Génétique et génomique humaine - Cours PDF

Génétique et génomique humaine, 1ère bachelor page de cours moodle : https://moodle.unige.ch/course/view.php?id=1917 GENOME ET VARIABILITE La variabilité des génomes individuels humains Partie 1 (2 x 2h, C. Borel, session 1 et 2 agenda) Types et origine des variants Partie 2 (2h, C. Borel, se...

Génétique et génomique humaine, 1ère bachelor page de cours moodle : https://moodle.unige.ch/course/view.php?id=1917 GENOME ET VARIABILITE La variabilité des génomes individuels humains Partie 1 (2 x 2h, C. Borel, session 1 et 2 agenda) Types et origine des variants Partie 2 (2h, C. Borel, session 3 agenda) Conséquences phénotypiques Partie 3 (1h, C. Borel, session 4 agenda) Source de la diversité humaine HEREDITE Les modes de transmission des maladies génétiques Partie 1 (2h, M. Neerman-Arbez, session 5 agenda) Mendélienne monogénique autosomique Partie 2 (1h, M. Neerman-Arbez, session 6 agenda) Liée au chromosome X et mitochondriale Partie 3 (2h, C. Borel, session 7 agenda) Complexe des maladies multifactorielles Génétique et génomique du cancer (2h, T. Nouspikel, session 8 agenda) La médecine de précision/personnalisée (1h, C. Borel, session 9 agenda) TD Génétique humaine (2h, ½ volée, M. Neerman-Arbez, C. Borel)  UNIQUEMENT PENDANT LE COURS Web.speakup.info Site web: https://web.speakup.info/room/join/10260 Numéro de salle speakup: 10260 Clé adm: z0YtcSr User ID: clmjcb5t76590707q7euuf5tcp 2 2- Les disomies uniparentales Définition: la présence de deux chromosomes homologues hérités d’un même parent 3 Les disomies uniparentales (DUP, UPD) anglais Situation sans UPD chez l’enfant mère père 1 2 3 4 chr20 chr20 1 3 2 3 1 4 2 4 OU OU OU chr20 chr20 chr20 chr20 4 Les disomies uniparentales (DUP, UPD) anglais Situation sans UPD chez l’enfant Situation 1 avec UPD chez l’enfant Situation 2 avec UPD chez l’enfant mère père mère père mère père chr20 chr20 chr20 chr20 chr20 chr20 chr20 chr20 chr20 Enfant avec une UPD20 Enfant avec une UPD20 5 (origine maternelle) (origine paternelle) Les disomies uniparentales - maternelle ≠ paternelle - isodisomie (chromatides identiques) ≠ hétérodisomie mère père 1 2 3 4 chr20 chr20 3 situations possibles 3 situations possibles avec disomie uniparentale maternelle chez l’enfant avec disomie uniparentale paternelle chez l’enfant 1 2 1 1 2 2 3 4 3 3 4 4 chr20 chr20 chr20 chr20 chr20 chr20 hétérodisomie isodisomie hétérodisomie isodisomie maternelle maternelle paternelle paternelle 6 Web.speakup.info Un enfant avec une hétérodisomie maternelle du chromosome 20 a hérité : (plusieurs réponses possibles) A- des chromosomes 20 de ses 2 grands-mères B- des chromosomes 20 de ses grand-parents maternels C- des chromosomes 20 de sa mère D-je ne sais pas Code correct: C et B maternel paternel grand grand grand grand - mère - père - mère - père * * GRANDS-PARENTS ** PARENTS mère père ** ENFANT Hétérodisomie maternelle 7 3- Les variations structurelles (SV) > 50pb 3.1 les translocations 3.2 les insertions 3.3 les inversions 3.4 les pertes et les gains de copies 3.5 les SV complexes 3.6 chromosomes en anneau 3.7 isochromosomes 8 3.1 Les translocations La séquence référence du génome humain est: Chr 1 A B C D Chr 22 K L M N > 50pb > 50pb Détection dans le génome de certains individus: Translocation: échange entre chromosomes Chr 1 A B M N Chr 22 K L C D 9 3.1 Les translocations réciproques entre 2 chromosomes non-homologues et avec fusion des bouts de chromosomes Exemple entre chromosomes non-homologues: 1 et 22 Situation sans translocation Situation avec translocation Bras long du 22 Bras court du 22 Bras court du 1 Bras long du 1 dérivatif chromosome 1 (der(1)) et dérivatif chromosome 22 (der(22)) sont les 2 chromosomes dérivés d’une translocation 10 3.1 Les translocations robertsoniennes entre 2 chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22) et avec fusion des bras longs Exemple entre chromosomes acrocentriques 13 et 14 14 cassure centromère 13 13 14 13 14 der(13;14) (q10;q10) 11  3.1 Les translocations robertsoniennes 15 combinaisons possibles (chromosomes acrocentriques 13, 14, 15, 21, 22) Est-ce rare d’être porteur d’une translocation robertsonienne ? Type de translocation Fréquence 1 nouveau-né sur 1000 est porteur d’une translocation robertsonienne 1 couple sur 100 avec des fausses-couches à répétition La plus fréquente des translocations robertsoniennes est la rob(13;14) 12 https://www.rarechromo.org/media/translations/Francais/Translocations%20Robertsoniennes%20French%20FTNW.pdf 3.2 Les insertions de plus de 50pb La séquence référence du génome humain est: Chr 11 A B C D Chr 13 K L M N > 50pb > 50pb Détection dans le génome de certains individus: Insertion d’une nouvelle région Z d’une taille > 50pb Chr 11 A B Z C D > 50pb Insertion d’une région M du chromosome 13 d’une taille > 50pb Chr 11 A B M C D Chr 13 K L N > 50pb 13 3.3 Les inversions La séquence référence du génome humain est: Chr 11 A B C D > 50pb Détection dans le génome de certains individus: Inversion de la région ABCD d’une taille > 50pb Chr 11 D C B A 14 3.3 Les inversions péricentriques - une cassure de chaque côté du centromère cassure centromère cassure 15 3.3 Les inversions paracentriques - deux cassures sur le même bras du chromosome centromère cassure cassure 16 3.4 Les pertes de copies (délétion) La séquence référence du génome humain est: Chr 11 A B C D > 50pb Détection dans le génome de certains individus: Perte (délétion) de la région C d’une taille > 50pb Chr 11 A B D 17 3.4 Les gains de copies La séquence référence du génome humain est: Chr 11 A B C D Chr 21 K L M N > 50pb Détection dans le génome de certains individus: Gain de la région C (1 à plusieurs copies, taille > 50pb) sur le même chromosome (en cis) et en tandem Chr 11 A B C C C D Gain de la région C (1 à plusieurs copies, taille > 50pb) sur le même chromosome (en cis) mais pas en tandem Chr 11 A B C D C Gain de la région C (1 à plusieurs copies , taille > 50pb) sur un autre chromosome (en trans) Chr 11 A B C D Chr 21 K L M N C 18  Qu’est-ce qu’une duplication ? A A A Gamète sans Gamète avec Cellule sans Cellule avec duplication duplication duplication duplication 1 copie A 2 copies A 2 copies A 3 copies A 1 copie supplémentaire Qu’est-ce qu’une triplication ? A A A A Gamète sans Gamète avec Cellule sans Cellule avec triplication triplication triplication triplication 1 copie A 3 copies A 2 copies A 4 copies A 2 copies supplémentaires 19 3.4 Les CNV (copy number variant) Ce sont des pertes ou des gains de copies d’une séquence d’une taille > 1kb-5Mb Chr 11 A B C D > 1kb-5Mb Exemples de CNV Chr 11 A B D Chr 11 A B C D C C 20  3.5 SV avec réarrangements complexes multiples La séquence référence du génome humain est: Détection dans le génome de certains individus: 21 R. Collins et al, Nature 2020  3.6 Chromosomes en anneau Les anneaux résultent d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome suivie par un recollement avec perte des segments distaux cassure centromère cassure 22 DOI:10.1016/j.ijep.2016.10.003 https://www.rarechromo.org/media/information/Chromosome%2020/Ring%2020%20FTNW.pdf 3.7 Isochromosome Chromosome anormal formé de deux bras q ou de deux bras p d'un même chromosome avec perte de l’autre bras OU 11q 11q cassure cassure 11q 11q 11q 11q 11q 11q 1 centromère 2 centromères 23 Déchiffrer ou écrire la formule du caryotype Caryotype d’un noyau d’une cellule 46,XY,rob(14;21)(q10;q10), +21 Nombre total de chromosomes individualisés Enumération des gonosomes Type de réarrangement. Codé: rob, del, inv, t, r, i etc. Les chromosomes impliqués dans le réarrangement 1er point de cassure, ici du premier chromosome 2eme point de cassure, ici du deuxième chromosome Information supplémentaire 24 Web.speakup.info Ecrire la formule du caryotype: A- 46,XY,t(11;22)(q23;q11) B- 46,XY,rob(11;22)(q23;q11) C- 44,XY,+rob(11;q23) +rob(22;q11) D- je ne sais pas Code correct: A 25 4- Les répétitions 26 les répétitions (repeats) L’insertion de séquences répétées en tandem Séquence référence du génome humain …. ATTGGCCTTAACCCCCGATTATCAGGAT …. triplet Répétition du triplet GAT …. ATTGGCCTTAACCCCCGATGATGATGATTATCAGGAT …. 1 2 3 4 On définira 3 paramètres: Unité (séquence) de répétition: GAT type de répétition: 3 (triplet car 3 nucléotides dans la séquence GAT) nombre de répétition: 4 27 5- Les variations