Radyofarmasötikler PDF

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III RADYOFARMASÖTİKLER Doç. Dr. Alptuğ E. KARAKÜÇÜK Ankara Medipol University Faculty of Pharmacy Department of Pharmaceutical Technology Radyofarmasötikler • Tanı (%95) veya tedavi (%5) amacıyla kullanılan ve yapısında radyonüklit içeren ilaçlardır. Radyofarmasi (Nükleer e...

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III RADYOFARMASÖTİKLER Doç. Dr. Alptuğ E. KARAKÜÇÜK Ankara Medipol University Faculty of Pharmacy Department of Pharmaceutical Technology Radyofarmasötikler • Tanı (%95) veya tedavi (%5) amacıyla kullanılan ve yapısında radyonüklit içeren ilaçlardır. Radyofarmasi (Nükleer eczacılık*) • Radyofarmasötiklerin; – Hazırlanması – Kalite kontrolü – Dağıtımı – Kayıtlarının tutulması – Saklanması – Geliştirilmesi işleriyle uğraşan bilim dalıdır. Radyofarmasötikler • Radyonüklit ve farmasötik kısım olarak iki kısımdan oluşur. • Radyonüklit çekirdeği, kendiliğinden bozunmaya uğrayarak bir veya birden çok iyonlaştırıcı radyasyon yayan radyoaktif atomdur. PET: Pozitron emisyon tomografisi Radyofarmasötikler • • • • • Atom numarası ve kütle sayısı ile nitelendirilen atom türüne nüklit denir. Hidrojen atomunun çekirdeği dışında bütün atomların çekirdeklerinde nötron ve proton bulunur. Hafif izotoplarda nötronların sayısı protonlara eşit iken, periyodik cetvelde ilerledikçe ağır elementlere doğru nötronların sayısı protonlara göre gittikçe artar. Nötron sayısının proton sayısına oranı daha da artarak nüklitlerin artık kararlı olmadığı bir noktaya gelinir. Dışarıya verecekleri fazla enerjileri olan ağır ve kararsız nüklitlere RADYONÜKLİT denir. Radyofarmasötikler • • • • Radyonüklit (stabil olmayan izotoplar) enerjisini vererek kararlı hale geçerken radyoaktif bozunmaya uğrar. Bozunma esnasında gamma ışını ve/veya iyonize radyasyona yol açan atom altı parçacıklar yayar. İyonizasyon radyasyonu; α ve β parçacıkları veya elektromagnetik radyasyon (γ ışınları) içerir. Radyonüklitler, radyoaktif izotoplar veya radyoizotoplar olarak da adlandırılır. Radyofarmasötikler • Hazırlanması sırasında, görüntülenmesi istenen organ içinde lokalize olan veya organın fizyolojik fonksiyonuna katılan bir ilaç seçilir. • Daha sonra uygun bir radyonüklit seçilen ilaca bağlanır. • Bu işleme işaretleme denir. • Radyofarmasötiğin hastaya verilmesinden sonra radyonüklitten yayılan radyasyon dedektörler yardımıyla belirlenir ve bilgisayar donanımı (gamma kameralar) ile görüntüye dönüştürülür. • Radyonüklidin organizmadaki dağılımının görüntülenmesi ile anatomik bilgiler, bu dağılımın zamana göre değişikliklerinin saptanması ile de fizyolojik bilgiler elde edilir. • Radyonüklitler preklinik çalışmalarda kullanılan yeni ilaç formülasyonlarının değerlendirilmesine de olanak sağlar. • Nüklid: Çekirdeğindeki proton ve nötronların sayısına göre numaralarla ayırt edilebilen atomlardır. • Atom numarası: Çekirdekte bulunan protonların sayısını tanımlar. Atoma kimyasal özelliğini verir. Doğal nüklitlerin atom numaraları 1-92 arasındadır. Bir elementin yalnız bir atom numarası vardır. A: Kütle numarası Z: Atom numarası X: Elementin simgesi • Kütle numarası: Çekirdekte bulunan proton ve nötronların toplamıdır. A: Kütle numarası (23) Z: Atom numarası (11 proton) X: Elementin simgesi (Na, sodyum) 11 proton=11 elektron 23-11=12 nötron • • • İzotop: Aynı atom numarasını taşıyan (aynı elemente ait) fakat farklı kütle numaralı nüklitlerdir. Aynı elementin izotoplarındaki atom numarası değişmez fakat kütle numarası değişir. Dolayısıyla ağırlığı da değişir. Elementlerin birden fazla kararlı izotopu bulunabilir. • Radyoizotoplar ise radyoaktif dönüşüm ile belirlenebilir hale gelen stabil olmayan/kararsız izotoplardır. • Radyoaktif izotoplar kararlı hale gelebilmek için parçalanmaya uğrar (radyoaktif çekirdek bozunması) ve bu parçalanma sırasında çekirdeklerinden alfa (α), beta (β) parçacıkları ve gamma (γ) ışınları adı verilen iyonize edici radyasyon yayarlar. Alfa (α) Parçacıkları • • • α parçacığı yörünge elektronlarından arınmış bir helyum çekirdeğidir. Radyoaktif atomun çekirdeğinden ışık hızının 1/20’si kadar bir hızla ve 4-9 MeV’lik enerji ile yayılır. Enerjilerini iyonizasyon ve eksitasyon (uyarma) ile kaybederler. Alfa (α) Parçacıkları • • • • Düşük penetrasyon gücüne sahiptir. Enerjilerini çok kısa mesafelerde kaybettiği için en yüksek enerjili olanı bile birkaç santimetre içinde enerjisini tamamen kaybeder. Bu nedenle insanlar için dış ışınlama riski yoktur. Ancak iyonizasyon kabiliyetlerinin yüksek olması nedeniyle vücut içinde temas ettiği organlar için tehlikelidir ve vücut içine alınması engellenmelidir. Beta (β) Parçacıkları (β-) • • • Çekirdekten yayılan yüksek enerjili bir elektrondur. α parçacıklarında olduğu gibi enerjilerini iyonizasyon ve eksitasyon gibi yollarla kaybeder. α parçacıklarına göre kütlelerinin daha küçük olması (1/7300 α parçacığı kütlesi) ve daha düşük elektriksel yüke sahip olmaları nedeniyle daha sık aralıklarla etkileşirler. Beta (β) Parçacıkları (β-) • • • • Orta derecede penetrasyon gücüne sahiptir. İnsan derisini aşması için 70 keV’den büyük bir enerjiye ihtiyaç vardır. Bu nedenle dış ışınlanmalar için tehlikeli olabilmektedir. İç ışınlamalar düşük spesifik iyonizasyon nedeni ile α parçacıkları kadar tehlikeli değildir. Gamma (γ) Işınları • • • Tanecik değildir. Kısa dalga boyuna ve yüksek enerjiye sahip ışınlardır. (X ışınları gibi) Radyasyon korunması açısından X ve γ ışınları orijinleri dışında birbirleriyle aynı özellikteki radyasyonlardır. Gamma (γ) Işınları • • • • • γ ışınları çekirdekten yayılırken X ışınları dış yörüngedeki elektronun daha iç yörüngeye dönüşü sırasında yayılır. X ve γ ışınları yüksüzdür. Bu nedenle enerjilerini yüklü parçacıklara (elektronlara) aktarırlar. Yüksek penetrasyon gücüne sahiptirler. Çok hızlıdırlar. Penetrasyon gücü: α<β<γ Radyasyon tipi α β γ 4α, 4He 2 β- γ Hızı Yavaş Hızlı Çok hızlı İyonize olma kabiliyeti Yüksek Orta 0 Penetrasyon gücü Düşük Orta Hızlı +2 -1 0 Sembol Yükü 2 Radyoaktif Elementler Radyoaktif Elementler • Doğal ve yapay olmak üzere 2 grupta toplanır: Doğal radyoaktif element • Dışarıdan herhangi bir etki olmadan radyoaktif ışın yayan elementlerdir. • Uranyum, thorium, polonium, radium gibi. • Periyodik tabloda bizmuttan sonra gelen elementlerin çoğu doğal radyoaktif elementtir. Radyoaktif Elementler • Doğal ve yapay olmak üzere 2 grupta toplanır: Yapay radyoaktif element: • Çekirdeğindeki proton ve nötronu bir arada tutan bağlanma enerjileri yüksek ve dayanıklı elementlerdir. • Kendiliğinden parçalanmazlar. • Çekirdeği, dışarıdan gelen α veya nötron taneleri ile bombardımana tabi tutulursa dayanıklı çekirdek kendisi ile izotop olan yeni bir elemente dönüşür. • Ör: Rutherford, azotu helyum çekirdeği ile bombardıman ederek O2 izotopu elde edilebildiğini göstermiştir. 14 + He4 à O17 + 1H1 7N 2 8 Radyonüklitlerin Üretimi Radyonüklitlerin Üretimi • • • • • • Yüklü partikül bombardımanı: Radyonüklitler, hedef materyalin partikül hızlandırıcılarında yüklü partiküller tarafından bombardımanı ile üretilebilir. Proton, döteron, triton ve alfa parçacıkları yüksek enerjide hızlanırlar. Lineer hızlandırıcılar ve siklotron Magnetik alan içinde dairesel olarak hareket kazanırlar. Her hareketlerinde 200 keV enerji yüklenirler. Siklotronlarda N-13, O-15, F-18, Ga-67, In-111, I-123, Tl-201 gibi maddeler üretilir. Radyonüklitlerin Üretimi • • • • Nötron bombardımanı: Radyonüklitler hedef materyalin nükleer reaktörlerde nötron bombardımanı ile üretilebilir. U-235 spontan çekirdek bölünmesine uğrar ve bu arada 2 veya 3 nötron yayar. Bu nötronlar U-238’i bombardıman eder. Bu şekilde bir dizi reaksiyon oluşur (zincir reaksiyonu). Radyonüklitlerin Üretimi • • • Radyonüklid jeneratör sistemi: Çalışma prensipleri uzun ömürlü bir radyonüklidin kısa ömürlü bir radyonüklide parçalanması ve daha sonra kimyasal olarak ayrıştırılması esasına dayanır. Tc-99m, Mo-99m/Tc-99m jeneratöründen elde edilmektedir. Bu jeneratörde uzun ömürlü radyonüklid (ana nüklid) Mo-99m, kısa ömürlü radyonüklid (yavru nüklid) ise Tc-99m’dir. • Çekirdeklerin dayanıklılıklarının farklılığına bağlı olarak nükleer enerji 4 tip çekirdek reaksiyonu ile serbest hale geçebilir: 1. Çekirdek radyoaktif parçalanma ile daha hafif bir çekirdeğe dönüşür. Bu olayda α ve β tanecikleri ile γ ışınları yayılır. 2. Bir çekirdek, α, β, nötron, proton veya deuteron ile bombardıman edilirse oluşan dayanıksız çekirdek proton veya nötron yayar ve daha dayanıklı hale geçer. Bu olaya çekirdek parçalanması denir. • Çekirdeklerin dayanıklılıklarının farklılığına bağlı olarak nükleer enerji 4 tip çekirdek reaksiyonu ile serbest hale geçebilir: 3. Çok ağır bir çekirdek parçalanarak orta ağırlıkta bir çekirdeğe dönüşürse bu olaya fizyon denir. 4. Hafif bir çekirdek diğer bir çekirdekle birleşerek dayanıklı bir çekirdek oluşturursa bu olaya da füzyon denir. • Transmutasyon: Bir atom veya çekirdeğin proton sayısının (atom numarasının) değişmesine denir. • Kritik kütle: Fizyona yetenekli bir çekirdeğin kendi kendine sürekli fizyon oluşturabilecek miktarına denir. • Eğer kritik kütle aşılır, yayılan nötronlar fizyona yetenekli olmayan bir madde tarafından tutulmaz ise reaksiyon kontrol altına alınamaz ve büyük bir patlamaya neden olur. Radyoaktivite Birimleri • Spesifik aktivite: 1 g maddenin doğurduğu radyoaktivite miktarıdır. Saniyede uğradığı bozunma sayısıdır. • Spesifik aktivite söylenirken atoma, bileşiğe veya izotopa mı ait olduğu belirtilmeli • Bir atomda mevcut radyoaktif madde miktarı aktiviteyi doğuran çekirdeğin kütlesi ile doğru orantılıdır. Radyoaktivite Birimleri • Curie(Ci): Stabil hale dönüşebilmesi için saniyede 3.7x10¹⁰ atom parçalanma hızına sahip olan radyoaktif madde miktarına 1 curie denir. • Saniyede 3.7x10⁷ atom parçalanma hızına milicurie (mCi), • Saniyede 3.7x10⁴ atom parçalanma hızına mikrocurie (µCi) denir. • Becquerel (Bq) = Radyoaktivitenin SI birimidir. Bir saniyede meydana gelen parçalanma sayısıdır. 1 Ci= 3.7x10¹⁰ Bq Radyoaktivite Birimleri • Röntgen (r): 0°C ve 760 mmHg basınçta 1 cm³ havada 2.58x10¯⁴ Coulomb’luk elektrik yükü değerinde (+) ve (-) iyon oluşturan X veya γ radyasyon miktarıdır. • Coulomb/kg (C/kg) (SI): 0°C ve 760 mmHg basınçta 1 cm³ havada 1 Coulomb’luk elektrik yükü değerinde (+) ve (-) iyon oluşturan X veya γ radyasyon miktarıdır. Radyoaktivite Birimleri • Soğurulmuş doz (Absorbe edilen radyasyon dozu) (RAD): Herhangi bir maddenin kg başına 10¯² J’luk enerji soğurması meydana getiren radyasyon miktarıdır. • Gray (Gy) (SI): Herhangi bir maddenin kg başına 1 J’luk enerji soğurması meydana getiren radyasyon miktarıdır. Radyoaktivite Birimleri • REM (insan için eşdeğer radyasyon): 1 röntgenlik X veya γ ışını ile aynı biyolojik etkiyi oluşturan radyasyon miktarıdır. • REM=RADxRBE (rölatif biyolojik etkinlik) • Sievert (Sv): Canlı dokunun maruz kaldığı radyasyonun etkisini gösteren “doz eşdeğeri”nin SI sistemindeki birimi olarak tanımlanır. (REM’in SI’daki birimidir) Terim Birimi Eski Aktivite Curie-3.7x1010 parçalanma/1 sn Dönüşüm Yeni Bq-1 parçalanma/1 sn 1 Ci=3.7x1010 Bq 1 Ci=37 GBq Işınlanma dozu Röntgen (r) Coulomb/kg 1 C/kg=3876 r 1 r=2.58x10-4 C/kg Soğurulmuş doz Rad Gray (Gy) 1 Gy=100 Rad 1 rad=0.01 Gy Doz eşdeğeri Rem Sievert (Sv) 1 Sv=100 Rem 1 Rem=0.01 Sv Radyoaktivite Birimleri • Taşıyıcı: Radyofarmasötiklerin içerisindeki etken radyoaktif kütle o kadar azdır ki basit fiziksel ve kimyasal yöntemlerle ölçülmeleri zordur. • Örneğin: 100 mCi aktivitedeki I¹³¹’in kütlesi 8x10¯⁷’dir. • Bu nedenle radyonüklitler izotopu olan aynı madde ile karıştırılarak kütlesinin artması sağlanır, ilave edilen bu maddeye taşıyıcı denir. Radyoaktifliğin Ölçülmesi • Gelen radyasyonun etkisinin veya şiddetinin sayısal veya görüntüsel olarak değerlendirilmesine dedeksiyon denir. • • Radyoaktif ışınların ölçülmeleri için bunların madde ile etkileşmeleri gerekir. Radyoaktif ışınlar madde ile etkileşince kimyasal, fotokimyasal, iyonizasyon, fosforesans ve floresans gibi çeşitli olaylara neden olarak enerjilerini kaybederler. Bu özelliklerinden yararlanarak radyasyonun ölçülmesini ve dedeksiyonunu sağlayan cihazlar geliştirilmiştir. • Radyoaktifliğin Ölçülmesi Ø Toplanan iyon çiftlerinin ölçülmesi Ø Luminesansın ölçülmesi Ø Fotografik bir emülsiyon üzerindeki etkinin incelenmesi • Nükleer tıpta kullanılan dedeksiyon sistemleri iki prensipten yararlanırlar. • Bunlar iyonizasyon ve eksitasyon prensibine göre çalışan dedektörlerdir. Radyoaktifliğin Ölçülmesi • Gaz dolu dedektörler – İyon odaklı dedektörler – Orantılı sayaçlar – Geiger-Müller dedektörleri • Yarı iletken dedektörler – Yüzey engelli dedektörler – Lityum sürüklenmeli dedektörler • Sintilasyon dedektörleri Radyofarmasötikler Ø Tedavide kullanılan 4 tip radyofarmasötik vardır. 1. Kullanıma hazır radyofarmasötikler: Bu ürünler yeterli yarılanma ömrüne sahiptirler. Hastaya uygulama, radyoaktif bozunma hesaplandıktan sonra yapılır. 2. Yarı hazır ürünlerden elde edilenler: Jeneratörlerden elde edilen radyonüklitlerle kitlerin birleştirilmesiyle hazırlanırlar. Ø Tedavide kullanılan 4 tip radyofarmasötik vardır. 3. Kullanım öncesi doğrudan hazırlananlar: Hazırlanıp hemen kullanılması gereken parçacık hızlandırıcısı ürünleri veya uzun ömürlü ana radyonüklit içeren jeneratörler ile elde edilen radyoaktif çözelti veya gazlardır. 4. Hastadan alınan örneklere dayanan ürünler (otolog işaretli ürünler): Hastaya ait hücre veya plazma proteinleri radyonüklitle işaretlendikten sonra tekrar aynı hastaya verilir. İdeal bir radyofarmasötik: ü Kolay bulunabilmeli ü Kullanılan radyonüklitlerin yarı ömrü kısa olmalı (Ör: Görüntüleme süresinin 1.5 katı) ü Görüntülemede γ ışınları yayan radyonüklitlerin kullanılması tercih edilmeli ü Görüntüleme için kullanılan radyonüklitlerin enerjisi 100-300 keV civarında olmalı ü İncelenecek organdaki birikim (lokalizasyon) oranı yüksek olmalı ü Radyasyon dozu mümkün olan en düşük seviyede olmalı ü Hazırlama sırasında ve kullanılırken kimyasal olarak stabil olmalı Radyofarmasötikler – Dozaj Formları • Radyofarmasötiğin seçiminde fiziksel durumu (katı, sıvı, gaz), vücuda veriliş yolu veya incelenen organın özellikleri önemlidir. Ör: Akciğerlerin ventilasyon çalışmaları için Ksenon-133’ün (Xe-133) gaz şekli kullanılırken, perfüzyon çalışmaları için teknesyum-99m ile işaretli makroagregat albumin (Tc-99m-MAA) süspansiyonundan yararlanılır. • Dozaj şekilleri veriliş yoluna bağlı olarak tanı veya tedavi için hazırlanabilir. • Bunlar tekli veya çoklu dozlar olabilir. • 4 grup altında incelenebilir. 1. Gazlar: Kripton-85 (⁸⁵Kr), Ksenon-133 (¹³³Xe) gibi gazlar özel cihazlarla hastaya inhale ettirilir. Kullanıma hazır halde bulunurlar. 2. Çözeltiler: Büyük bir kısmı bu gruptandır. İyot-131 sodyum iyodür çözeltisi (¹³¹I), Tc-99m-dietilen triamin penta asetik asit (⁹⁹mTc-DTPA), pirofosfat, glukoheptanat • 4 grup altında incelenebilir. 3. Kapsüller: ¹³¹I sodyum iyodür tanı veya tedavi amacıyla sert jelatin kapsül içinde verilir. ¹⁹⁸Au, ¹⁹²Ir veya ¹²⁵I tümörlere implantasyon için hazırlanan özel preparatlardır. 4. Kolloit ve süspansiyonlar: ⁹⁹mTc sülfür kolloidi, albumin makroagregatı (⁹⁹mTcMAA) verilebilir. Radyofarmasötiklerde Yapılan Kontroller standartları Fizikokimyasal testler: • Fiziksel özellikler • pH • Radyonüklidik saflık (radyofarmasötiğin aktivitesinin ne kadarının istenen radyoizotopa ait olduğu) • Radyokimyasal saflık (bileşikte belirtilen kimyasal yapıdaki radyonüklidin radyoaktivitesinin toplam radyoaktiviteye oranı) • Ortalama partikül büyüklüğü ve dağılımı • Elektroforetik özellikler Farmakope Biyolojik testler: • Sterilite testi (otoklav- 121C + 15 dak veya filtrasyon) • Pirojenite testi • Toksisite testi • Biyodağılım testi • Stabilite testi ARA SINAVLARINIZDA BAŞARILAR DİLERİM…