M son má s virulentas que las del tipo A. Debido a la falta de medios normalizados, los elementos bá sicos de las necesidades nutricionales del microorganismo está n mal definidos. El hongo requiere vitaminas, tiamina, hierro y biotina. Se necesitan grupos sulfhidrilo en forma de cisteı́na o cistina para el crecimiento y el mantenimiento de la fase de levadura. Las fases de micelio y de leva- dura difieren en sus requerimientos de calcio. La quelació n de este elemento en el medio inhibe el crecimiento de la fase de micelio, pero no el de la de levadura. La transició n de la fase de micelio a la de levadura se asocia al aumento de la transcripció n del ARN mensajero (ARNm) de una proteı́na de unió n al calcio y con la sı́ntesis de la misma. Aunque esta proteı́na se une al calcio, sigue sin estar clara su influencia en la adquisició n del calcio15. La evaluació n microscó pica de la fase de micelio revela dos tipos de conidios. Los macroconidios son unos cuerpos ovoides grandes, de 8-15 mm de diá metro. Su superficie está decorada con salientes delga- dos que se describen como tuberculadas. Los microconidios son unos pequeñ os cuerpos ovalados y lisos, cuyo diá metro es de 2-5mm (fig. 264-2). Se cree que estas formas constituyen la fase infectiva porque su tamañ o es lo bastante pequeñ o como para alojarse en los bronquiolos terminales y en los alvé olos. La transició n de la fase saprofita a la de levadura es un paso funda- mental en la infectividad del hongo. La exposició n a una temperatura de 37 C induce alteraciones gené ticas, bioquı́micas y fı́sicas en el microorganismo que originan la producció n de cé lulas de levadura mononucleadas. Estas formas son pequeñ as, por lo general de 25 mm de diá metro, y se reproducen mediante gemació n multipolar (fig. 264-3). El estı́mulo para la transició n es el calor, y la variació n de temperatura puede detectarse por un cambio de la fluidez de la mem- brana de la levadura. El aná lisis de conversió n utilizando micromatri- ces ha puesto de relieve numerosas alteraciones en la expresió n gé nica. El cambio se asociaba a la inducció n de genes que contribuyen a la conidiació n, la polaridad celular y la melanina16. Mediante mutagé ne- sis de inserció n se observó un factor de transcripció n denominado Ryp1 que es esencial para el crecimiento de las cé lulas de levadura a 37 C17. Ası́ pues, la complejidad del cambio del micelio a la levadura está empezando a delinearse. r[(Figua_2)TD$FIG] Figura 264-2 Fase de micelio del Histoplasma capsulatum. Se obser- van tanto macroconidias como microconidias. 3)TarugiF([D$GIF_] Figura 264-3 Ce ́ lulas de levadura de Histoplasma capsulatum en un corte del h ́ıgado. (Tincio ́ n de metenamina-plata de Gomori, 1000.) de drenaje y despué s a ó rganos situados a distancia que posean abun- dantes fagocitos mononucleares, como el hı́gado y el bazo. Las le- vaduras crecen con bastante facilidad en los macró fagos inactivos. La activació n de la inmunidad celular es necesaria para restringir el crecimiento, y en una infecció n primaria este brazo de la inmunidad madura en 2 semanas. En la infecció n pulmonar experimental, los neutró filos constituyen una de las principales poblaciones celulares que emigran de forma precoz a los focos pulmonares infectados22. Estos granulocitos son capaces de inhibir el crecimiento de las cé lulas de levadura. Los cons- tituyentes de los grá nulos azuró filos expresan actividad fungistá tica, y las defensinas tambié n inhiben el crecimiento de las cé lulas de levadura23. La eliminació n de los neutró filos murinos aumenta de forma considerable la susceptibilidad de los ratones a inó culos subletales con cé lulas de levadura24. Los neutró filos desarrollan un estallido respiratorio en respuesta al hongo, pero los metabolitos del oxı́geno son atrapados en el interior celular. A pesar del estallido, existen pocas pruebas de que los metabolitos tó xicos del oxı́geno contribuyan a la actividad anti-Histoplasma de estos fagocitos. Los macró fagos y las cé lulas dendrı́ticas son las principales cé lulas efectoras de la resistencia del hué sped a este hongo21,25. El destino de las levaduras en cada una de estas poblaciones celulares es diferente. Las levaduras proliferan dentro de los fagocitos mononucleares inac- tivos, pero esta forma es destruida por las cé lulas dendrı́ticas. Como ya se ha mencionado, los macró fagos fagocitan a las levaduras a travé s de los receptores CD11/CD18, mientras que las cé lulas dendrı́ticas utilizan el receptor de la fibronectina. La implicació n de dos receptores distin- tos puede explicar en parte los diferentes destinos dentro de estas poblaciones celulares. En los macró fagos murinos, un porcentaje elevado de las cé lulas de levadura se localiza dentro de fagolisosomas. La unió n a los receptores CD11/CD18 y la entrada posterior a los macró fagos humanos esta mediada por la proteı́na de shock té rmico 60 que se expresa en la superficie de la levadura26. El hongo debe enfrentarse a los contenidos adversos (p. ej., proteinasas á cidas) de este ambiente intensamente hostil. Un mecanismo por el que las levaduras sobreviven es mediante la alcalinizació n del fagolisosoma27. Las cé lulas de levadura aumentan el pH del compartimento fagocı́tico hasta 6-6,5. Una razó n para man- tener el pH dentro de un rango estrecho es que las cé lulas de levadura requieren hierro para crecer, y si el pH excede de 6,5, no pueden adquirir este elemento del hué sped21. El ó xido nı́trico producido por los macró fagos murinos activados es un mediador fundamental de la actividad antiHistoplasma. La capa- cidad de este metabolito del nitró geno para oxidar el hierro puede explicar su potente actividad fungicida28. Sin embargo, su influencia en las infecciones de los seres humanos permanece desconocida por- que no se ha descrito que los macró fagos humanos infectados con H. capsulatum produzcan ó xido nı́trico. La interacció n entre los macró fagos humanos y las levaduras difiere de modo substancial de la encontrada en los macró fagos murinos. La primera població n celular desarrolla un ené rgico estallido respiratorio en respuesta a las levaduras no opsonizadas21, mientras que en las cé lulas murinas esto no ocurre, a no ser que las levaduras sean opso- nizadas con anticuerpos y, por lo tanto, fagocitadas a travé s de los receptores Fc. Otra diferencia es que las cé lulas de levadura no residen de manera predominante en los fagolisosomas de los macró fagos humanos en soporte plá stico, sino má s bien en endosomas. Sin embargo, si los macró fagos humanos que sean adherentes a los geles de colá geno se exponen a las cé lulas de levadura, se desarrolla una fusió n fagolisosó mica masiva. Este proceso se asocia a una inhibició n pronunciada del crecimiento de las levaduras de H. capsulatum. Los macró fagos de las personas infectadas con el VIH manifiestan una actividad defectuosa de su interacció n con H. capsulatum. Estas cé lulas se adhieren a un nú mero de levaduras menor que las de los pacientes sin VIH, y existe una correlació n directa entre el recuento de linfocitos T CD4+ y la capacidad de los macró fagos de adherirse a las cé lulas de levadura. Una vez introducidas en las cé lulas, las leva- duras crecen má s deprisa dentro de los macró fagos de las personas infectadas por el VIH o en los macró fagos que se hayan infecta- do in vitro con una cepa de VIH con tropismo para macró fagos. 264 Histoplasma capsulatum 3301 O_ ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizacio ́n es un delito. Se han identificado tres etapas bioquı́micas durante la conversió n que sigue a la exposició n a 37 C. La etapa 1 se caracteriza por un desacoplamiento de la oxidació n-fosforilació n y una disminució n de la sı́ntesis del á cido ribonucleico (ARN) y de proteı́nas. En la etapa 2 no se detecta respiració n, que se reanuda en la etapa 3. La cantidad de quitina y de a- y b-glucano difiere entre las dos fases. Dentro de los tejidos, las cé lulas de levadura pueden poseer una morfologı́a distinta de la forma ovoide habitual. Se han observado levaduras grandes o deformes en los tejidos y en las cé lulas epiteliales. Estos alomorfos pueden tener una menor cantidad de a-1,3-glucano y parece que son menos virulentos en los ratones que las levaduras con formas ovoides. Patogenia La falta de instrumentos idó neos para modificar la expresió n gé nica en el interior de este hongo ha dificultado el estudio de su patogenia. Los adelantos tecnoló gicos han permitido desarrollar diversos sistemas, como un sistema de transformació n para eliminar genes, para silenciar el ARN y para realizar una mutagé nesis de inserció n mediante Agro- bacterium tumifaciens. Estos instrumentos crean la base para examinar la influencia de los genes y los reguladores gé nicos sobre la pato- biologı́a de H. capsulatum18,19. La transició n de la fase de micelio a la de levadura es el determinante fundamental para establecer la infecció n20. Varios hallazgos apoyan este argumento. En primer lugar, es bastante infrecuente encontrar partı́culas de micelio en los tejidos de seres humanos o de mamı́feros con infecció n establecida. Mejor dicho, se suelen detectar cé lulas de levadura. En segundo lugar, la exposició n del micelio de H. capsulatum al á cido p-cloromercurifenilsulfó nico (PCMS), un inhibidor sulfhi- drı́lico, bloquea de forma irreversible la conversió n a levadura, pero no altera el crecimiento de é stas ni del micelio. Los micelios tratados con PCMS no infectan a los animales. Ademá s del calcio, el hierro es otro elemento vital para la supervi- vencia de H. capsulatum. El microorganismo puede adquirir hierro del medio intracelular de tres modos: liberació n de sideró foros captadores de hierro, producció n de una reductasa fé rrica y modulació n del pH para liberar el hierro de la transferrina. Se ha visto que el de a-1,3-glucano es un factor de virulencia clave en la patogenia de H. capsulatum18. La sı́ntesis de este hidrato de carbono está regulada por una amilasa, y el glucano parece unirse a la dectina-1, y por tanto suprime la gé nesis de citocinas proinflamatorias importantes. Una vez depositados los conidios en los alvé olos, se unen a la familia CD11/CD18 de las integrinas y son deglutidos por los neutró filos y los macró fagos21. Es probable que la conversió n del micelio a la fase de levadura sea, si no por completo, al menos de forma parcial, intrace- lular. La duració n de la transició n de fase varı́a desde horas a dı́as. Tras la transformació n de los conidios a levaduras en los pulmones, é stas migran, quizá de modo intracelular, hacı́a los ganglios linfá ticos locales 3302 PARTE III Agentes etiolo ́ gicos de las enfermedades infecciosas La glucoproteı́na 120 de la cubierta del virus es la responsable de la inhibició n de la unió n de las levaduras a los macró fagos21, pero no de la alteració n de las caracterı́sticas del crecimiento intrafagocitario de la levadura. Dentro de los elementos de la respuesta inmunitaria adquirida, los linfocitos T son fundamentales para la eliminació n del hongo. Los estudios experimentales indican que ni los linfocitos B ni los anti- cuerpos influyen en la resistencia del hué sped, aunque se dispone de pocos datos. Los linfocitos CD4+ son esenciales para controlar la infecció n primaria en ratones24. El papel fundamental de dichos linfo- citos CD4+ en esta especie se apoya en el hallazgo de que, en los animales infectados por el VIH, la mayorı́a de los casos de histoplas- mosis se desarrolla cuando el recuento de linfocitos CD4+ es inferior a 200/ml29. Los ratones deficientes en linfocitos CD8+ presentan un dete- rioro de su capacidad para reducir la carga micó tica, pero al final pueden eliminarla. Asimismo, los ratones con deficiencia para la b2-microglobulina que carecen de linfocitos T CD8+ y de los antı́genos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I son má s sus- ceptibles a la infecció n que los controles, pero son capaces de esterilizar los tejidos24. Por el contrario, en la infecció n secundaria, la ausencia de linfocitos CD4+ o CD8+ disminuye la eficacia de la elimi- nació n de las levaduras, pero los ratones sobreviven. La pé rdida de la inmunidad protectora só lo se desarrolla cuando se eliminan ambos sistemas. La contribució n principal de los linfocitos T a las defensas del hué sped es la liberació n de citocinas que acaban por activar a los fagocitos mononucleares. El bloqueo del interferó n-g endó geno o la deficiencia congé nita de esta linfocina en ratones provoca una sus- ceptibilidad excepcional a la infecció n24. Otras citocinas de los rato- nes que son necesarias para la eliminació n del microorganismo del hué sped son la interleucina-12 y el factor de necrosis tumoral a. El bloqueo de la producció n endó gena de cualquiera de ellas provoca la muerte de los ratones. El efecto de la interleucina-12 está mediado a travé s de la inducció n del interferó n-g24. Curiosamente, la interleu- cina-12 es relevante en la infecció n primaria, pero no en la histoplas- mosis por reexposició n24. Para controlar la infecció n primaria se necesitan tanto el factor de necrosis tumoral a como el interferó n- g, mientras que para controlar la infecció n secundaria se necesita el primero de ellos24. In vitro, el interferó n-g recombinante activa a los macró fagos peri- toneales murinos para inhibir el crecimiento de las cé lulas de levadura. Los macró fagos de otras fuentes tisulares no responden a este estı́mulo o requieren la coestimulació n con lipopolisacá rido21. La acció n anti- Histoplasma del interferó n-g está mediada por la limitació n de la adquisició n de hierro, y este efecto puede revertirse por la exposició n a hierro adicional28. Por otra parte, los macró fagos humanos no res- ponden al interferó n-g recombinante humano para inhibir el creci- miento de las cé lulas de levadura21. Las citocinas que activan estas cé lulas son el factor estimulante de las colonias de macró fagos, el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macró fagos y la interleu- cina-321, pero no se ha establecido el mecanismo mediante el cual estas citocinas inducen la actividad fungistá tica. Aunque la infecció n está limitada por la inmunidad celular, los tejidos no se esterilizan. Las personas infectadas contienen levaduras, algunas de las cuales se mantienen viables durante muchos añ os. Los microorganismos latentes representan un riesgo pequeñ o, salvo si la persona sufre una inmunodepresió n como resultado, bien de los potentes fá rmacos inmunodepresores utilizados para combatir los diferentes trastornos clı́nicos, bien de virus inmunodepresores como el VIH. Se desconoce la situació n metabó lica tisular de H. capsulatum. Es probable que algunas de las levaduras se mantengan viables, ya que las personas que han emigrado hace muchos añ os de á reas endé micas a otras no endé micas pueden reactivar la infecció n. Aunque la cascada de los acontecimientos inmunoló gicos que produ- cen la activació n de esta forma de la infecció n permanece en gran parte desconocida, los casos publicados de pacientes que desarrollaron una histoplasmosis diseminada despué s del tratamiento con anticuer- pos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral a pueden impli- car a esta citocina en la reactivació n30. Se ha elaborado un modelo murino de reactivació n de la histoplasmosis que deberı́a facilitar los T[(Figura_4)D$FIG] Figura 264-4 Granuloma en el pulmo ́n de un paciente con histo- plasmosis. estudios del microorganismo y el hué sped en esta variedad de infec- ció n. En los ratones deben eliminarse los CD4+, CD8+, y una cé lula Thy-1.2, CD4–, CD8– para lograr una infecció n progresiva. Parece que los linfocitos B tambié n tienen importancia en la gravedad de la reac- tivació n de la enfermedad. La caracterı́stica distintiva de la respuesta tisular contra este hongo es el desarrollo de granulomas caseificantes o no caseificantes, en los que se puede depositar calcio (fig. 264-4). El granuloma consta de una mezcla de fagocitos mononucleares y linfocitos, sobre todo de tipo T. Se supone que la funció n del granuloma es contener el crecimiento micó tico. Aunque el interferó n-g y el factor de necrosis tumoral a son relevantes en la aparició n de los granulomas generados en respuesta a otros microorganismos, la neutralizació n de estas dos citocinas no evita su formació n en respuesta a H. capsulatum. La organizació n del granuloma del Histoplasma se ha caracterizado en hı́gados y pulmo- nes de rató n. Las cé lulas CD4+ y CD8+ está n presentes en los granu- lomas del rató n. La composició n de los linfocitos T es policlonal y estas cé lulas son la fuente del interferó n-g y de la interleucina-17. Los macró fagos constituyen la fuente principal del factor de necrosis tumoral a31. En la enfermedad autolimitada suele observarse una inflamació n granulomatosa organizada. Por el contrario, en la histoplasmosis dise- minada progresiva, el aspecto histopatoló gico má s frecuente del tejido es una afluencia masiva de macró fagos con linfocitos dispersos. Es infrecuente observar granulomas bien delimitados, y la falta de una respuesta inflamatoria organizada es indicativa de una alteració n de la respuesta inmunitaria celular. En ocasiones, la respuesta inflamatoria en los ganglios linfá ticos mediastı́nicos es demasiado intensa, lo que origina una excesiva formació n de granulomas, seguida de fibrosis. La cicatrizació n progresiva puede afectar a la permeabilidad de las vı́as respiratorias y de los vasos sanguı́neos principales32. En la infecció n experimental, las respuestas de hipersensibilidad retardada tanto cutá nea como in vitro a los antı́genos de H. capsulatum, se detectan alrededor de las dos semanas tras la exposició n24. En el ser humano, las respuestas de hipersensibilidad retardada se manifiestan dentro de las 3-6 semanas tras la exposició n33. Estos valores son simples aproximaciones porque es muy difı́cil determinar el momento preciso en el que las personas se exponen en las á reas endé micas. La reexpo- sició n a H. capsulatum en las personas previamente sensibilizadas se caracteriza por una respuesta tisular má s rá pida. Este hallazgo no es sorprendente porque H. capsulatum induce una respuesta de memoria en la que el sistema inmunitario reacciona en un intervalo temporal mucho má s breve. La infecció n por H. capsulatum produce una amplia gama de mani- festaciones clı́nicas y anatomopatoló gicas que debe reconocerse para diagnosticar y tratar de forma correcta a los pacientes aquejados por este hongo. Un resumen de las manifestaciones clinicohistoló gicas se refleja en la tabla 264-1. 264 Histoplasma capsulatum 3303 TABLA 264-1 Gama de la enfermedad inducida por Histoplasma capsulatum Enfermedad pulmonar Manifestaciones Enfermedad pulmonar aguda aguda cavitaria Enfermedad diseminada Clı́nicas A menudo asintomá tica Fiebre, tos productiva, dolor torá cico Fiebre, pé rdida de peso, hepatoesplenomegalia, trastornos hematoló gicos* Inmunoló gicas Prueba cutá nea positiva >90% 70-90% 30-55% Transformació n linfocitaria +++† + a +++ Anticuerpos contra Histoplasma capsulatumz 25-85%§ 75-95% 70-90% Antigenuria 20%§ 40% Anatomopatoló gicas Cultivo positivo de los pulmones 90%) pasan desaper- cibidas desde el punto de vista mé dico. Lo má s frecuente es que sean asintomá ticas o que originen un cuadro gripal leve para el que el paciente no solicita atenció n mé dica. Sin embargo, una pequeñ a pro- porció n de personas desarrolla una enfermedad manifiesta. Es proba- ble que el principal determinante para el desarrollo de los sı́ntomas sea el tamañ o del inó culo, aunque no se pueden excluir las diferencias entre la virulencia de las cepas34,35. Otros factores que contribuyen son la edad y la presencia de enfermedades subyacentes. Por tanto, los ancianos, los niñ os menores de 2 añ os y las personas con un compromiso inmunitario tienen má s probabilidades de desarrollar sı́ntomas de la enfermedad diseminada progresiva. En aquellos que enferman, el perı́odo de incubació n tı́pico es de 7-21 dı́as, y la mayorı́a de los pacientes manifiesta sı́ntomas hacı́a el dı́a 1434-36, de los cuales los má s destacados son la fiebre, que puede alcanzar los 42 C, la cefalea, la tos no productiva, los escalofrı́os y el dolor torá cico. Este ú ltimo suele describirse como un malestar subesternal, aunque en un brote pediá trico, la mayorı́a de las veces se localizó en la zona torá cica anterior36. El dolor torá cico pleurı́tico es infrecuente. Se piensa que el dolor torá cico se debe al aumento del volumen de los ganglios linfá ticos hiliares, mediastı́nicos o de ambos. Un porcentaje mucho menor de pacientes presenta malestar general, debilidad, fatiga y mial- gias. La mayorı́a de los sı́ntomas desaparece en 10 dı́as, pero pueden persistir durante varias semanas si hay una exposició n a un inó culo considerable. La infecció n pulmonar aguda puede acompañ arse de algunas manifestaciones reumatoló gicas. Alrededor del 6% de los pacientes, la mayorı́a de ellos mujeres, presenta artralgias, eritema O_ ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizacio ́n es un delito. nudoso y eritema multiforme37. En algunos, estas manifestaciones de la histoplasmosis pueden ser el sı́ntoma inicial. La artritis franca es muy infrecuente. Los signos fı́sicos en la histoplasmosis pulmonar aguda son mı́nimos. Pueden auscultarse estertores, y en pocas ocasiones se apre- cia hepatoesplenomegalia. Las caracterı́sticas radioló gicas habituales son una neumonitis con patró n parcheado, que al final se calcifica, y adenopatı́as hiliares (fig. 264-5). Si se ha producido una exposició n intensa, pueden desarrollarse numerosos focos de neumonitis que se calcifican y producen la denominada apariencia «en perdigonada» en las radiografı́as de tó rax34. Los derrames pleurales son muy infrecuen- tes. El recuento leucocitario suele encontrarse dentro del rango normal, pero alrededor del 30% de los pacientes presentará una leucocitosis o leucopenia durante el curso de esta infecció n. Otra alteració n de labo- ratorio es el incremento transitorio de la fosfatasa alcalina sé rica. Los estudios de la funció n pulmonar, realizados só lo en unos pocos pacientes, han demostrado defectos restrictivos reversibles, alteració n de la difusió n pulmonar de monó xido de carbono (DLCO), y defectos obstructivos38. 5]TD$F)(Figura_[IG Figura 264-5 Radiograf ́ıa de to ́ rax de un paciente con histoplasmosis pulmonar aguda. 3304 PARTE III Agentes etiolo ́ gicos de las enfermedades infecciosas Al menos el 6% de los pacientes con histoplasmosis presenta una pericarditis aguda39. Este porcentaje puede subestimar la incidencia real, ya que só lo las personas con una afectació n grave buscará n aten- ció n mé dica. Son frecuentes el dolor torá cico precordial y la fiebre. Una proporció n elevada de los pacientes refiere una enfermedad respirato- ria unas 6 semanas antes del comienzo de la pericarditis. Se ausculta roce pericá rdico en má s del 75% de los pacientes con pericarditis, y un porcentaje similar presenta pulso paradó jico. Las radiografı́as de tó rax suelen mostrar un aumento de la silueta cardı́aca. El electrocardio- grama muestra con frecuencia alteraciones indicativas de pericarditis, como por ejemplo, elevació n del segmento ST. Só lo un pequeñ o por- centaje de los pacientes desarrolla taponamiento cardı́aco. La causa probable de la pericarditis no es la invasió n directa del microorganismo porque casi nunca se encuentra en las muestras de tejido ni en el lı́quido pericá rdico, sino que es la respuesta inflamatoria granuloma- tosa que aparece en los ganglios linfá ticos mediastı́nicos adyacentes al pericardio. La histoplasmosis pulmonar aguda debe distinguirse de la gripe y de otras formas de neumonı́a extrahospitalaria40. Esta tarea es difı́cil si no se obtienen antecedentes de exposició n exhaustivos. Sin embargo, má s preocupante es el caso de los pacientes que presentan adenopatı́as mediastı́nicas. Se suele considerar que este hallazgo se debe má s a una neoplasia hematoló gica que a histoplasmosis. En estos casos, los pacientes pueden someterse a procedimientos quirú rgicos in- necesarios para intentar establecer el diagnó stico. Tambié n deberı́a considerarse la sarcoidosis, cuya distinció n de la histoplasmosis puede ser muy difı́cil. Ambas pueden tener caracterı́sticas histopatoló gicas similares y presentar un aumento de la concentració n de la enzima conversora de angiotensina41. Por lo tanto, en todos los pacientes que presenten adenopatı́as hiliares o mediastı́nicas, es fundamental considerar la histoplasmosis en el diagnó stico diferencial si el paciente reside o ha vivido recientemente en una regió n endé mica. La histoplasmosis pulmonar cicatrizada muestra con frecuencia un complejo de Ghon y calcificaciones pulmonares. Otro rasgo carac- terı́stico de la infecció n primaria resuelta es la presencia de calcifi- caciones esplé nicas o hepá ticas. De hecho, la presencia de é stas en una radiografı́a convencional debe considerarse como prueba de histoplas- mosis resuelta si el paciente ha residido en un á rea endé mica. Aunque las calcificaciones esplé nicas y hepá ticas tambié n aparecen en la tuber- culosis cicatrizada, la causa má s probable de estos signos continú a siendo la histoplasmosis, pues su incidencia en Estados Unidos es mucho mayor que la de la tuberculosis. Reinfeccio ́n aguda No es infrecuente que aquellas personas residentes en á reas endé micas se expongan al hongo má s de una vez. Quienes se reexpongan a un inó culo grande en las á reas muy endé micas presentan un cuadro gripal má s leve. Los sı́ntomas pueden empezar en tres dı́as, un perı́odo má s breve que en la infecció n primaria. La radiografı́a de tó rax caracterı́stica muestra numerosos nó dulos pequeñ os que se encuen- tran dispersos de forma difusa por ambos campos pulmonares. Este rasgo se ha denominado granulomatosis miliar. No existen adenopatı́as hiliares ni mediastı́nicas. La duració n de la enfermedad suele ser má s breve que en la infecció n primaria34,35,42. COMPLICACIONES DE LA HISTOPLASMOSIS PRIMARIA Histoplasmoma Una complicació n muy infrecuente de la histoplasmosis primaria es el desarrollo de una masa semejante a un fibroma43. Cuando aparece, casi siempre lo hace en el pulmó n. En lugar de desaparecer, el foco de infecció n aumenta de forma gradual a lo largo de los añ os para formar una masa concé ntrica. Es de suponer que el crecimiento se produzca por el estı́mulo antigé nico persistente de las levaduras. La masa se compone de inflamació n activa en la periferia y tejido fibroso en la esfera interna, y al final, la porció n central se calcifica. En las radio- grafı́as, el histoplasmoma puede presentar un nú cleo central o anillos de calcio, hallazgos ú tiles para distinguirlo de un crecimiento neoplá sico. Granuloma mediastı ́nico y fibrosis Otra complicació n de la infecció n primaria es el agrandamiento ma- sivo de los ganglios linfá ticos mediastı́nicos que se produce por la gura_6(FiG])T[D$FI Figura 264-6 TC del mediastino en un paciente con fibrosis mediast ́ınica. inflamació n granulomatosa desarrollada en respuesta al hongo34. El diá metro de estos ganglios puede alcanzar los 8-10 cm. Son caseosos y contienen un caparazó n fibroso de hasta 5 mm de grosor. A menudo este proceso es asintomá tico. Sin embargo, los ganglios pueden afectar en ocasiones a las vı́as respiratorias principales y alterar el intercambio gaseoso. Durante el proceso de cicatrizació n, el tejido fibroso puede producir retracció n de las vı́as respiratorias, lo que origina neumonı́as postobstructivas, hipoxemia y bronquiectasias. La fibrosis tambié n puede oprimir el esó fago o la vena cava superior, lo que provoca dis- fagia, sı́ndrome de la vena cava superior o ambos43,44. Los depó sitos cá lcicos que se originan dentro de los pulmones pro- ducen en ocasiones litoptisis. Sin embargo, es má s frecuente la penetra- ció n de los ganglios calcificados e hipertrofiados dentro de las vı́as respiratorias y la producció n de partı́culas de calcio que pueden expec- torarse. La vı́a respiratoria puede obstruirse si la masa cá lcica es grande. Otra consecuencia de la hipertrofia ganglionar es la formació n de senos o fı́stulas entre las vı́as respiratorias y el pericardio o el esó fago43. Una secuela infrecuente pero funesta de la afectació n del mediastino es la fibrosis mediastı́nica45. Este sı́ndrome es bastante similar al obser- vado en la tuberculosis, donde la infecció n provoca un depó sito masivo de tejido fibroso dentro del mediastino (fig. 264-6). Se desconoce el mecanismo responsable de esta intensa respuesta inmunitaria. Sin embargo, no parece estar desencadenada por un nú mero masivo de levaduras porque es infrecuente observarlas en las lesiones. La reacció n contra el antı́geno o antı́genos de H. capsulatum debe ser especı́fica del hué sped, en funció n de su infrecuente aparició n. Si existe cualquier locus de susceptibilidad gené tica para esta entidad, no se ha descu- bierto. La fibrosis invade todas las estructuras mediastı́nicas, incluidas las vı́as respiratorias principales, la vena cava superior y el esó fago. Los sı́ntomas originados por el proceso fibroso son atribuibles a la dismi- nució n de la permeabilidad de estas estructuras. A medida que pro- gresa la fibrosis puede producirse hipoxemia, disnea, sı́ndrome de la vena cava superior y disfagia. Histoplasmosis pulmonar cro ́ nica La histoplasmosis pulmonar cavitaria y la histoplasmosis pulmonar cró nica se han considerado durante muchos añ os té rminos sinó nimos. Sin embargo, en una revisió n se exige una reconsideració n. Aunque su incidencia precisa se desconoce debido a su naturaleza esporá dica, alrededor del 8% de las personas desarrolló enfermedad fibrocavitaria 264 Histoplasma capsulatum 3305 O_ ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizacio ́n es un delito. i]GIF$DT)7_arugF([ Figura264-7 Radiografı ́adeto ́raxdeunpacienteconhistoplasmosis cavitaria. 46 tras dos epidemias a gran escala en Indianapolis. En má s del 90% de los casos, las lesiones cavitarias se encontraban en los ló bulos supe- riores (fig. 264-7). Los varones mayores de 50 añ os con una neumopatı́a cró nica preexistente (por lo general, enfisema) constituyen la mayor proporció n de los pacientes, y es bastante infrecuente en aquellos menores de 40 añ os (