فصل 9 (1): مقدمه اي بر پيوند PDF

# فصل نهم ## مقدمه ای بر پیوند ### مقدمه پیوند، یا واژه ترانسپلنتیش، به معنای انتقال ارگان یا بافت و یا سلول از یک مکان به مکان دیگر است که طی این فرایند عضوی که کارایی خود را از دست داده است از بدن خارج شده و عضو کارا و سالم جایگزین آن می شود. پیوند عضو به تدریج به درمان انتخابی نارسایی آخرین م...

# فصل نهم ## مقدمه ای بر پیوند ### مقدمه پیوند، یا واژه ترانسپلنتیش، به معنای انتقال ارگان یا بافت و یا سلول از یک مکان به مکان دیگر است که طی این فرایند عضوی که کارایی خود را از دست داده است از بدن خارج شده و عضو کارا و سالم جایگزین آن می شود. پیوند عضو به تدریج به درمان انتخابی نارسایی آخرین مرحله ی بسیاری از ارگانها تبدیل شده است. هم اکنون در سرتاسر جهان، پیوند کلیه، کبد، پانکراس روده قلب و ریه امری عادی تلقی می شود. (جدول ۹-۱) ### جدول ۹-۱ انواع اعضا و بافتهای قابل پیوند | اعضای پیوندی | بافتهای پیوندی | |:---|:---| | قلب | استخوان | | کلیه | قرنیه | | کبد | پوست | | ریه | اعصاب | | پانکراس | عروق و دریچه ی قلبی | | روده ی کوچک | بافتهای پیوندی مانند تاندونها | ## فصل ۹. مقدمه ای بر پیوند / ۹۷ پیشرفتهایی که در زمینه جراحی پیوند در دنیا صورت گرفته است موجب شده است که در حال حاضر مشکل اصلی جراحی پیوند، رد پیوند و یا درمان و کنترل عوارض نباشد، بلکه تأمین بافت پیوندی به عنوان مشکل اصلی جراحی پیوند شناخته شود. در حال حاضر تعداد زیادی از بیماریها به طور بالقوه با پیوند قابل درمان بوده و این افزایش به همراه کاهش موارد کنتراندیکاسیون موجب شده است که لیست بیماران در انتظار دریافت پیوند افزایش یابد. اگر چه از دهه ی گذشته تعداد پیوند انجام شده سالانه بیش از پیش افزایش یافته است، اما این افزایش متناسب با لیست انتظار در حال رشد نبوده است. در نتیجه همواره فاصله بین تعداد پیوند انجام شده و تعداد بیماران در انتظار پیوند گسترش یافته است. به صورت کلی پیوند براساس شباهت بین دهنده و گیرنده به سه دسته تقسیم می شود: * اتو گرافت * آلو گرافت * زنوگرافت ### اتو گرافت اتوگرافت به معنای انتقال بافت یا ارگان از بخشی از بدن یک فرد به بخش دیگری از بدن همان فرد می باشد. این نوع پیوند که رایج ترین نوع پیوند نیز هست شامل گرافت پیوند پوست پیوند ورید پیوند استخوان و غضروف و پیوند عصب می باشد. به دلیل این که در این نوع پیوند اهدا کننده و دریافت کننده یک شخص است و هیچ اختلاف ایمونولوژیک وجود ندارد، به سرکوب ایمنی نیازی نیست. ### آلوگرافت آلوگرافت به معنای انتقال بافت یا ارگان از یک فرد به فردی دیگر از همان گونه که از لحاظ ژنتیکی با یکدیگر تفاوت دارند می باشد. این نوع پیوند شایع ترین روش برای پیوند ارگانهای توپر است. به عنوان مثال می توان به پیوند کلیه، ریه و قلب اشاره کرد. در دریافت کنندگان آلو گرافت برای جلوگیری از رد پیوند به سرکوب ایمنی نیاز است. ### زنوگرافت به انتقال بافتها بین گونه های مختلف زنوگرافت گفته می شود. از این نوع پیوند در شرایطی که آلوگرافت در دسترس نباشد یا نیاز به پیوند موقت وجود داشته باشد استفاده می شود. در حال حاضر به علت پیچیدگی انجام زنوگرافت و پاسخ سیستم ایمنی به چنین پیوندهایی زنوگرافتها را عمدتا در موارد آزمایشگاهی به کار می برند. سایر انواع پیوندها در جدول ۲-۹ خلاصه شده است. ### انواع پیوندهای بیولوژیک | نوع پیوند | توضیحات | |:---|:---| | اتوگرافت | انتقال بافت یا ارگان از بخشی از بدن یک فرد به بخش دیگری از بدن همان فرد. | | ایزوگرافت | انتقال بافتی بین دو فرد که از لحاظ ژنتیکی مشابه یکدیگرند، مثل دوقلوهای همسان. | | آلو گرافت | انتقال بافت یا ارگان از یک فرد به فردی دیگر از همان گونه که از لحاظ ژنتیکی با یکدیگر تفاوت دارند. | | زنو گرافت | انتقال بافت ها بین گونه های مختلف. | | بافت بیومهندسی | بافت بیولوژیک که جهت انجام پیوند با ماده ی سنتیک ترکیب شده است. | | پیوند هتروتوپیک | پیوند در محلی که از لحاظ آناتومیکی، غیر طبیعی است. | | پیوند ارتوتوپیک | پیوند در محل طبیعی آناتومیکی در محل گیرنده. | ### تاریخچه پیوند، در نیمه ی دوم قرن ۲۰ شروع شد. از جمله اتفاقهای مهم در نیمه ی اول قرن ۲۰ شامل: * ابداع روشهای جراحی برای آناستوموز عروقی توسط الکسیس کارل * اولین پیوند کبد از انسان به انسان دیگر توسط یویوورونوی که به علت عدم انجام درمان سرکوب کننده ایمنی ناموفق بود. * مطالعات پیوند پوست در مدلهای حیوانی توسط سر پیتر مداوار ، فعالیتهای مداوار شواهد علمی در مورد نقش سیستم ایمنی در شکست پیوند آلوگرافت در دراز مدت از طریق فرآیندی که بعدا رد پیوند نامیده شد، به دست آمد. یافته ها و مشاهدات او مبنایی برای ایمونوبیولوژی مدرن پیوند به وجود آورد. فعالیت های انجام شده در نیمه ی اول قرن ۲۰ موجب شد که در نیمه ی دوم این قرن جراحی پیوند جهش قابل ملاحظه ای پیدا کند اولین پیوند کلیه با موفقیت بلند مدت در انسان در بوستون توسط جوزف مورای در سال ۱۹۵۴ انجام شد. از آن جایی که این پیوند از نوع اهدا کننده زنده و دوقلوی همسان انجام شد به دریافت درمان سرکوب کننده ایمنی نیاز نبود و میزان بقای دریافت کننده پیوند بیش از ۲۰ سال طول کشید که در نهایت مرگ وی در اثر بیماری عروق کرونر ایجاد شد.شناسایی آزاتیوپرین و کورتیکواستروئیدها همراه با تولید سرم آنتی لنفوسیتی آنتی بادی بر علیه بافتهای لنفاوی بدن انسان) که امکان ایجاد سرکوب ایمنی مناسب را برای جراحان فراهم می کرد به موفقیت جراحی پیوند، کمک شایانی کرد. در سال ۱۹۶۳ اولین پیوند کبد توسط توماس استازل در دنور انجام شد. پیوند پانکراس برای اولین بار در سال ۱۹۶۶ در میناپولیس توسط ویلیام کلی و ریچارد صورت گرفت برای اولین بار کریستین برنارده پیوند قلب را در سال ۱۹۶۷ در شهر Cape Town آفریقای جنوبی انجام داد. طی دهه ۱۹۷۰ اولین پیوندهای ارگانهای دیگر نظیر روده، ریه و سلولهای جزیره ای پانکراس انجام شد. ## فصل ۹. مقدمه ای بر پیوند ۹۹ با پیشرفتهای صورت گرفته در اواخر دهه ی ۱۹۸۰ و اوایل دهه ی ۱۹۹۰، از جمله پیوند نیمه کبد از دهنده مرده، پیوند اهدا کننده زنده ، نفرکتومی لاپاراسکوپیک از دهنده زنده که موجب بهبود سریع تر اهدا کنندگان زنده کلیه می شود و همین طور پیوند کبد از تعداد اهدا کنندگان عضو افزایش یافته است. ## تاریخچه پیوند در ایران در نوشته های بزرگان و شخصیتهای برجسته پزشکی قدیم ایران از جمله حکیم ابن سینا و اسماعیل جرجانی اشاراتی وجود دارد که میتواند به عنوان اولین برداشت مبهم از مسئله انتقال اعضاء باشد برخی از محققین معتقدند که ابن سینا برای اولین بار دو عصب را به هم پیوند زده است همچنین اسماعیل جرجانی در کتاب خود به نام « ذخیره خوارزمشاهی» بیان میدارد که در آن زمان پیوند استخوان سگ به انسان باعث ترمیم استخوان شکسته انسان شده است ولی پیوند اعضاء به مفهوم مدرن و کنونی آن یعنی جایگزینی یک عضو با عضو مشابه در طب ایران در سال ۱۳۱۴ با انجام پیوند قرنیه توسط دکتر شمس در تهران انجام شد. اولین پیوند کلیه در ایران در سال ۱۳۴۷ در بیمارستان نمازی در دانشگاه شیراز توسط دکتر سنادی زاده انجام شد. در سال ۱۳۶۴ دومین مرکز پیوند کلیه در بیمارستان لبافی نژاد به همت دکتر ناصر سیم فروش به راه افتاد و یکسال بعد اولین مورد پیوند کلیه از دهنده غیر فامیل در این مرکز انجام شد. در حال حاضر بیش از ۲۶ مرکز پیوند کلیه در ایران وجود دارد و هر سال بین ۱۴۰۰ - ۱۲۰۰ پیوند کلیه در سراسر کشور انجام می شود. اولین پیوند ارگانهای مختلف در ایران در جدول ۹-۳ ذکر شده است. ## جدول ۹-۳ . اولین پیوندها در ایران | پیوند عضو و بافت | اولین پیوند | سال | مکان | |:---|:---|:---|:---| | پیوند مغز استخوان | اولین پیوند | ۱۳۶۹ | تهران، بیمارستان شریعتی | | پیوند کبد | اولین | 1969 | | | پیوند قلب | اولین پیوند | 1969 | | | پیوند ریه | اولین پیوند | 1969 | | | پیوند قلب و ریه | اولین پیوند | 1969 | | | پیوند پانکراس | اولین پیوند | 1969 | | | پیوند روده | اولین پیوند | 1969 | | ## مسائل فرهنگی در زمینه پیوند و اهدا عضو در رابطه با پیوند عضو از جسد و بیماران مرگ مغزی مسأله احترام به تفاوتهای فرهنگی اعتقادات فرد و جامعه اهمیت بسیاری دارد. از نظر فقه اسلامی، پیوند اعضاء، چنانجه حیات انسان دیگری متوقف بر آن باشد، با اجازه صاحب قلب یا کبد و امثال آن جایز شمرده شده است همچنین در سال ۱۳۸۱ قانون پیوند اعضا به تصویب مجلس شورای اسلامی رسید. ## ۱۰۰ تکنولوژی جراحی های پوست و سوختگی ### موفقیت در پیوند قسمتهای عمده ای از موفقیتهای سالهای اخیر در جراحی پیوند به دلیل تحولاتی است که در زمینه سرکوب ایمنی بالینی روی داده است. استفاده از داروهای سرکوب ایمنی قدرتمندتر اغلب با خطر بیشتر عفونت های ناشی از پاتوژن های فرصت طلب ویروسی، قارچی و باکتریایی همراه است. تجویز درمان قوی و مؤثر ضد میکروبی، ضد قارچی، ضد ویروسی و به صورت موازی و همزمان با عوامل تضعیف کننده سیستم ایمنی نقش بسیار مهم و اساسی در موفقیت پیوند عضو توپر دارد. پیوند هر عضو، شامل تکنیک و مشکلات فیزیولوژی در ارتباط با همان عضو است ولی موانع اصلی و دلایل رد پیوند عمدتاً دو عامل پس زدن ایمونولوژیک و عفونت هستند. ### ایمونوبیولوژی پیوند پیشرفتهای فنی و تکنیکی که امکان پیوند مدرن را فراهم کرد تقریبا ۱۰۰ سال پیش ایجاد شده است. با این حال تنها پس از درک اساسی ایمونوبیولوژی پیوند بود که محققین توانستند بر مانع بزرگی به نام رد پیوند غلبه کنند و بنابراین امکان انجام پیوند بالینی فراهم شود. امروزه موفقیت پیوند به خاطر درک عمیق تر از فرآیندهای سیستم ایمنی در رد پیوند و کنترل این روند است. سیستم ایمنی بدن نه تنها در رد پیوند بلکه در سیستم دفاعی بدن در برابر ویروسها پاتوژنهای باکتریایی، قارچی و سایر عوامل مهاجم دارای اهمیت است. همچنین در جلوگیری از رشد تومور پاسخ بدن به شوک و تروما نقش دارد. همانند واکنش بدن نسبت به عفونت در رد پیوند نیز سلولهای خاصی یعنی لنفوسیت (B) در فرد دریافت کننده پیوند، آنتی ژن ناشناخته را شناسایی می کند. ### رد بالینی وازنش یا رد پیوند به واکنش ایمنی شناختی بدن و ناسازگاری به عضو پیوند شده اطلاق می شود. رد پیوند فرآیند پیچیده ای است که اجزای مختلفی نظیر لنفوسیت ، لنفوسیت های B ماکروفاژها و سایتوکاینها در آن نقش دارد که موجب آسیب التهابی موضعی و آسیب گرافت می شود. رد پیوند را میتوان بر اساس زمان و پاتوژنز به چهار نوع طبقه بندی کرد: * فوق حاد * حاد تسریع شده * حاد * مزمن ### الف) فوق حاد رد پیوند فوق حاد بسیار سریع و تنها دقایقی پس از پیوند عروق عضو پیوندی روی می دهد. در واقع قبل از واکنشهای التهابی باعث سیانوزه شدن عضو و رد آن می شود. علت این نوع رد پیوند انسداد عروق خونی بافت پیوندی به علت ترومبوز است. مکانیسم این نوع از رد پیوند که معمولا طی چند دقیقه پس از برقراری خونرسانی پیوند عضو اتفاق می افتد، به علت وجود آنتی بادیهای اختصاصی علیه بافت پیوندی است که آنتی بادیهای ایجاد شده از قبل در بدن فرد دریافت کننده وجود داشته است. این آنتی بادیها ممکن است بر علیه آنتی ژنهای HLA دهنده و یا ضد آنتی ژنهای ABO گروه عامل خونی باشند. آنتی بادیها به اندوتلیوم عروقی در بافت پیوند متصل شده و سیستم کمپلمان فعال شده که منجر به فعال اصلی شدن پلاکتها و انعقاد داخل عروقی منتشر می شود. در نتیجه بافت پیوندی متورم و سیاه شده و به تدریج نکروز ایسکمیک روی می دهد. این نوع رد پیوند کاملا غیر قابل برگشت بوده و بنابراین پیشگیری از آن بسیار مهم است. بهترین روش پیشگیری از این نوع رد پیوند اطمینان از سازگاری گروه خونی ABO است که از طریق cross-match قبل از پیوند صورت می گیرد. Cross-match تستی آزمایشگاهی است که در آن سلولهای فرد دهنده با سرم فرد گیرنده مخلوط شده و از نظرتخریب سلول فرد دهنده بررسی می شود که نشان دهنده ی وجود آنتی بادیهای موجود در سرم فرد گیرنده است. cross-match مثبت نشان دهنده ی وجود آنتی بادیهایی است که از قبل در فرد دریافت کننده تولید شده و بنابراین در صورت انجام پیوند در معرض خطر رد فوق حاد قرار دارند. ### ب) حاد تسریع شده این نوع رد پیوند، چند روز پس از پیوند روی می دهد. در این نوع رد پیوند هم دفاع سلولی و هم دفاع با واسطه ی آنتی بادی در ایجاد آسیب ناشی از این واکنش نقش دارد. این نوع رد پیوند در شرایطی که فرد دریافت کننده در معرض قبلی آنتی ژن موجود در اهداکننده قرار گرفته و به آن حساس شده است که منجر به پاسخ ایمونولوژیک حافظه ای می شود) شایعتر است. ### ج) حاد شایع ترین نوع رد پیوند قبل از به کارگیری روشهای مدرن سرکوب ایمنی محسوب می شد اما با به کارگیری سرکوب ایمنی مدرن، شیوع آن در حال کاهش است. رد پیوند حاد معمولا ظرف چند روز تا چند ماه پس از پیوند دیده می شود. این روند عمدتاً با واسطه ی ایمنی سلولی روی می دهد و در اصل سلولهای لنفوسیت درگیر می شوند. در این نوع رد پیوند دو نوع واکنش در عضو پیوندی مشاهده می شود * التهاب عروق عضو پیوندی که به دلیل وجود آنتی بادی های IgG ضد MHC است و با فعال سازی کمپلمان موجب التهاب عروق می شوند که سرانجام منجر به نکروز عروق خونی پیوند می شود علاوه بر آن لنفوسیت های نیز بر علیه سلول های آندوتلیال عروق عضو پیوندی وارد عمل شده و با سایتوکاینهای آزاد شده موجب بروز التهاب و سرانجام نکروز می شوند. * نکروز سلولهای پارانشیمال عضو پیوندی است که با ارتشاح لکوسیتی و فعال شدن سلولهایی نظیر ماکروفاژها و سیتوتوکسیک سلولی را بر عهده می گیرد. لنفوسیت های CD8 احتمالاً مهمترین سازوکار رد لنفوسیت ها (CTL) دارند. ### د) مزمن این نوع رد پیوند با ایجاد فیبروز در ساختمان طبیعی عضو ایجاد می شود. این نوع واکنش چند ماه تا چند سال بعد از پیوند اتفاق می افتد. با توجه به این که در حال حاضر بقای کوتاه مدت بافت پیوندی به طور چشمگیری بهبود یافته، رد مزمن مشکل فزاینده و متداولی است. از نظر بافت شناسی، فرآیند رد مزمن با آتروفی فیبروز و آرترواسکلروز شناسایی می شود. در روند رد مزمن احتمالاً هر دو مکانیسم های ایمنی و غیر ایمنی نقش دارند. از نظر بالینی، عملکرد گرافت به آرامی در طول چند ماه تا چند سال مختل می شود. ### سازگاری برای انجام پیوند فرد دهنده و گیرنده باید آزمایشهایی جهت ارزیابی سازگاری فاکتورهای خونی و آنتی ژنی انجام دهند. نوع آزمایش باید با هم تطابق داشته باشند: * تطابق گروه های خونی اگر گروه ها با هم تفاوت داشته باشند پیوند عضو امکان پذیر نمی باشد. عدم تطابق گروه خونی دهنده و گیرنده پیوند معمولا باعث رد فوق حاد می شود. * تعیین میزان تطابق آنتی ژنهای HLA مهمترین آنتی ژنهای دخیل در روند پیوند کمپلکسی موسوم به HLA هستند. درصد موفقیت در بین دوقلوها بیش از ۹۰ گزارش شده است که این موضوع را می توان به دلیل تشابه زیاد بین همین آنتی ژنها دانست. افزایش مطابقت آنتی ژنهای مجموعه سازگاری بافتی اصلی (HLA) بین دهنده و گیرنده پیوند موجب کاهش احتمال رد پیوند می شود. از آنجا که این آنتی ژنها در جامعه تنوع فراوانی دارند. معمولا بیشترین تطابق HLA را بین بستگان خود بیمار می توان یافت.. جهت بررسی این آنتی ژنها غده لنفاوی برداشته می شود) * تطابق کراس مچ خون علاوه بر آزمایشات فوق آزمایشهای دیگری نیز انجام می شود این آزمایشات شامل موارد زیر می باشد: * تعیین گروه خونی * عکس قفسه سینه * آنتی ژن و آنتی بادی هپاتیت B * آنتی بادی ویروس ایدز * آنتی بادی سیتومگالوویروس * آنتی بادی توکسوپلاسما * تعیین RH ### سرکوب ایمنی بالینی بخش عمده ای از موفقیت پیوند مدرن به دلیل توسعه موفقیت آمیز عوامل مؤثر در سرکوب سیستم ایمنی است. بدون وجود این داروهای سرکوب کننده ایمنی، تنها پیوند بین افراد یکسان از نظر ژنتیکی امکان پذیر خواهد بود. در دهه ی ۱۹۶۰، فقط ۲ داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی در دسترس قرار داشت اما در حال حاضر بیش از ۱۵ دارو توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای سرکوب ایمنی بالینی مورد تأیید قرار گرفته است. درمان سرکوب سیستم ایمنی به دو صورت * درمان سرکوب سیستم ایمنی القایی * درمان سرکوب سیستم ایمنی نگهدارنده ### جدول ٩-٤. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی | نوع دارو | توضیحات | |:---|:---| | کورتیکواستروئیدها | اولین خانواده داروهای مورد استفاده در سرکوب ایمنی بالینی هستند. به علت اثرات جانبی قابل توجهی که به ویژه در استفاده طولانی مدت دارند موجب شده است تا از استروئیدها در پروتکلهای نگهداری طولانی مدت استفاده نشود. استروئیدها هم دارای خواص ضدالتهابی و هم سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند. این داروها در بازگرداندن واکنشات اولیه ی پس زدن استفاده می شوند. عوارض جانبی معمول عبارتند از : صورت و وضعیت بدنی مطابق با حالت کوشینگوئید، آکنه افزایش اشتها تغییرات خلقی فشار خون بالا ضعف عضلات ،پروگزیمال، عدم تحمل گلوکز و اختلال در بهبود زخم | | آزاتیوپرین (AZA) | این دارو به عنوان جزء کمکی داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می شود. آزاتیوپرین در جلوگیری از بروز رد پیوند حاد مؤثر بوده اما در درمان حملات رد تأثیری ندارد. مهمترین عارضه جانبی آزاتیوپرین سرکوب مغز استخوان است. سایر عوارض جانبی قابل توجه شامل سمیت کبدی اختلالات دستگاه گوارش تهوع ، استفراغ، پانکراتیت و ریزش مو میباشد. | | سیکلوسپورین | با معرفی این دارو نتایج پس از پیوند کلیه به صورت قابل توجهی بهبود پیدا کرد، اما بیشترین تأثیر آن در پیوند غیر از کلیه است. سمیت کلیوی در حال حاضر سیکلوسپورین نقش محوری در درمان نگهدارنده سرکوب ایمنی در انواع بسیاری از پیوندهای بدن دارد. عملکرد اصلی سیکلوسپورین بر روی لنفوسیتهای مشتق از تیموس ) سلولهای (T) است. اثرات جانبی سیکلوسپورین را میتوان به صورت کلیوی یا غیر کلیوی طبقه بندی کرد. نگران کننده ترین و مهمترین عارضه جانبی سیکلوسپورین نفروتوکسیسیتی است. سیکلوسپورین اثر انقباض عروق کلیوی دارد. این دارو باعث اختلال عضو پیوندی در اوایل بعد از پیوند شده و یا ممکن است عملکرد ضعیف گرافت را تشدید کند. عوارض زیبایی نظیر هیرسوتیسم و هیپرپلازی لثه ممکن است موجب اضطراب قابل توجهی شود. سوزش است عوارض نورولوژیک ،متعدد نظیر سردرد ترمور و تشنج نیز گزارش شده است. سایر عوارض جانبی غیر کلیوی عبارتند از هیپرلیپیدمی سمیت کبدی و هایپراوریسمی | | تاکرولیموس | تاکرولیموس، متابولیتی از نوع قارچ خاکی تحت عنوان استرپتومایس است که در ژاپن شناسایی شده است. در ایالات متحده در آوریل ۱۹۹۴ برای استفاده در پیوند کبد . به کار رفت در حال حاضر مشابه سیکلوسپورین استفاده می شود. | | میکوفنولات موفتیل | MMF در سال ۱۹۹۵ توسط FDA برای استفاده در جلوگیری از رد حاد پیوند کلیه، تأیید شد از آن پس به سرعت در بسیاری از مراکز به عنوان بخشی از رژیم های نگهدارنده گسترش یافت. بروز و نوع عوارض جانبی MMF مشابه آزاتیوپرین است. تنها تفاوت آنها در عوارض جانبی گوارشی اسهال، گاستریت و استفراغ است که ( MMF بیشتر رایج است. |