Fisiopatología de Enfermedades Autoinmunes PDF

# FISIOPATOLOGÍA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES ## Tolerancia Inmunitaria y Enfermedad Autoinmune Tolerancia inmunitaria → Falta de respuesta inmunológica por parte de los linfocitos hacia un antígeno. - Puede ser central o periférica - Toleramos a ciertos antígenos ### Tolerancia Central #### Timo...

# FISIOPATOLOGÍA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES ## Tolerancia Inmunitaria y Enfermedad Autoinmune Tolerancia inmunitaria → Falta de respuesta inmunológica por parte de los linfocitos hacia un antígeno. - Puede ser central o periférica - Toleramos a ciertos antígenos ### Tolerancia Central #### Timo - Eliminación - Desarrollo de linfocitos T reguladores #### Médula ósea - Edición del receptor - Anergia (no hay respuesta) ### Tolerancia Periférica - Tiene 3 mecanismos: #### Anergia - Inactivación funcional de linfocitos ##### Respuesta normal: - Reconocimiento y coestimulación: cuando un LT virgen encuentra un antígeno y recibe una señal coestimuladora a través de moléculas como B7(ligando coestimulante) y CD28(receptor activador), se activa y se multiplica, dando lugar a una respuesta inmunitaria eficaz. - Proliferación y diferenciación: los LT activados se multiplican y se diferencian en células efectoras capaces de eliminar el antígeno. ##### Anergia clonal: - Reconocimiento sin coestimulación: si un LT reconoce un antígeno pero no recibe la señal coestimuladora, entra en un estado de anergia. Esto significa que se vuelve inactivo y no puede responder a estímulos posteriores. - Restimulación y CTLA-4: incluso si el LT anérgico se encuentra nuevamente con el mismo antígeno, no se activará debido a la expresión de otra molécula llamada CTLA-4(receptor inhibidor), que compite con CD28 por la unión a B7, inhibiendo así la activación. #### Supresión por Linfocitos T reguladores - Ayudan a evitar que el cuerpo ataque sus propios tejidos - Se pueden desarrollar en timo o ganglios linfáticos - LTregs más conocidos son linfocitos CD4+ → tienen altos niveles de CD25 y FOXP3 (proteína para su desarrollo y mantenimiento) - Suprimen las respuestas inmunitarias mediante la liberación de sustancias como IL-10 y TGF-ẞ, que inhiben la activación de otras células inmunitarias - Expresan la molécula CTLA-4, que se une a otras moléculas en las células presentadoras de antígenos para reducir su capacidad de activar linfocitos T - FoxP3: suprime la activación de otros linfocitos T ### Eliminación clonal por activación de la muerte celular inducida → eliminación por apoptosis - **Vía mitocondrial** → Si los linfocitos T reconocen antígenos propios, aumentan una proteína llamada Bim, que pertenece a la familia Bcl-2. Esta proteína desencadena la apoptosis a través de la vía mitocondrial. - **Receptor de muerte Fas** → Otro mecanismo implica el receptor de muerte Fas, que es parte de la familia del receptor para el TNF (Factor de Necrosis Tumoral). Este receptor puede unirse a su ligando en la misma célula o en células vecinas, lo que también lleva a la apoptosis. IL-2 hace que se exprese FAS y el ligando de FAS y que se expongan en la membrana y se autosuicida todas las células que reconocen el antígeno. ## Autotolerancia inmunitaria → Falta de respuesta inmunológica hacia los propios antígenos (autoantígenos) de un individuo. - Toleramos a nuestros propios antígenos ## Enfermedad autoinmune → Fracaso a la autotolerancia - Se debe por: ### Susceptibilidad genética (principal factor) - Mutaciones que afectan a las MHC, defectos en Fas-FasL, defectos en la producción de LT supresores(reguladores). ### Factores ambientales (infecciones) - Las infecciones pueden causar una sobreproducción de coestimulantes (B7) y superan la vía de la tolerancia periférica. En las infecciones algunos antígenos “mimetizan” a los autoantígenos por lo tanto el sistema inmune ataca al tejido propio pensando que esta atacando al antígeno: autoinmunidad. ## Lupus eritematoso sistémico → Enfermedad autoinmunitaria que afecta a múltiples órganos, caracterizada por una gran serie de autoanticuerpos en la que la lesión se debe sobre todo al depósito de inmunocomplejos y la unión de los anticuerpos a varias células y tejidos. - Se presenta principalmente en mujeres - Anticuerpos que la causan → anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anti doble hebra de DNA y anticuerpo anti Smith (anti-S). - Se asocia a factores externos → Luz UV, estrógenos y fármacos - Anticuerpos anti-fosfolípidos: 1. Ac.anticardiolipinas - Presentes en el 40% al 50% de los pacientes con LES - Atacan a las mitocondrias y a la cardiolipina de las mitocondrias - Causa activación de la cascada de coagulación - Causa estados de hipercoagubilidad → trombosis vasculares recurrentes, abortos espontáneos e isquemia cerebral. 2. Ac Anticoagulante lúpico - Se une a la trombina evitando la coagulación ### Patogenia - Defectos hereditarios de las células plasmáticas que producen autoanticuerpos - Defecto de células LTh2 que causa que los LB se conviertan en células plasmáticas productoras de autoanticuerpos. (Linfocitos B autorreactivos) - La lesión celular se produce por el depósito de complejos inmunes (Hipersensibilidad II) o lesión por anticuerpos contra los eritrocitos (Hipersensibilidad II) - Los ANA no penetran a las células (no pueden unirse a los núcleos) pero cuando una célula es lesionada y expone su núcleo se forman los complejos ADN-ANA que se depositan en los vasos sanguíneos causando vasculitis necrotizante fibrinoide o en el riñón causando nefritis Lúpica, también se afecta la piel y músculo ## Nefritis Lúpicas - Corpúsculo renal SANO → glomérulo y cápsula de Bowmann ### Tipos de nefritis lúpica 1. **Nefritis mesangial mínima lúpica** - Infrecuente - Hay depósitos de inmunocomplejos - No hay cambios a microscopía de luz - Si hay cambios a microscopía electrónica o con inmunofluorescencia 2. **Nefritis proliferativa mesangial II** - Proliferación de células mesangiales - Es acompañada de acúmulos de matriz mesangial sin afectación de capilares glomerulares 3. **Nefritis lúpica focal III** - Afecta a los glomérulos de una parte específica del riñón - Puede ser global o segmentaria - Hay tumefacción, proliferación endotelial y mesangial con necrosis capilar y trombos hialinos - Signos y síntomas → hematuria, proteinuria, hasta llegar a insuficiencia renal aguda 4. **Nefritis lúpica difusa IV (más frecuente y fatal)** - Afecta a los glomérulos de todo el riñón - Lesiones similares a la clase II, pero difieren en extensión - Pueden ser global o segmentarias - Las medias lunas corresponden a una proliferación de mesangio, endotelio y epitelio (podocito) - Hay depósitos subendoteliales de IC - Signos y síntomas → pueden haber fibrosis de todo el glomérulo, hematuria, proteinuria, hipertensión e insuficiencia renal grave 5. **Nefritis membranosa lúpica** - Engrosamiento difuso de las paredes vasculares secundario a un depósito subepitelial de Inmunocomplejos - Cursa con síndrome nefrótico 6. **Nefritis esclerosante avanzada lúpica** - Esclerosis más del 90% de los glomérulos - Representa nefropatía terminal - Anomalía dominante → lesiones tubulointersticiales - Pueden encontrarse folículos linfoides secundarios → fuente de los anticuerpos lúpicos ## Dermatopia Lúpica - Eritema en cara y puente de la nariz (exantema en mariposa en 50% de los pacientes) aumenta con luz solar - Histopatología → degradación vacuolar de la capa basal con edema en la dermis e infiltración perivascular e inclusive vasculitis necrotizante fibrinoide - Inmunohistoquímica → depósitos de inmunocomplejos y complemento en la unión dermoepidérmica ## Cardiopatía por LES - Puede haber una pericarditis sintomática o asintomática e inclusive una miocarditis con infiltración de células mononucleares - La valvulopatía se presenta en las válvulas mitrales y aórticas, se caracteriza por un engrosamiento difuso de las válvulas, lo que puede ocasionar una insuficiencia o estenosis valvular - Lo más característico es la endocarditis de Libman-Sacks → lesiones verrugosas únicas o múltiples de 1 a 3 mm en la superficie de cualquier válvula cardiaca ### Cuadro clínico - Debutan con fiebre de origen desconocido y fotofobia (sensibilidad a la luz) - Mujer joven con exantema mariposa, fiebre, artralgias, fotosensibilidad cutánea, dolor pleurítico - El 100% son ANA positivos pero no son específicos de LES - Hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico clásico - Anemia y trombocitopenia - Psicosis y convulsiones - Enfermedad coronaria aguda - Se consume el complemento por los inmunocomplejos ## Lupus eritematoso discoide crónico - Manifestaciones cutáneas imitan a las de LES, pero son inusuales las manifestaciones sistémicas - Manifestaciones → Placas cutáneas, sobre todo en la cara y el cuero cabelludo, que muestran grados variables de edema, eritema, descamación, tapones foliculares y atrofia cutánea rodeada de un borde eritematoso elevado - 35% de los pacientes tienen una prueba positiva para ANA genéricos, pero pocas veces para anticuerpos específicos del ADN. - Biopsias de piel (inmunofluorescencia) → Muestra depósitos de inmunoglobulinas y C3 en la unión dermoepidérmica como en el LES ## Lupus eritematoso cutáneo subagudo → Grupo intermedio entre el LES y el lupus eritematoso localizado solo en la piel. - Pacientes tienen síntomas sistémicos leves análogos a los del LES - Se asocia con fuerza a los anticuerpos frente al antígeno SS-A y al genotipo HLA-DR3 ## Lupus eritematoso inducido por fármacos - Fármacos que inducen LES → hidralacina, procaidamina, isoniacida, d-penicilamida, anti-TNF - Solo 1½ presentan síntomas de LES # FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER (CARCINOGÉNESIS) ## Neoplasia → “Nuevo crecimiento" → tumor - Es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no está coordinado con los tejidos normales y que persiste tras cesar el estímulo que lo inició - Las células se siguen replicando, tienden a aumentar de tamaño - Dependen del huésped para su nutrición e irrigación ### Nomenclatura | Tejido de origen | Benignos | Malignos | |---|---|---| | Un tipo de célula parenquimatosa | Fibroma, Lipoma, Condroma, Osteoma | Fibrosarcoma, Liposarcoma, Condrosarcoma, Osteosarcoma | | Tejido conjuntivo y derivados | Hemangioma, Linfangioma, Meningioma, Leiomioma, Rabdomioma, Papiloma escamoso, Nevo, Adenoma, Papiloma, Cistoadenoma, Adenoma bronquial, Adenoma tubular renal, Adenoma hepatocítico, Papiloma urotelial, Mola hidatídica, Seminoma | Angiosarcoma, Linfangiosarcoma, Meningioma invasivo, Leiomiosarcoma, Rabdomiosarcoma, Carcinoma epidermoide, Carcinoma basocelular, Melanoma, Adenocarcinoma, Carcinomas papilares, Cistoadenocarcinoma, Carcinoma broncógeno, Carcinoma de células renales, Hepatocarcinoma, Carcinoma urotelial, Coriocarcinoma, Carcinoma embrionario | | Vasos sanguíneos | | | | Vasos linfáticos | | | | Mesotelio | | | | Cubierta del cerebro | | | | Células de la sangre y tipos celulares relacionados | Leucemia, linfomas | | Células hematopoyéticas | | | | Tejido linfoide | | | | Músculo | | | | Liso | | | | Estriado | | | | Piel | | | | Escamoso estratificado | | | | Células basales de la piel o los anejos | | | | Tumores de los melanocitos | | | | Revestimiento epitelial de glándulas o conductos | | | | Pulmón | | | | Riñón | | | | Hígado | | | | Vejiga urinaria | | | | Placenta | | | | Testículo | | | | Más de un tipo de célula neoplásica: tumores mixtos, que suelen proceder de una sola capa de células germinales | Adenoma pleomorfo (tumor mixto de la glándula salival) | Tumor mixto maligno de la glándula salival, Tumor de Wilms | | Más de un tipo de células neoplásicas derivadas de más de una capa de células germinales: teratógenos | Teratoma maduro, quiste dermoide | Teratoma inmaduro, teratocarcinoma | #### Todos los tumores tienen 2 componentes básicos: - **Parénquima** → células neoplásicas; determina el comportamiento de la neoplasia - **Estroma** → tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y células inflamatorias del huésped (soporte, no neoplásico); determina el crecimiento y diseminación de la neoplasia #### Desmoplasia → tejido conectivo fibroso colagenizado que es creado por el mismo tumor ### Tipos de tumores #### Tumor BENIGNO - sus características macroscópicas y microscópicas se consideran inocentes, el tumor se queda localizado, tiene crecimiento lento - Se añade sufijo -oma al tipo celular del cual se originan. Ej: condroma - **Adenoma** → neoplasias epiteliales con estructura de glándula o neoplasias del epitelio glandular (intestinal, tiroideo) - **Papilomas** → neoplasias que crecen en una superficie y producen frondas digitiformes (verrugas del VPH) - **Pólipo** → masa que protruye encima de la mucosa y forma estructura visible - **Cistoadenomas** → masas quísticas huecas (típicamente en ovario) #### Tumor MALIGNO (cáncer) - la lesión puede infiltrar y destruir estructuras adyacente, ocasiona metástasis - **Sarcomas** → neoplasias de tejidos mesenquimatosos. Ej: liposarcoma - **Carcinomas** → neoplasias de células epiteliales - **Adenocarcinomas** → carcinomas que forman patrón glandular - **Carcinomas epidermoides** → neoplasias que forman células escamosas - **Carcinomas poco diferenciados o indiferenciados** → neoplasias con escasa o nula diferenciación ## Tumores mixtos - (pueden ser benignos o malignos) → la célula progenitora de la neoplasia tiene la capacidad de diferenciarse a más de una estirpe. Ejemplos: - **Adenoma pleomorfo**→ epitelio en un estroma mixoide, mezcla de componentes epiteliales y mesenquimatosos (tumor de glándula salival) - **Teratoma** → contiene células de las 3 capas germinal (común en ovario y testículos) - **Hamartoma** → masa de tejido propio de un lugar determinado pero desordenada (común en pulmón o hígado) - **Coristoma** → nido heterotópico de células, restos de tejidos no transformados de un mismo sistema (nódulo de tejido pancreático en pared de intestino) ## Características de las neoplasias benignas y malignas - Características fundamentales que distinguen a la mayor parte de tumores benignos y malignos: ### Diferenciación y anaplasia - **Diferenciación** → grado de parecido entre las neoplasias y las células parenquimatosas - **Bien diferenciado**: tumor que se asemeja a las células que le dio origen (la mayoría de las veces neoplasias benignas) - Neoplasias malignas bien diferenciadas, su potencial maligno se determina por capacidad de metástasis - **Moderadamente diferenciado**: tumor que se asemeja moderadamente a la morfología de la célula que dió origen - **Poco diferenciado**: tumor que NO se asemeja a células que le dio origen (neoplasias malignas) → **Anaplasia**, ausencia de diferenciación - **Características de células anaplásicas** → pleomorfas, núcleos hipercromáticos, células gigantes tumorales, mitosis atípicas, pérdida de polaridad, pérdida relación núcleo-citoplasma ### Displasia - proliferación desordenada, pérdida de la orientación de un epitelio, tiene núcleos irregulares e hipercromáticos. **CÉLULAS DISPLÁSICAS NO ES CÁNCER.** - Displasia bajo grado → NIC I - Displasia alto grado → NIC II y III (carcinomas in situ, células neoplásicas no han invadido tejidos más profundos, se considera estadio 0 de cáncer) ### Infiltración local - Tumores benignos → generalmente son encapsulados (cápsula formada por tejido fibroso de la M.E. depositado por cél. estromales), el tumor no atraviesa la cápsula y queda aislado del tejido circundante. - Tumores malignos → no tiene cápsula por lo que invaden e infiltran agresivamente al tejido circundante normal, **SIEMPRE** causan metástasis ya sea por diseminación linfática, vascular o nerviosa ### Metástasis → es la diseminación de un tumor a lugares separados del tumor (otro tejido) y es característico de tumor maligno - **Diseminación por siembra de las cavidades corporales** → invaden una cavidad corporal natural (común en cáncer de ovario) - **Diseminación linfática** → ganglio linfático centinela es el primer ganglio que recibe la linfa de un tumor primario, típica en carcinomas - **Diseminación hematógena** → típica en sarcomas ### Filamentos intermedios - que se observan mediante la inmunohistoquímica (pueden venir casos clínicos de esto en exámen) - Filamento intermedios → proteínas que forman parte del citoesqueleto y son específicos para cada tipo de célula 1. Citoqueratina → epitelio 2. Desmina → músculo 3. GFAP → astrocito 4. Neurofilamentos → neuronas 5. Lámina nuclear → núcleos 6. Vimentina → tejido mesodérmico - Sirve para determinar el tipo de célula que tiene cáncer. En una prueba de inmunohistoquímica va a salir positiva el filamento en el que se encuentre la neoplasia. Ej: si hay un carcinoma va a salir positivo para citoqueratina ## Trastornos adquiridos predisponentes para el cáncer ### Inflamación crónica - Puede ser por infección o no - Hay proliferación CRÓNICA compensatoria de células para reparar daño - Células madres incrementan - Células lesionadas producen radicales libres con genotoxicidad - La lesión epitelial crónica conlleva a la metaplasia por adaptación celular (para soportar la lesión) - Con el tiempo este tipo de alteraciones pueden hacer que sobrevivan células mutadas y ocasionen cáncer - Tumores que aparecen sobre procesos inflamatorios suelen ser carcinomas ### Lesiones precursoras - Aparecen de forma secundaria a la inflamación o a trastornos hormonales - Ejemplos → esófago de Barrett (reflujo gastroesofágico), metaplasia escamosa bronquial (tabaco), metaplasia escamosa vesical (esquistosomiasis), hiperplasia endometrial, leucoplasia, adenoma velloso, infecciones virales (VHB, VEB, VPH, VIH) ### Estados de inmunodeficiencia - Predispone principalmente desarrollo de cánceres inducidos por virus ## Rasgos celulares del cáncer - Autosuficiencia de señales de crecimiento → suele deberse a la conversión de protooncogen a oncogen - Insensibilidad de señales inhibitorias de crecimiento - Alteración en el metabolismo → Efecto Warburg (producción de energía anaerobia incluso cuando hay oxígeno, produce lactato y sustancias carbonadas para elaborar componentes celulares) - Evasión de apoptosis → mayor tasa de reproducción que de morir - Potencial ILIMITADO de replicación celular → inmortalidad - Angiogénesis - Infiltración y metástasis - Evade sistema inmune ## Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas - **Protooncogenes** → genes normales cuyos productos (proteínas) fomentan la proliferación celular: factores de crecimiento celular (PDGF, FGF,TGF) - **Gen ERBB1** → codifica el receptor de crecimiento EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermoide 1); su mutación activa la expresión de este receptor, o sea hay amplificación de este gen y hay expresión de muchas EGF por estimulación de un factor como una hormona (adenocarcinomas de pulmón y gastrointestinales) - **Gen ERBB2** → codifica el receptor de crecimiento HER2-neu (receptor del factor de crecimiento epidermoide 2); su mutación causa sobreexpresión de este receptor (adenocarcinomas de mama) - Los receptores de factores de crecimiento mutados o sobreexpresados actúan como oncoproteínas - **Oncogén** → versión mutada o sobreexpresada de protooncogenes, que expresan oncoproteínas y fomentan el crecimiento celular; se consideran genes dominantes porque una mutación que afecta a un solo alelo es suficiente para ocasionar un efecto prooncógeno - **RAS** → oncogén mutado con más frecuencia en tumores - **Oncoproteína** → proteínas expresadas por oncogenes que estimulan la proliferación celular con una función autónoma (crecimiento autónomo, sin necesidad de factores de crecimiento.) ## Genes de supresión tumoral - Impiden en condiciones normales el crecimiento incontrolado - La mutación o pérdida de estos genes permite que aparezca el fenotipo transformado ### Predisposición hereditaria | Síndromes de cáncer autosómicos dominantes | Genes | |---|---| | Retinoblastoma | RB | | Síndrome de Li-Fraumeni (diversos tumores) | TP53 | | Melanoma | CDKN2A | | Poliposis adenomatosa familiar/cáncer de colon | APC | | Neurofibromatosis 1 y 2 | NFI, NF2 | | Tumores de mama y ovario | BRCAI, BRCA2 | | Neoplasia endocrina múltiple 1 y 2 | MENI, RET | | Carcinoma de colon hereditario no poliposo | MSH2, MLHI, MSH6 | | Síndrome del carcinoma basocelular nevoide | PTCH1 | | Síndromes autosómicos recesivos con defectos en la reparación del ADN | | Xerodermia pigmentaria | Diversos genes implicados en la reparación mediante escisión de nucleótidos | | Ataxia telangiectasia | ATM | | Síndrome de Bloom | BLM | | Anemia de Fanconi | Diversos genes implicados en la reparación de enlaces cruzados del ADN | - **Gen RB** → su mutación causa retinoblastoma - **Gen WT1**→ su mutación causa Tumor de Wilms (tumor renal más común en la infancia) - **Gen APC** → su mutación causa poliposis adenomatosa familiar (se forman cientos de pólipos en intestino); hay probabilidad de adenocarcinoma de colon - **Genes NF1 y NF2** → su mutación causa neurofibromatosis 1 y 2 - **Gen CDH1** → codifica la proteína e-cadherina (une una célula con otra, por lo que su ausencia permite que las células se puedan mover fácilmente y con la colagenasa se rompe la membrana para hacer metástasis); su mutación causa invasión y metástasis - **Gen PTEN** → codifica fosfatasa lipídica; su mutación causa cáncer de mama y endometrio - **Gen WT1** → codifica un factor requerido para desarrollo normal urogenital; su mutación causa Tumor de Wilms - **Gen VHL** → codifica componente de ubiquitina ligasa, degrada los factores inducidos por hipoxia; su mutación causa síndrome de von Hipple-Lindau - Síndrome de von Hipple-Lindau → tumoraciones y quistes en diferentes partes del cuerpo ## Ciclo celular normal - La progresión de las células por el ciclo celular está regulada por las cinasas dependientes de ciclina (CDK), que se activan tras unirse a las ciclinas - Los complejos CDK-ciclina fosforilan las proteínas diana fundamentales que permiten que las células avancen en el ciclo celular ### Fases del ciclo celular 1. **Interfase** - Mayor parte de la vida celular la pasa en esta fase - Crecimiento celular y síntesis de ADN #### Fases de la interfase - **G1** - Fase de crecimiento y preparación para síntesis de ADN - Síntesis de ARN y proteínas, duplicación de organelos y estructuras intracelulares - Duración: células embrionarias → poco tiempo, células maduras → aquí permanecen - **S** - (síntesis)→ replicación del ADN, 100% del ADN se replica aquí - De 46 cromosomas se duplica a 92 cromosomas (46 para célula madre y 46 para célula hija) - Etapa más peligrosa donde ocurren daños y errores en el DNA - **G2** - Sigue síntesis de proteínas y organelos - Etapa de preparación para mitosis - Confirma que la síntesis de ADN esté terminada y correcta #### Puntos de restricción del ciclo celular - **Punto de restricción G1** → si se rebasa el punto de restricción G1, se obliga a avanzar a síntesis del ADN; crítico para la regulación del ciclo - Proteína RB regula este punto de restricción - Todas las células neoplásicas tienen una desregulación de este punto de control por la mutación de 1 de los 4 genes implicados en la fosforilación de RB → RB, CDK4, ciclina D y CDKN2A (p16) - **Punto de restricción G2** → moléculas reguladoras intracelulares verifican la integridad del núcleo 2. **Mitosis** - Es la división del núcleo celular - Duración: 1hr #### Fases de la mitosis - **Profase** - **Prometafase** - **Metafase** - **Anafase** - **Telofase** - **Citoquinesis** 3. **Citocinesis** - Es la división citoplasmática - Al término se generan 2 células hijas idénticas entre sí y a su progenitora - Formación del surco de segmentación y contracción del anillo ## P53 → Guardián del genoma - Gen que codifica la proteína → TP53 - Si una célula tiene daño genético detiene el ciclo celular, lo repara o induce la apoptosis para evitar replicación - En células normales esta inactiva por la enzima MDM2 - Tras situación de estrés como daño del DNA, p53 se libera de efectos de MDM2 y se activa - Una vez activada puede hacer 3 procesos: ### Procesos del p53 - **a) Parada pasajera del ciclo celular para reparación del DNA** → principal respuesta ante la lesión al ADN 1. Inducción de p53 activa al gen CDKN1 2. CDKN1 codifica a p21 3. p21 inhibe CDK y se detiene el ciclo en G1 para hacer pausa y reparar el daño (CDK normalmente impulsa expresión de genes para progresar a fase S) 4. p53 induce a la proteína GADD45 → repara DNA dañado 5. Se repara el daño y descienden niveles de p53 y se desbloquea el ciclo celular - **b) Senescencia** - Es un parado permanente del ciclo celular - La célula se queda congelada en el tiempo - ES IRREVERSIBLE - LA CÉLULA NO PUEDE FORMAR TUMORES - **c) Apoptosis** 1. Hay daño genético grave 2. Se activa p53 y este activa a genes proapoptóticos → BAX o PUMA 3. Genes proapoptóticos inducen la muerte celular programada