MMD 1045 Genetics Lecture Notes PDF

Service de médecine génique Département de médecine Cancers: Génétique et Génomique intérêt médecine spécialisé, cardio, tc • Zaki EL HAFFAF M.D, CSQ, FRCPC, FCCMG • Médecin généticien • Professeur Agrégé de clinique • Service de Médecine génique • CRCHUM / CHUM • Zaki.elhaffaf.chum @ssss.gouv.qc...

Service de médecine génique Département de médecine Cancers: Génétique et Génomique intérêt médecine spécialisé, cardio, tc • Zaki EL HAFFAF M.D, CSQ, FRCPC, FCCMG • Médecin généticien • Professeur Agrégé de clinique • Service de Médecine génique • CRCHUM / CHUM • Zaki.elhaffaf.chum @ssss.gouv.qc.ca • MMD1045 – Être humain en développement : Génétique médicale 24 Janvier 2024 Faculté de médecine de l’Université de Montréal Plan du cours PREMIÈRE PARTIE ( GÉNÉRALITÉS) 1. Le cancer un problème de santé publique. 2. Épidémiologie des cancers 3. Un peu d’histoire 4. Étiologie des cancers 5. Formes cliniques Prédisposition 15 à 20% cause des cancers : DEUXIÉME PARTIE ( LES SYNDROMES DE PRÉDISPOSITIONS HÉRÉDITAIRES AUX CANCERS) 1. Définition 2. Classification 3. Approche d’investigation. • Évaluation du risque porteur • Critères de testing • Approche globale élargie 4. Formes descriptives 5. Perspectives Introduction • au Canada en 2011 • 177 800 nouveaux cas de cancer • 75 000 décès par cancer. • au Canada en 2007, le cancer a surclassé les maladies cardiovasculaires pour prendre le premier rang des causes de mortalité première cause de mortalité au Canada http://www.cancer.ca • C’ est un problème de santé publique EPIDEMIOLOGIE GÉNÉRALE 2021 Canada Hommes 118200 (44000 décès) Femmes 110900 (40000 décès) Prostate 20 % Poumon 13 % Sein 25 % Colon 11% Ø L’incidence du cancer a diminué depuis 2011 : −1,5 % (hommes) et −1,2 % (femmes). Ø La mortalité par cancer diminue au fil du temps. Ø Pic en 1988, le taux de mortalité par cancer a baissé de 37 % chez les hommes et de 22 % chez les femmes entre 1988 et 2021. • Société canadienne du cancer • Statistiques canadiennes sur le cancer 2021 DÉCÉS INCIDENCE Répartition des nouveaux cas et des décès selon l’âge Critères de la santé publique sur le dépistage des cancers arrive bcq ou pas longtemps avec la maladie EXAMEN Cancers de l’Enfant vs Cancers de l’Adulte différence entre les types de cancers 1. Fréquence et incidence: § Les cancers pédiatriques représentent 1% de l’ensemble des cancers. rare § Taux d’incidence est d’environ 14/100,000 enfants par an. § Environ 300,000 nouveaux cas dans le monde chaque année § Le Diagnostic est souvent fait entre 0 et 4 ans traite mieux chez les enfants 2. Types de cancers de l’enfant: ce que les adultes § D’une manière générale ceux sont des tumeurs embryonnaires ( blastème) § Leurs croissances est très rapide. gain de fonction = anomalie embryonnaire des cell souches § Leucémies, Lymphomes, tumeurs du SNC, sarcomes. § Les carcinomes sont très rares comparativement à l’adulte 3. Facteurs de risques et étiologies § Les facteurs de risques environnementaux et mode de vie ne jouent pas un grand rôle chez les enfants § Certaines formes de prédispositions syndromiques exposent à un risque augmenté de cancers à l’âge pédiatrique. Certaines mutations génétiques jouent un rôle dominant négatif dans les cancers de l’enfant contrairement à leurs expressions à l’âge adulte. 4. Traitement et Pronostic : § Les cancers pédiatriques ont un potentiel de guérison largement supérieur à ceux des adultes § Le pronostic dépend du type de cancer et de la qualité de la guérison du fait de l’agressivité des traitements. ÉTIOLOGIE DES CANCERS • De la curiosité médicale vers la recherche • Watkins: 1904 avait décrit des familles avec cancer du sein • Boveri: 1914 avait décrit la relation entre instabilité chromosomique et cancer Deux lignes de recherche Au XXe siècle Base infectieuse Virus oncogènes Base épidémiologique Actions mutagénes Agents physiques et chimiques Ø Survenue de multiples événements mutationnels indépendants Ø Progression tumorale= succession d’expansions clonales de cellules cancéreuses Nowell P et al.The clonal evolution of tumor cell populations .Science 1976;194:23-38 Agrégation de cancer dans certaines familles : Relation avec instabilité chromosomique et des cancers Cancer et virus (Résumé : épidémiologie et études expérimentales) Ellerman et Bang 1908 Transmission d’une leucémie entre poulets à partir d’un extrait acellulaire (ALV) Peyton Roux 1911 Transmission d’un sarcome entre poulets à partir d’un extrait acellulaire (RSV) Shope 1931 Transmission de papillomes chez le lapin (HPV) Bittner 1936 Transmission de tumeur mammaire chez la souris par l’allaitement (MMTV) Gross et al. 1950 Découverte du premier rétrovirus Epstein et al. 1964 Découverte de l’EBV dans les lymphomes de Burkitt Nombreux auteurs 1985-1995 Relation entre HPV et cancer du col de l’utérus Bréchot et al. 1980 Découverte de l’intégration du VHB dans les cellules de patients atteints de cancer du foie Poiesz et al. 1980 Relation entre HTLV et leucémie HTLV: human T-cell leukemia/lymphoma virus, VHB : virus de l’hépatite B, HPV : human papillomavirus, EBV : Epstein-Barr virus,MMTV: mouse mammary tumor virus, ALV : avian leukosis virus, RSV : Rous sarcoma virus Cancer et expositions professionnelles Pott 1775 Cancer du scrotum chez les ramoneurs Thiersch 1865 Cancer de la peau et exposition aux UV Härting et Hesse 1879 Cancer du poumon chez les mineurs exposés au radon de Forêt Noire Rehn 1895 Cancer de la vessie chez les travailleurs de l’aniline Delore 1928 Relation entre leucémie et exposition au benzène Frieben 1902 Relation entre cancer et exposition aux rayons γ Doll et al. 1955 Relation entre exposition à l’amiante et cancer bronchique Wagner et al. 1960 Relation entre exposition à l’amiante et mésothéliome Cancer et style de vie impergnation au oestrogène - et pas contrebalancer par les grossesse et progestérone Ramazzini 1713 Fréquence importante de cancers du sein chez les religieuses Hill 1759 Relation entre prise du tabac et cancer des fosses nasales Soemerring 1795 Relation entre pipe et cancer des lèvres Rigoni-stern 1842 Première statistique corrélant âge et cancer Weinberg 1912 Cancer de l’utérus dans les populations défavorisées Winder et al. 1950 Première étude épidémiologique des relations entre tabac et cancer bronchique consensus sur l’origine majoritaire environnementale du cancer 1 - Industrialisation et a montré incidence de cancer qui a augmenter au fur et à mesure du temps et taux d'instrualisation : changement de mode de vie et polution • Holm NV, Hauge M, Harvald B.: Etiologic factors of breast cancer elucidated by a study of unselected twins. (J Natl Cancer Inst 1980; 65:285–98) • Ahlbom A, Lichtenstein P, Malmstr¨om H, et al: Cancer in twins: genetic and nongenetic familial risk factors. (J Natl Cancer Inst 1997;89:287–93.) • Verkasalo PK, Kaprio J, Koskenvuo M, Pukkala E:Genetic predisposition, environment and cancer incidence: a nationwide twin study in Finland, (1976–1995. Int J Cancer 1999;83:743–9.) • Lichtenstein P, Holm N, Verkasalo Pet al: Environmental and heritable factors in the causation of cancer. N Engl J Med 2000;343:78–85. • Hemminki K, L¨onnstedt I, Vaittinen P, Lichtenstein P. :Estimation of genetic and environmental components in colorectal and lung cancer and melanoma. (Genet Epidemiol 2001;20:107–16.) • Doll R, Peto R.:The causes of cancer : quantitative estimates of avaoidable risks of cancer in the United States today. (J Natl Cancer Inst 1981 ; 66 : 1192-308.) • Doll R.: Epidemiological evidence of the effects of behaviour and the environment on the risk of human cancer. (Recent Results Cancer Res 1998;154:3-21) Cancers expérimentaux créer des cancers Clunet 1908 Induction de sarcome chez des rats après exposition aux rayons X Yamagiwa et Ichakawa 1915 Première expérience d’induction d’un cancer expérimental Kennaway 1930 Isolement du BaP (Benzo-a-Pyréne) Findlay 1928 Induction de cancer de la peau chez des souris exposées aux UV Hueper et al. 1938 Induction de cancers de la vessie chez le chien après injection de 2naphtylamine Miller et Miller 1947 Nécessité de l’activation métabolique de certains carcinogènes Boyland 1952 Fixation des carcinogènes sur l’ADN Ames 1973 Mise au point d’un test simple pour détecter un effet mutagène ex. cancer de l'estomac - méthode de conservation des aliments facteur externe a notre génome peuvent déclencher le cancer Cause génétique du cancer Histoire : Cancer et ‘’mutations germinales’’ Plusieurs facteur speuvent impliquer un développement de cancer, y compris, cellule dans un organe dans le corps = altérations somatique. Broca 1866 Description de familles à haute fréquence de cancer du sein Watkins 1904 Description de familles à haut risque de cancers Knudson 1971 Théorie de l’inactivation bi-allèlique Friend et al. 1986 Clonage du gène Rb1 Marie-Claire King 1995 BRCA1 et BRCA2…….. Identification des mutations 25 ans plus tard ….. Approche génomique Tumeur de la rétine Cancer et altérations somatiques Boveri 1914 Relation entre instabilité chromosomique et cancer Nowell et Hungerford 1960 Découverte d’un chromosome anormal dans les LMC Rowley chromosomiques 1973 Identification des premières translocations Stehelin et al. 1976 Découverte des oncogènes cellulaires Reddy et al. 1982 Caractérisation d’une mutation ponctuelle du gène ras dans des cancers humains Taparowsky et al. 1982 LMC: leucémie myéloïde chronique. 2 personnes ne seront pas traité de la même facon si même diagnostic mais cause génomique différentes ******** APPROCHE GÉNOMIQUE SOMATIQUE POUR THÉRAPIE CIBLÉE ET POSSIBILITÉ D’IDENTIFICATION FORME GERMINALE ENVIRONMENTAL AND HERITABLE CAUSES OF CANCER AMONG 9.6 MILLION INDIVIDUALS IN THE SWEDISH FAMILY-CANCER DATABASE Int. J. Cancer: 99, 260–266 (2002) The results indicate that environment has a principal causative role in cancer at all studied sites except for thyroid The relatively large effect of heritability in cancer at some sites, on the other hand, indicates that even though susceptibility genes have been described at many cancer sites, they are likely to explain only part of the genetic effects EXAMENNNNNNNNNNNNNNN On distingue cinq principaux groupes de carcinogènes : ·1- Agents chimiques et environnementaux ·2- Radiations ionisantes : UV, rayons X et gamma, Radon ·3- · 4- Infections virales et bacteriennes : HTLV-1 et 2 Lymphomes, papillomavirus et Herpes Cancer du col de l'utérus, Helicobacter pylori Cancer de l’estomac …… Mode de vie et alimentation « moderne» · 5- Hérédité* ( PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE) Environnement et susceptibilité génétique ÉPIGÉNÉTIQUE Modification du dnamisme de notre ADN sans la mod de sa structure qui rentrait certaine région inactive 100% des cas le cancer est une maladie génétique liée à une succession d’événements multi-étape - mais prédisposition héréditaire ne représente que 15-20%, transmis de génération en génération selon autosomique dominant le plus souvent - majorité des cancers n'auront pas de cause héréditaire • Désordre de l’homéostasie tissulaire engendrant un déséquilibre • Prolifération cellulaire • Spécialisation des tissus • Senescence et apoptose • Prolifération monoclonale avec transmission aux cellules filles: • • • • Acquisition de mécanismes de résistances à l’apoptose Développement d’une néo angiogenèse - Petit vaisseaux qui vont nourir la cellule cancereuse Prolifération immortalisation Bases moléculaires de la carcinogénèse interaction gènes / environnements • Facteurs génétiques ADN= structure très dynamique; • Altérations morphologiques des gènes 2 joueurs majeurs de notre équilibre • Oncogènes ( gain de fonction) • Gènes Suppresseurs de Tumeurs ( perte de fonction) • Gènes réparateurs du DNA et régulateurs du cycle cellulaire ( perte de fonction) • Épigénétique: ( Altérations fonctionnelles des gènes) • Méthylation • Acétylation des Histones • Facteurs environnementaux ( facteurs initiateurs et promoteurs) l'expression de la condition chez - Chimique, physique, tabac, alcool… ( création d’adduits) module les patients - Endocriniens hormonaux… ( perturbateurs endocriniens) - Radiation Mécanismes de l’oncogénése ne pas retenir Croissance cellulaire et prolifération apoptose + + _ Oncogènes activés RET MET RAS _ Gènes suppresseurs Gènes apoptotiques de tumeurs Gatekeepers Caretakers MSH2 RB1 MLH1 TP3 Gènes antiapoptotiques BCL2 télomérases microRNA, environ 250miRNA oncomirs FAS § 1014 Cellules dans un organisme adulte. § Fréquence d’erreurs de réplication = 10-10 par paires de base de DNA par division cellulaire. § 1015Divisions cellulaires durant une vie. § Les erreurs de réplications = milliers de nouvelles mutations dans le genome de chaque cellule Les étapes de la tumorigénése Initiation Progression Oncogénes activés Génes suppresseurs + - Métastase Qu’est ce qu’un Oncogène • C’est un gène mutant d’un proto-oncogène • Proto-oncogène code pour • une prolifération cellulaire normale • la survie cellulaire • Oncogène facilite la transformation maligne par : • Stimulation de la prolifération cellulaire • Inhibition de l’apoptose • Les oncogènes codent pour des protéines de: • Voies de signalisation de la prolifération cellulaire • Facteurs de transcriptions contrôlant l’expression des génes promoteurs de la prolifération cellulaire • Inhibiteurs de l’apoptose Mécanismes de la tumorigénése par action des oncogénes : Gain de fonction Activation d’oncogènes dans les cancers héréditaires Activation d’oncogènes dans les cancers sporadiques Exemple: RET Exemple: RAS Le Gène RET Code pour le récepteur tyrosine kinase qui sert pour deux ligands : Le gène RAS Code pour la famille des GTP - Glial Cell line-derived Growth Factor - Neurturine Une Mutation ponctuelle dans le gène RET active les récepteurs tyrosine kinase et cause la phosphorylation de la tyrosine même en absence du ligand -les protéines G servent de molecular switches ‘’on-off’’ qui activent ou inhibent en amont d’autres molécules selon la liaison avec GTP (GTPase) - Une Mutation ponctuelle RAS engendre un signal continu même en absence de liaison avec GTP Exemple : Cela est responsable des syndromes de 1- BCr-Abl : LMC 1- MEN2A ( multiples endocrines néoplasies de type 2A) 2- MYC: Lymphome Burkitt 2- MEN2B ( multiples endocrines néoplasies de type 2B) 3- Telomerase TTTAGG. Qu’est ce qu’un Gène suppresseur de tumeurs GATEKEEPER CARETAKER • Contrôle la croissance cellulaire • Garant de l’intégrité du génome • Régulation de la transition au niveau des «Checkpoints» • Code pour protéines • Promotion de l’apoptose • Perte de fonction engendre: • Prolifération cellulaire • Immortalisation cellulaire • De réparation • Impliquées dans la disjonction normale des chromosomes lors de la mitose • Machinerie de l’apoptose • Perte de fonction engendre: • Accumulation de mutations d’oncogènes et de gatekeeper gènes Interaction entre géne APC et Beta-Cathénine MYC APC code pour une protéine régulatrice de B-Catérine B-Caténine est utile • À l’adhésion cellulaire avec système E-Cadhérine • Activateur de la transcription Gènes produit du gène familial sporadique rétinoblastome rétinoblastome, possible fonction Gatekeepers RB1 p110 régulation cycle cellulaire poumon petites cellules sein TP53 DCC p53 régulation cycle cellulaire Syndrome Li-Fraumeni poumon, sein. Autres Dcc récepteurs Non connu cancer colorectal Syndrome de VHL carcinome rénal cel claires Cancer familial sein-ovaire cancer du sein et ovaire HNPCC cancer colorectal ligand de netrine Survie cellulaire VHL Vhl avec APC angiogénése Caretakers BRCA Brca1,Brca2 réparation ADN MMR Mlh1,Msh2 réparation mésappariements INSTABILITÉ GÉNOMIQUE • Conditions récessives liée à une sensibilité aux agents génotoxiques • • • • Xeroderma pigmentosum Ataxie télangiectasie Anémie de Fanconi Syndrome de bloom • Anomalie du maintien de l’intégrité du génome: syndrome de Lynch • Tumeur = seul mode d’expression de la maladie • Transmission dominante • 5 gènes impliqués dans la réparation des mésappariements du DNA Voies de détoxification cellulaire génération de radicaux libres en oxygène Cancer et tabac / cannabis Arylhydrocarbon hydroxylase -converti hydrocarbures en époxyde CYP1A1 code pour AHH Autres CYP. Métaboliseurs lents vs rapides. Augmentation du risque de cancer Facteur Induction Hypoxie et VHL Normoxia O2, 2-OG HIF HIF HIF OH Asc, Fe VHL Pseudohypoxie O2, 2-OG Mutation VHL HIF HIF Pseudohypoxie VHL Asc, Fe tumorigénése HIF VGEF Angiogénése Glut1 PDGF, TGF transport Proliferation glucose Cellulaire Léiomyomatose Héréditaire et cancer du rein Déficit en Fumarate Hydratase Fumarate HIF FH HPH Malate HIF VGEF Glut1 OH HIF PDGF, TGF HIF Angiogénése transport Proliferation glucose Cellulaire L’augmentation de fumarate inhibe l’HIF propyl hydroxylase The genetic basis of kidney cancer Sd COWDEN Sd GORLIN VON HIPPEL LINDAU SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE LEIOMYOMATOSE HÉRÉDITAIRE PHEOCHROMOCYTOME Sd BIRT HOGG DUBÉ Permission obtained from Annual Reviews © Linehan, W, M. Ann. Rev. Med. 10, 329–343 (2010) Linehan, W. M. et al. (2010) The genetic basis of kidney cancer: a metabolic disease Nat. Rev. Urol. doi:10.1038/nrurol.2010.47 The protein products of the genes implicated in hereditary paraganglioma-pheochromocytoma (PGL/PCC) syndromes represent three of the four subunits of the mitochondrial enzyme succinate dehydrogenase. Succinate dehydrogenase catalyzes the conversion of succinate to fumarate in the Krebs cycle and serves as complex II of the electron transport chain and acts as a link between the two. The tyrosine catabolic pathway Le fumarylacétoacétate, un métabolite mutagénique et aneugénique Alfred G Knudson Jr Théorie avérée pour de nombreuses prédispositions soutenues par des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs. Mechanisms of Loss of Heterozygosity and Inactivation of Wild-Type Tumor-Suppressor Genes William D. Foulkes Molecular Origins of Cancer Inherited Susceptibility to Common Cancers n engl j med 359;20 www.nejm.org november 13, 2008 OBJECTIFS • 1- CONNAÎTRE L’EVENTAIL DES SYNDROMES DE PRÉDISPOSITIONS HÉRÉDITAIRES AUX CANCERS • 2- SE FAMILIARISER AVEC LES DIFFÉRENTES MODES DE PRÉSENTATIONS • 3- CONNAÎTRE APPROCHE D’INVESTIGATION CLINIQUE Faculté de médecine de l’Université de Montréal PLAN DE LA PRÉSENTATION INTRODUCTION OBJECTIFS DÉFINITION PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AUX CANCERS SUSCEPTIBILITÉ FAMILIALE AUX CANCERS 4- TYPES DE PRÉSENTATION – CLASSIFICATION FORMES SYNDROMIQUES FORMES NON SYNDROMIQUES 5- APPROCHE DIAGNOSTIQUE ET SIGNIFICATIONS DES TESTS • 6- CONCLUSION • • • • • • • • • 123- Faculté de médecine de l’Université de Montréal Qu’est-ce qu'un syndrome de prédisposition aux cancers ? Toutes conditions qui: 1- augmentent le risque de développer un cancer durant la vie, 2- pour un individu féminin ou masculin, 3- dans une proportion supérieure au risque observé dans la population générale 4- cela quelque soit l’âge. Faculté de médecine de l’Université de Montréal Types de présentations • Formes Syndromiques ( anomalies associées au risque de cancer) • • • • Syndrome de Cowden Syndrome de Gorlin Syndrome de Peutz Jeghers… Syndrome de Beckwith-Weidmann…. • Formes non Syndromiques ( expression essentiellement tumorale) • HBOC • LYNCH • LIFRAUMENI… Faculté de médecine de l’Université de Montréal syndrome de prédisposition aux cancers • > 50 syndromes de prédisposition aux cancers de transmission mendélienne (source: OMIM) • > 100 maladies Mendéliennes prédisposent aux cancers ( source: OMIM) • Représentent 15 à 20 % de l’ ensemble des cancers. • Leurs identifications est d’une très grande importance: • Prise en charge des apparentés • Transmission dominante • Personnalisation du suivi et dépistage Faculté de médecine de l’Université de Montréal Prédispositions héréditaires aux cancers : Proportion / formes sporadiques 20 - 25 % 30 à 45% 15 à 20 % Augmentation significative de la proportion des syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers Les syndromes de susceptibilité vs Les syndromes de prédisposition aux cancers Syndromes de susceptibilité aux cancers 20 – 25 % William D. Foulkes Molecular Origins of Cancer Inherited Susceptibility to Common Cancers n engl j med 359;20 www.nejm.org november 13, 2008 Faculté de médecine de l’Université de Montréal examen Classification des syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers • Il est difficile de concevoir une classification universelle. • Dénomination selon la localisation tumorale • • • • Cancers du sein et de l’ovaire héréditaire BRCA1 et BRCA2. Cancers du colon héréditaire ( Lynch ou HNPCC) Polypose familiale adénomateuse ( APC) Cancers du pancréas héréditaire…… Exclusive Réductrice • dénomination selon la forme clinique +/- syndromique • Dénomination selon la classe de gènes impliqués • Oncogènes • GST • Instabilité génomique / Chromosomique • Dénomination selon le mécanisme impliqué • Prédisposition héréditaire mendélienne génique • Épigénétique constitutionnelle • Susceptibilité génomique Mieux adaptée Plus globale Caractéristiques générales des syndromes de predispositions aux cancers (1) examen • Les syndromes de prédispositions aux cancers: • Nombreux • Très hétérogène • Concernent tous les âges • Sans distinction de sexe • Impliquent des anomalies génétiques constitutionnelles: • Chromosomiques ( translocation, …..) • Géniques ( mutations) dont les fonctions sont perturbées: • Embryogénèse • Développement • Réparation DNA • Contrôle cycle cellulaire…. Caractéristiques générales des syndromes de predispositions aux cancers (2) • Les syndromes de prédispositions aux cancers: • Transmission héréditaire autosomique • Dominante > Récessive ( MUTYH) • Mutation ancestrale > mutation De Novo ( APC, TP53) • Pénétrance Variable • Expressivité Variable ( facteurs modificateurs) • Intrafamiliale • Interfamiliale • Traduction clinique sous la forme d’un large éventail de tumeurs pouvant dans certains cas être associées à d’autres manifestations touchant la sphère développemental embryonnaire. Exemples de situations évoquant une possible prédisposition aux cancers • Histoire familiale de cancer dans la même branche parentale • Spectre tumoral ( sein-ovaire ou colon familial par exemple) • Jeune âge au diagnostic ( avant 50 ans ) • Cancer du sein chez un homme • Localisations tumorales multiples chez une même personne • Tumeur particulière ou certaines caractéristiques • Corticosurrénalome – tumeur des plexus choroïdes • Carcinome médullaire de la thyroïde • Carcinome médullaire du sein • Apparenté proche avec mutation connue. • Syndrome connu augmentant le risque de cancer NOTRE MISSION : personnalisation des soins Pourquoi ? UTILITÉ CLINIQUE 1. Faire le lien avec le cancer 2. Choisir des traitements…. • Inhibiteurs PARP…. • Type de chirurgie TRAVAIL COLLABORATIF ET INTÉGRÉ 3. Évaluer le risque futur NOTRE MISSION • Probabilité d’une seconde ou nième maladie 4. Minimiser les risques • Dépistage personnalisé • Chirurgie préventive • DPI…….. 5. Identifier les apparentés à risque TRAVAIL COLLABORATIF ET INTÉGRÉ Comment investiguer? La séquence d’investigation • Recueillir informations sur • Raison de consultation • Histoire personnelle • Histoire familiale • Référer en génétique LE CAS INDEX • • • • • Au-delà d’une simple prise de sang Évaluation du risque Au-delà du nom du test C’EST CE QUE L’ON TESTE QUI EST LE Conseil prétest et choix du test génétique PLUS IMPORTANT Interprétation des résultats des tests génétiques Conseil post test et suivi Support psychologique Principales questions lors de la référence en génétique……. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Forte histoire familiale svp R/O BRCA (< 1 mois svp) Cancer du sein svp R/O BRCA Cancer ovaire svp R/O BRCA Chirurgie prévue R/O BRCA Cancer côlon LYNCH ? Polypose APC ? Urgent patiente ( HX familiale de cancers) désire mastectomie et ovariectomie R/O BRCA. Patiente très inquiète (< 1 mois svp) Traitement inhibiteur Parp prévu. Urgent R/O BRCA Dépistage BRCA svp Patiente désire screening génétique Protocole recherche svp R/O BRCA ou autres….. Et………………………… POURQUOI UNE INVESTIGATION GÉNÉTIQUE ? PERSONNALISATION DES SOINS Selon le type de prédisposition 1. 2. 3. 4. 5. Faire le lien de causalité Évaluer les risques futurs Choisir des traitements Minimiser les risques Identifier les apparentés à risque examen PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AUX CANCERS 15 à 20 % de l’ensemble des cancers portent un fardeau génétique héréditaire Agrégation familiale de cancers Prédisposition génétique phénocopie INVESTIGATIONS GÉNÉTIQUES 1. QUI ? 2. POURQUOI ? 3. COMMENT ? le doute est désagréable, mais la certitude est ridicule (Voltaire) Maladie et syndrome gènes Localisations tumorales Risque cumulé à 80 ans Cancer sein / ovaire (1/500) BRCA1 BRCA2 Sein femme Ovaire Sein homme prostate 47 à 80 % 18 à 40 % 7–9 % 25 – 30 % Syndrome de Lynch MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Colon/ Rectum Endomètre Ovaire Autres 40 % Homme 30 % Femme 28 – 70 % 7% 1% Polypose adénomateuse familiale (1/8000) APC Colon Duodénum Tumeurs desmoides 100 % à 40 ans 4- 10 % à 80 ans 20% Cancers gastriques diffus (1/10000) CDH1 Estomac <1% à 20 ans 4 % à 30 ans 67 % à 70 ans 39 % (fréquence) HNPCC (1/500) Sein type lobulaire Exemples de prédispositions héréditaires aux cancers. Les attentes des patients et de leurs médecins 2- patient non atteint 1- patient atteint I I II 25 y 35 y Établir un lien causalité Déterminer les risques Adapter le suivi-dépistage Réduire le risque Choisir des traitements II 25 y Évaluation du risque Déterminer les risques Personnaliser le dépistage Réduire les risques Support psychologique Accompagnement / Écoute attentive 35 y • CHANGEMENT PROGRESSIF DE NOTRE STRATÉGIE • ÉLARGISSEMENT DES INDICATIONS 2011 • APPROCHE MULTIGÉNE DEPUIS 4 ANS 1/2 DÉMEMBREMENT DES CAUSES Amélioration technique Réduction des prix Accessibilité Bonne sensibilité Bonne spécificité GAIN DE TEMPS Classification des risques Développement d’outils d’évaluation du risque Meilleur connaissance des spectres tumoraux DÉVELOPPEMENT MÉDICAMENTS Personnalisation TRT SEQUENÇAGE NOUVELLE GÉNÉRATION GWAS EXOME William D. Foulkes Molecular Origins of Cancer Inherited Susceptibility to Common Cancers new engl j med 359;20 www.nejm.org november 13, 2008 Martin J. Larsenet al. (2013) Classifications within Molecular Subtypes Enables Identification of BRCA1/BRCA2 Mutation Carriers by RNA Tumor Profiling. PLoS ONE 8(5) Dame 35 ans nouvellement diagnostiquée pour un cancer du sein. Père décédé suite à un cancer du sein à 60 ans. I II 60 ans 70ans Cancer du Sein 40 ans 35 ans Dame 35 ans nouvellement diagnostiquée pour un cancer du sein. Père décédé suite à un cancer du sein à 60 ans. Identification d’une mutation dans BRCA1 I II BRCA1+ 60 ans 70ans BRCA1 + 40 ans 35 ans Cancer du Sein Significations d’un résultat positif (BRCA) 1- Lien de causalité: oui 2- Risques élevés dans le futur: - Second cancer sur le même sein ou l’autre sein - Cancer de l’ovaire BRCA1+ 3- Choisir des traitements: 60 ans - Chirurgie curative et préventive sur les deux seins Réduction du risque de nouvelle maladie 94% 4- Minimiser les risques 40 ans - Chirurgie préventive sur les ovaires et les trompes réduction du risque de cancer de l’ovaire 98- 99% 5- Identifier les apparentés à risque pour dépistage familial (par cascade) 70ans BRCA1 + 35 ans RECOMMANDATION DE SUIVI POUR SYNDROME DE PRÉDISPOSITION AUX CANCERS DU SEIN ET DE L’OVAIRE LIÉ À UNE MUTATION DES GÈNES BRCA1- BRCA2 Test de dépistage Périodicité de tests Examen clinique des seins Q 6 mois à partir de 25 ans Mammographie Q 1 an à partir de 30 ans IRM des seins Q 1 an à partir de 25 ans Echographie transvaginale Q 1 an à partir de 30 ans CA-125 sanguin Q 1an à partir de 30 ans COMMENTAIRES PAS D’EVIDENCE D’EFFICACITÉ Chirurgie prophylactique Mastectomie bilatérale Option discutée avec les patientes Ovariectomie bilatérale Recommandation médicale seulement si famille complétée aux alentours de 35 - 40 ans. BRCA PROTEINS ARE INVOLVED IN THE REPAIR OF DOUBLE-STRANDED DNA BREAKS DNA Damage Repair Mechanism Proteins Single-Strand Breaks (SSBs) BER Double-Strand Breaks (DSBs) HRR PARP1 XRCC1 LIGASE 3 BRCA1 BRCA2 PALB2 ATM CHEK1 CHEK2 RAD51 NHEJ KU70/80 CAN-PK BER = base excision repair; BRCA = BReast CAncer susceptibility gene; HRR = homologous recombination repair; NHEJ = non-homologous end-joining. 1. 65 2. Lord CJ, Ashworth A. Nature. 2016;16:110-20. Marquard AM, et al. Biomarker Res. 2015;3:9 3. 4. Curtin N. Nat Rev Cancer. 2012;12:801-17. Frey MK, Pothuri B. Gynecol Oncol Res Pract. 2017;4:4. REPAIR OF DNA DOUBLE-STRANDED BREAKS Two Major Mechanisms for the Repair of DNA Double-Stranded Breaks 1.Homologous Recombination Repair (HRR) 2.Non-Homologous End-Joining (NHEJ) • Non-functioning HRR may be due to BRCA 1 or BRCA 2 deficiency • Less precise, more error-prone Non-functioning HRR due to BRCA1 or BRCA2 dysfunction results in: • Enhanced use of NHEJ • Accumulation of additional mutations • Chromosomal instability • Increased risk for malignant transformation BReast CAncer susceptibility gene; HRR = homologous recombination repair; NHEJ = non-homologous end-joining. Frey MK, Pothuri B. Gynecol Oncol Res Pract. 2017;4:4. 66 Cas complexes (FC) (FC) 80 85 30 I Sein 76 I I 3 8765delAG BRCA2 3 Pas de test 62 58 77 75 SEIN BILATÉRAL SEIN DROIT 45/ GAUCHE 50 Sein 51 BILATÉRAL DROIT 49 GAUCHE 64 SEIN 50 4j II I 78 56 55 RCIU AGÉNÉSIE ANALE AGÉNÉSIE DU POUCE Test génétique négatif inattendu 53 SEIN BILATÉRAL DROIT 41/ GAUCHE 46 50 46 8765delAG BRCA2 ZAKI 2011 (FC) (FC) 80 85 30 I Sein 76 I I 3 8765delAG BRCA2 3 Pas de test 62 58 77 75 SEIN BILATÉRAL SEIN DROIT 45/ GAUCHE 50 Sein 51 BILATÉRAL DROIT 49 GAUCHE 64 SEIN 50 4j II I 78 56 RCIU AGÉNÉSIE ANALE AGÉNÉSIE DU POUCE 55 53 SEIN BILATÉRAL DROIT 41/ GAUCHE 46 50 46 8765delAG BRCA2 BRCA négatif (comprehensive test Myriad) PALB 2 négatif (comprehensive test AMBRY) Multigènes test (AMBRY ) négatif ZAKI 2011 (FC) (FC) 65 (FC) 38 79 43 I cerveau cerveau pancréas Sein CCI 38 53 50 Carc hépatique Leucémie 51 I I accident 54 48 Sein CCI 48 BRCA négatif 29 34 62 65 28 19 21 31 ? II I noyade 4 La connaissance du statut pour les autres gènes que BRCA est déterminante pour les ATM Homozygote recommandations du suivi c.2250G>A 1 1/2 3m Leucémie Homozygote c.2250G>A ZAKI 2011 DAME 29 RÉFÉRÉE POUR TESTING BRCA CHOIX DE CHIRURGIE CT NEOADJUVANTE 60 45 40 SEIN 29 31 25 2 SEIN DAME 29 RÉFÉRÉE POUR TESTING BRCA CHOIX DE CHIRURGIE CT NEOADJUVANTE 60 45 40 SEIN 29 31 25 2 SEIN TP53 ZAKI 2012 DAME 29 RÉFÉRÉE POUR TESTING BRCA CHOIX DE CHIRURGIE CT NEOADJUVANTE TP53 - 45 60 40 SEIN L’indication thérapeutique dépend du type de gène muté et de sa fonction 31 29 25 2 SEIN MASTECTOMIE PRÉVENTIVE ÉVITER RADIOTHÉRAPIE ZAKI 2013 Significations d’un résultat négatif (BRCA) 1- Lien de causalité: non (pourrait-il s’agir d’une autre condition?) 2- Risques élevés dans le futur ? - Second cancer sur le même sein ou l’autre sein ? - Cancer de l’ovaire ? - autre site à risque ? 3- Choisir des traitements ? - Chirurgie curative et préventive sur les deux seins ? 4- Minimiser les risques ? - Chirurgie préventive sur les ovaires et les trompes ? 5- Identifier les apparentés à risque Leçons apprises ces 20 dernières années • L’utilisation de panel de mutations selon ethnie est peu onéreuse mais non suffisante. • Méthodes de calcul du risque d’être porteur peuvent être mises à défaut (BRCAPRO, BODICEA, Manchester…) • Il faut tenir compte de la structure et de la taille de la famille CONDUITE CLINIQUE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE NÉCESSITE UNE APPROCHE MULTIGENE ÉLARGIE DU FAIT DE: • • • • Grande variabilité d’expression intra et interfamiliale • CRITÉRES CLINIQUES PEUVENT ÊTRE MIS À DÉFAUT ( NCCN, AMSTERDAM, BETHESDA, CHOMPRET…..) • 20% à plus de 50% des cas positifs ne rencontrant pas les critères de testing DOUBLE DIAGNOSTIQUE 3% PLEIOTROPIE HÉTÉROGÉNÉITÉ • BRCA : Cancer cölon seul • LYNCH: Cancer du Sein seul Interprétations des résultats Absence de mutation délétère Présence d’au moins une mutation délétère • • Réduction considérable du risque • • • • Conduite thérapeutique similaire à celle des formes sporadiques • Dépistage familial non indiqué • Présence d’au moins un variant classé de signification incertaine Établissement lien de causalité Détermine mode hérédité Révélation d’un risque futur pour énième cancer (spectre, magnitude) • Choix thérapeutique • Selon la condition • Pas de standardisation • Ajustement du suivi • Personnalisation selon le ou les gènes impliqué • Dépistage familial possible • • • Réduction considérable du risque pour les autres gènes Incertitude pour la variation rapportée • Degré d’incertitude variable Recommandations cliniques identiques à un résultat négatif Nécessité de suivi systématique et parfois étude de ségrégation familiale. Dépistage familial non indiqué Évaluation Génétique Germinale Mutation germinale BRCA 22% environ Évaluation Génétique Somatique Mutation somatique BRCA exclusive 10 à 14% environ Vise à faire un diagnostic sur ADN Leucocytaire/tissulaire pour: Vise à faire un diagnostic sur ADN tumoral tissulaire • Évaluer une possible Prédisposition Héréditaire reçue d’une pour: ou des deux gamètes parentales ( ovule / Spz) • Définir l’identité moléculaires des tumeurs, • Étudier les voies de signalisations, • Proposer des thérapeutiques ciblées PRESCRIRE UN TEST GÉNÉTIQUE Règles et Principes TAKE HOME • • • Investiguer en premier le cas index Tenir compte des signes associés (forme syndromique) Tenir compte de l’histoire familiale dans les deux branches • • • • • • • • Structure, composante Ne pas regarder l’histoire familiale d’un seul œil. Spectre tumoral observé dans la famille et autres conditions chez enfants et adultes apparentés. Facteurs de censure de l’information (intrinsèque et extrinsèque) Pénétrance. Approche multigène si forme non syndromique Tester les gènes appropriés dans les formes syndromiques Choisir le bon test. • • • Pas de panel à tout prix Certains panels peuvent ne pas contenir le gène potentiellement muté Les techniques de NGS peuvent manquer des mutations et N’ONT PAS RÉPONSE À TOUT. PRÉDISPOSITION AUX CANCERS DU COLON 1- syndrome de Lynch (HNPCC) 2- les syndromes polyposiques SYNDROME DE PRÉDISPOSITION AU CANCER COLORECTAL NON POLYPOSIQUE (SYNDROME DE LYNCH OU HNPCC) •Autosomique dominant sans ‘’polypose associée’’ •Mais avec cancers de endomètre, ovaire, uretère, gliomes… •Lié à une déficience des gènes réparateurs des misappariements MMR Plusieurs cas de cancer du colon prédisposition et non cest suceptibilité HNPCC: Mutations dans les gènes de mésappariements Base nucléotidique qui n'est pas à sa place (MMR) Mutations dans MSH2 et MLH1 objectivées chez 80 à 90 % de familles avec critères d’Amsterdam positifs. • MSH6 confère risque de cancer du côlon à hauteur de 44 % chez les hommes et 22 % chez les femmes • • Structures tétramétriques. test simple pour voir si protéine sont exprimé Lié en dimère et puis complexe tétramérique cancer du sein mais pas les autres cancer = mutation de Lynch Apport de l’immunohistochimie du bloc tumoral • • • Compare l’expression des protéines MMR ( MLH1 – MSH2 – MSH6 et PMS2) dans le tissu tumoral et le tissu sain avoisinant qui sert de contrôle interne L’absence d’expression dans le tissu tumoral indique la possibilité de mutation germinale dans l’un des gènes en cause. • La présence d’une hyperméthylation du promoteur MLH1 et / ou de la mutation V600E de BRAF signe une cause sporadique • L’absence d’une hyperméthylation du promoteur MLH1 et l’absence de la mutation BRAF V600F orientent vers la présence d’Une mutation germinale dans MLH1 ou PMS 2 L’extinction de MSH2 et de MSH6 doit faire rechercher une délétion dans EPCAM si absence de mutation dans MSH6 et MSH2. Lynch Syndrome Synonyms: HNPCC, Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer Wendy Kohlmann, MS and Stephen B Gruber, MD, PhD. Author InformationInitial Posting: February 5, 2004; Last Revision: April 12, 2018. Faire de la prévention précose Recommandations de suivi: syndrome de Lynch • • • Au plan digestif: • Colonoscopie avec coloration à l’indigo carmin > âge de 20 ans / 2 à 3 ans sous réserve de normalité. Au plan gynécologique: • > Âge de 30 ans examen clinique – écho endovaginale – biopsie à la pipelle de cornier • Hystérectomie prophylactique avec annexectomie après que la famille soit complété. Autres: • Voies urinaires, vessie, rein • thyroïde Portugal FC FC 70 55 72 85 I estomac 60’S I I 92 75 68 65 5 > 80 > 80 3 THYROIDE CERVEAU 69 II I 60’S 67 65 62 56 55 Test génétique BRCA négative • • • ADK Caecum 59 précédemment Adenomyome vésicule biliaire Cancer du sein canalaire infiltrant avec différentiation Médullaire 62 (BRCA neg) ZAKI 2012 Portugal FC 70 FC 55 72 85 I estomac 60’S I I 92 75 68 65 > 80 > 80 5 3 THYROIDE 69 II I 60’S CERVEAU 67 • • • • 65 62 56 55 Instabilité des microsatellites sur tumeur colon et Méthylation promoteur MLH1: négative BRAF mutation V600E : négative Absence expression PMS2 • Bloc tumeur du colon ( patho Chum) et tissu sain • Bloc mastectomie (patho Chum) et tissu sain sein ZAKI 2012 Portugal FC FC 70 55 72 85 I estomac Père porteur de cette mutation 60’S I I 92 75 68 65 5 > 80 > 80 3 THYROIDE CERVEAU 69 II I 60’S 67 65 62 PMS2: 56 55 Elle avait cette mutation : cause du cancer du sein et du cancer du colon c.2117delA exon 12 (p.Lys706Serfs*19)) ZAKI 2012 Portugal FC FC 70 55 72 85 I estomac n'a pas eu de cancer mais était positive 60’S I I 92 75 68 65 > 80 > 80 5 3 THYROIDE 69 II I 60’S CERVEA U 67 MPOC IRC IRC 65 62 56 55 Découverte d'un cancer de l'endomètre à un stade débutant PMS2: c.2117delA exon 12 (p.Lys706Serfs*19)) ZAKI SITUATION DANS LAQUELLE DEUX GÈNES MUTÉS SONT IDENTIFIÉS (BRCA ET MSH6) BRCA MSH6 58 I II 60 prostate 65 Sein 60 BRCA ET MSH6 une hérité de son père BRCA 62 35 Adk uretère et celle de sa mère 60 Colon 65 25 60 utérus Bref, faire les deux tests = association de condition bi-parentale Ses soeurs en bonne santé : il ne faut pas juster tester le MSH6, mais regarder l'historique du père mutation également de BRCA SYNDROME 2 : LA POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE EXAMEN • LIÉE À UNE MUTATION DANS LE GÈNE APC • TRANSMISSION AUTOSOMIQUE DOMINANTE • TRÈS HAUTE PÉNÉTRANCE • MUTATION DE NOVO 15 - 30 % DES CAS LE DÉVELOPPEMENT DES POLYPES ADÉNOMATEUX DÉBUTE CHEZ L’ENFANT ET L’ADOLESCENT • • PRÉS DE 100 % DE RISQUE DE CANCER DU COLON • MANIFESTATIONS EXTRACOLONIQUES ( SYNDROME DE GARDNER) ASPECTS HISTOLOGIQUES DE LA POLYPOSE FAMILIALE ADENOMATEUSE Pas connaitre : mais forme syndromique, il faut chercher d'autres manifestations*** Manifestations extracoloniques de la FAP • Tumeurs desmoïdes • Souvent à localisation abdominale • Douloureuse • Difficile à traiter • Ostéomes mâchoire, crâne et autres os • Kystes épidermoïdes de la face et du tronc • Hypertrophie congénitale de l’épithélium rétinien • Présente dès la naissance • Asymptomatique mais de grande utilité clinique • Hépatoblastome chez l'enfant ( 0.5 à 1 %) • Cancer de la thyroïde (1%) • Médulloblastome (<1 %) Prise en charge de la polypose adénomateuse familiale • • Colonoscopie • À débuter vers10- 12 ans • Périodicité 1 – 2 ans Colectomie prophylactique • Fin 10’s • Début 20’s • Conservation du sphincter anal avec anastomose ileoanale • Surveillance annuelle endoscopique • Endoscopie haute gastrique et duodénale • Examen annuel de la thyroïde Polyposes associées à la mutation du gène MUTYH (code pour système réparation excision base) • Forme de polyposes familiales autosomiques récessives • Nombre de polypes > 100 • Il existe deux mutations communes dans MUTYH: • Y165C ( âge moyen cancer du côlon 46 ans) • G382D (âge moyen cancer du côlon 58 ans) • Hétérozygote composé (âge moyen cancer du côlon 52 ans) Si ce n'est pas la même mutation Différente composition : qui oriente l'analyse de gène plus particulier Polypose colique juvénile • Clinique • Rectorragie • Prolapsus rectal • Douleurs abdominales • Risque de cancer du colon aussi haut que 50 % avec âge moyen au diagnostic 43 ans (MAD4H > BMPR1) • Début dans l’enfance • Polypes de type hamartome • Mutation dans gènes ( 50 %) • BMPR1, MAD4H, SMAD4 • Formes sévères avec délétion de PTEN et BMPR1 • 1- 2% mutations dans PTEN Syndrome Télangiectasie Hémorragique Héréditaire et Polypose juvénile • : impliqué dans la formation des vaisseaux, dans polype intestinaux, la connaissance Mutation dans le gène SMAD4 pour faire le bon test pour le bon patient. Possibilité de forme sévère avec épistaxis et malformation arterioveineuse pulmonaire. • malformation circulaire cérébrale et tube digestif Dépistage complications de HHT pour tous les patients avec mutations SMAD4 • lésion caractéristique Syndrome de Peutz Jeghers Tâche brunes à l'intérieure de la muqueuse sur les lèvres Invagination intestinale Polypes hamartomateux • Syndrome lié à la mutation du gène STK11 Possibilité d’invagination intestinale dans le jeune âge • Lentigines cutanéomuqueuses • Risque de cancer à l’âge adulte 80 % • Risque de cancer du sein 32% LE SYNDROME DE COWDEN: PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AUX CANCERS tumeure du cervelet SYNDROME DE PEUTZ JEGHERS Autres syndromes de prédisposition aux cancers (Expression exclusivement tumorale) Syndrome de Li-Fraumeni: Mutation du gène TP53 spectre de tumeurs et âge au diagnostic Petite famille avec une grande TUMEUR RARE = PRÉSENTATION PÉDIATRIQUE JEUNE ADULTE Sarcomes tissus mous et osseux chez l’enfant et jeune adulte. Sarcome Ewing exclut • • Cancer du sein ++++ • Leucémies et lymphomes • Corticosurrénalomes ++++ Tumeurs cérébrales (plexus choroïdes…) • • Tumeurs gastrointestinales Les néoplasies endocriniennes multiples de type 1 Mutation dans le même gène 1 • • • • • • Autosomique dominante Pénétrance élevée 90 % à 50 ans Habituellement diagnostiquée vers 30 – 40 ans Dépistage systématique dans les familles permet de mettre en évidence des manifestations chez jeune enfants de moins de 8 ans Chacune des présentations peut – être inaugurale de la maladie Anticipation décrite posant le problème des modalités pratiques de suivi ( âge de début du suivi). Les néoplasies endocriniennes multiples de type 1 Spectre tumoral comprend tumeur de la parathyroïde Tumeurs du pancréas Hyperplasie de la glande pituitaire syndrome de Zollinger Ellison Mutation du gène MEN1 Dans le même gène dépendamment des implications différentes Classification des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type TYPE :2 GÈNE RETT : il donne plusieurs conditions • • • • Forme familiale FMCT ( Familial medullary carcinoma of Thyroid) MEN2A ( Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 2A) • Carcinome Médullaire de la Thyroide • Hyperparathyroidie • Phéochromocytome MEN2B (Néoplasie Endocriniennen Multiple de type 2B) • Carcinome Médullaire de la Thyroide • Phéochromocytome • Neuromes muqueux, ganglioneuromes et anomalies squelettiques Phéochromocytome et lichen cutané amyloïde Le plus de taux de positivité dans les tests génétiques Emprunte parentale : Paragangliomes et phéochromocytomes très rare de l'observer dans les conditions génétiques Gène SDHD CONCLUSION • • Classification des états de prédisposition héréditaire aux cancers est difficile et complexe. Nécessité d’un cadre de pratique respectant les règles bioéthiques et déontologiques Réalité complexe