Fisiologia del Comportamento - dispense PDF

Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI DOCENTE A CONTRATTO MEDICO CHIRURGO Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 MODULO 1 ANATOMIA DEL SNC ARGOMENTO : Terminologia utilizzata per descrivere il sistema nervoso centrale Inizieremo il corso di Fisiologia del Comportamento parlando di come è strutturato il Sistema Nervoso (SN) a livello generale, cercando di imparare la terminologia più appropriata per descriverlo a livello macroscopico. Poiché il cervello ha una struttura anatomica molto complessa, è opportuno possedere dei punti di riferimento e delle direzioni per poterne descrivere le varie parti e zone e quindi per poterne comprendere le funzioni. La maggior parte delle strutture cerebrali sono state denominate in base alla loro somiglianza con oggetti comuni riconducibili. Ad esempio, l’amigdala assomiglia ad una mandorla, oppure l'ippocampo può ricordare un cavalluccio marino. La corteccia cerebrale, invece, ricorda la corteccia di un albero. Sapere che la corteccia cerebrale ha questo nome proprio perché somiglia alla corteccia di un albero, potrà sicuramente aiutarvi a ricordare che la corteccia cerebrale circonda lo strato esterno del cervello, proprio come la corteccia di un albero circonda il tronco dello stesso. Tornando a parlare di direzioni, cioè di quei riferimenti necessari a descrivere le caratteristiche di una struttura complessa come il cervello, esse sono riferite ad un asse centrale del corpo umano detto nevrasse. Il nevrasse nell'uomo è una linea immaginaria che parte dalla fronte e, percorrendo la colonna vertebrale (midollo spinale), termina nella parte inferiore del nostro corpo. Definito questo asse centrale, gli assi direzionali cui ci riferiremo nella descrizione del sistema nervoso centrale sono: rostrale o anteriore - per definire una posizione verso la fronte o la parte anteriore del cervello (verso il rostro, "il becco") caudale o posteriore - per definire una posizione verso la parte posteriore del cervello (ovvero verso "la coda", rispetto al nevrasse) dorsale - cioè verso il dorso, in una direzione perpendicolare al nevrasse, verso la parte superiore del capo Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 ventrale - cioè verso il ventre, in una direzione perpendicolare al nevrasse, verso l'interno del cervello o verso la parte anteriore del corpo. laterale - cioè verso i lati, in direzione di allontanamento dal nevrasse verso l'esterno del cervello mediale - cioè verso l'interno, nella direzione dell'nevrasse cioè verso l'interno del cervello. Fig. 1 - assi e direzioni del SN Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 Fig. 2 - Sezioni del SN E se invece volessimo conoscere e rappresentare schematicamente quello che ci si presenta dopo una sezione del sistema nervoso umano? Beh, in questo caso dobbiamo parlare di sezioni. Cioè dobbiamo “tagliare” il SN in diverse sezioni per poterlo rappresentare al meglio. Le sezioni avvengono sulla base di 3 PIANI. Conoscerli è importante per comprendere meglio le immagini di sezioni del cervello e del sistema nervoso. Per questa ragione è importante essere a conoscenza della definizione di tali piani, lungo i quali un cervello può essere sezionato. (Fig. 2): 1. Piano Trasversale: proprio come si taglierebbe un salame, si ottiene una sezione detta coronale o frontale, quando ci si riferisce in modo specifico al cervello. 2. Piano parallelo: parallelamente al suolo, si ottiene una sezione orizzontale. 3. Piano perpendicolare: perpendicolare al suolo e parallelamente al nevrasse, si ottiene una cosiddetta sezione sagittale. Il piano che divide il cervello in due metà perfette è detto piano medio sagittale, e taglia in due il corpo calloso. Molto utili risultano essere anche altri due termini: ipsilaterale e controlaterale. Ipsilaterale si riferisce a quelle strutture che si trovano nello stesso lato del corpo. Ad esempio, il bulbo olfattivo invia i propri assoni all'emisfero ipsilaterale, cioè il bulbo olfattivo sinistro proietta all'emisfero cerebrale sinistro e viceversa per il bulbo olfattivo destro. Il termine controlaterale si riferisce invece alla parte del corpo di lato opposto. Quando diciamo che la corteccia cerebrale sinistra, ad esempio, controlla i movimenti della parte del corpo controlaterale, intendiamo che la corteccia motoria sinistra controlla la parte destra del corpo. Prof. Riccardo Averardi Fisiologia del comportamento Revisione del 04/2022 DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI DOCENTE A CONTRATTO MEDICO CHIRURGO Prof. Riccardo Averardi Fisiologia del comportamento Revisione del 04/2022 MODULO 1 ANATOMIA DEL SNC ARGOMENTO: Strutture di supporto e vascolarizzazione del sistema nervoso Partendo dalle basi che abbiamo appreso con il modulo 1.1, passiamo adesso a parlare del Sistema Nervoso e di tutte le strutture anatomiche che lo compongono. Bisogna sempre ricordarsi, qualora si parli di strutture anatomiche, di avere una visione il più possibile tridimensionale. Occorre dunque sforzarsi di osservare le immagini ed elaborarle sui 3 diversi piani che abbiamo studiato precedentemente (vedi modulo 1.1). Soltanto in questo modo potremo capire al meglio la disposizione delle varie macrostrutture anatomiche, nello specifico del sistema nervoso. Esso nel suo insieme comprende tutta una serie di strutture esterne al cervello. Infatti, il sistema nervoso include, oltre al sistema nervoso centrale (abbreviato in SNC), formato dal Cervello e del Midollo Spinale, anche il sistema nervoso periferico (abbreviato in SNP) che include i nervi cranici, i nervi spinali ed i gangli periferici. Il SNC è incassato in strutture ossee: da una parte abbiamo la scatola cranica che provvede a contenere il cervello, dall’altra abbiamo la colonna vertebrale che racchiude il midollo spinale. Vedremo solo successivamente nel dettaglio quale sono i componenti di tali strutture, ma vi posso anticipare che il cervello è composto da una enorme massa di cellule specializzate (neuroni), da cellule gliali ed altre cellule di sostegno non meno importanti. Data la sua enorme importanza risulta essere l’organo più protetto del corpo (coperto dalla scatola cranica appunto) e galleggia in un liquido detto liquor cerebrospinale. È riccamente vascolarizzato e deve esserlo sempre, in ogni condizione poiché un’interruzione di soli 6 secondi provocherebbe un deficit di ossigeno tale da produrre incoscienza. Inoltre, il sistema nervoso umano include altre strutture che hanno funzione di supporto, di protezione e di vascolarizzazione. Tali strutture comprendono le Meningi, il Sistema Ventricolare, il Sistema Vascolare. Prof. Riccardo Averardi Fisiologia del comportamento Revisione del 04/2022 Le Meningi, il cui termine deriva dal greco e significa “membrana”, circondano il cervello e parte del tronco encefalico ed hanno il delicato compito di proteggere tali strutture dalle sollecitazioni esterne e dai colpi. Le meningi sono formate da tre strati: il più esterno, verso l'esterno del cranio, è detto Dura madre ed è resistente, spesso e flessibile ma non può allungarsi. Subito al di sotto si trova la Membrana Aracnoidea che deve il suo nome alla somiglianza con una ragnatela; immediatamente più sotto troviamo poi la Pia Madre, che è strettamente legata al cervello e al midollo spinale. Nello spazio presente tra la membrana aracnoidea e la pia madre vi è uno spazio chiamato Spazio Subaracnoideo nel quale è contenuto il liquor cerebrospinale. In questo liquido "galleggia" il cervello. Il liquido cerebrospinale (abbreviato in LCS) è prodotto da alcuni tessuti che protrudono in tutti e 4 i ventricoli e sono chiamati Plessi Corioidei. La produzione di LCS è continua e molto rapida. Basti pensare che l'intera quantità di liquido cerebrospinale viene ricambiata all'incirca ogni sei ore. Il liquido cerebrospinale svolge una funzione vitale nel corpo umano, poiché evita che i colpi ricevuti sul cranio o i movimenti del capo troppo rapidi possano arrecare danni alla corteccia cerebrale che si trova proprio nello stato più superficiale del cervello e quindi a diretto contatto con il cranio. Il sistema nervoso è composto anche da un altro sistema molto importante: il sistema ventricolare. I ventricoli sono delle cavità (o camere) interconnesse che contengono il Liquor e sono presenti all'interno del cervello (figura 1). Tale sistema somiglia ad un insieme di valvole a pressione necessarie a supportare il cervello e proteggerlo dai traumi cui verrebbe facilmente sottoposto vista la sua natura di consistenza gelatinosa e molle. Il sistema ventricolare ha quindi una funzione di supporto strutturale e contribuisce a mantenere il cervello gonfio e solido. Esso è composto da quattro strutture che possono essere viste come delle cisterne o delle valvole: il ventricolo laterale, il terzo ventricolo, l'acquedotto cerebrale, un lungo tubo che connette il terzo ventricolo con il quarto ventricolo (vedi figura 1). I ventricoli cerebrali sono riempiti di liquido cerebrospinale che ricordiamo essere prodotto dal Plesso Corioideo dei ventricoli laterali e da qui defluisce arrivando al terzo ventricolo. Qui ne viene aumentata la produzione e giunge successivamente al quarto ventricolo dove ne viene ulteriormente aumentata la quantità. Alla fine, circola intorno al SNC dove viene riassorbito dalla circolazione sanguigna venosa. In alcuni casi, ad esempio in presenza di malformazioni congenite o masse tumorali a livello dell’acquedotto cerebrale, il sistema ventricolare aumenta di pressione e dimensioni in risposta a tale ostacolo. In questo caso si ha il cosiddetto idrocefalo, una patologia in cui il sistema ventricolare, essendosi espanso oltre la norma, va a premere contro il cervello. Negli ultimi tempi, alcuni tipi di intervento chirurgico possono però risolvere il problema. Infatti, è possibile collocare una cannula sulla parte posteriore del cranio in uno dei ventricoli che funge da valvola di sfogo e che riduce la quantità di liquor cerebrospinale quando la pressione ventricolare diventa eccessiva. Prof. Riccardo Averardi Fisiologia del comportamento Revisione del 04/2022 Parliamo adesso del Sistema Vascolare del cervello, considerando come concetto fondamentale che oltre il 20% del sangue corporeo è diretto al cervello. Bisogna inoltre considerare che solo la corteccia cerebrale è costituita da oltre 100 miliardi di neuroni che necessitano di essere alimentati in continuazione con ossigeno e glucosio. Dato che il metabolismo del neurone è rapidissimo, il flusso sanguigno deve essere continuo. Un'interruzione dell’apporto di sangue di pochi secondi può provocare infatti danni irreversibili al sistema nervoso, poiché il neurone esaurisce rapidissimamente le scorte di glucosio (il principale “alimento” del neurone) e ossigeno. Alla base di questo ragionamento possiamo dunque capire perché sveniamo, proprio perché l’apporto di sangue al cervello dev’essere assolutamente garantito, anche a discapito di un momentaneo ridotto apporto di sangue ad organi meno “nobili”. Il sistema arterioso del cervello, cioè il sistema che porta il sangue al cervello, è costituito da due arterie principali: le arterie vertebrali e le arterie carotidi interne. Le prime provengono dalle arterie succlavie e raggiungono la parte caudale del cervello. Queste 2 arterie si uniranno successivamente a formare l’arteria Basilare. Poco dopo, questa sia andrà a dividere nelle Arterie Cerebrali Posteriori. Poi abbiamo le arterie carotidi interne che irrorano la porzione rostrale (Figura 2). Queste arterie maggiori sono inizialmente di grandi dimensioni per poi confluire in un sistema di capillari sempre più piccoli. Fig. 1 – Il sistema ventricolare Fig. 2 – Sistema arterioso del SNC In conclusione, abbiamo visto che il sistema nervoso umano include tutta una serie di sistemi deputati al supporto, alla protezione e alla vascolarizzazione del cervello.  Le meningi formate da 3 strati diversi, costituiscono uno strato protettivo esterno al cervello e lo proteggono da traumi esterni.  Il sistema ventricolare contribuisce a mantenere il tono della materia cerebrale (altrimenti troppo molle) ed è costituito da un sistema interconnesso di cisterne cave, riempite di liquor cerebrospinale. Il sistema vascolare invece comprende due sistemi arteriosi principali: le arterie vertebrali e le arterie carotide interna che si dividono poi in ramificazioni e capillari di dimensioni via via minori e che provvedono al nutrimento ed all’ossigenazione del cervello e delle sue cellule. Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI DOCENTE A CONTRATTO MEDICO CHIRURGO Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 MODULO 1.3 ANATOMIA DEL SNC ARGOMENTO: Lo sviluppo del sistema nervoso Il sistema nervoso centrale si sviluppa intorno al 18° dopo il concepimento ed è uno degli organi del corpo che incomincia a funzionare già dagli stadi più precoci dello sviluppo embrionale. Nonostante sia estremamente complesso conoscere ogni singolo stadio evolutivo, è importante esaminare brevemente alcune fasi del suo sviluppo poiché ci aiuteranno a memorizzare al meglio la localizzazione delle strutture anatomiche più importanti. Come dicevamo all’inizio, lo sviluppo del SN inizia tra il 18º e il 20º giorno dopo il concepimento. In questo periodo la parte dorsale dell'embrione si sviluppa e si ispessisce formando una placca. I bordi di questa placca formano delle creste che si arricciano in direzione rostro-caudale fino a toccarsi e a formare un tubo, detto il tubo neurale tra il 20º ed il 24° giorno di gestazione (Figura 1). Fig. 1 – Sviluppo del tubo neurale Il tessuto della parte dorsale dell'embrione si incurva sino a creare un tubo detto “tubo neurale” Cellule progenitrici Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 Ovviamente questo processo di avvolgimento a spirale dei tessuti della parte dorsale dell’embrione è un processo simile a tutti i mammiferi, poiché la modalità di sviluppo del SN segue lo stesso principio. A partire dal 28º giorno quindi le creste si sono fuse a formare il tubo neurale, da cui si svilupperanno il cervello e il midollo spinale. La sua estremità rostrale si differenzia in 3 vescicole che sono tra loro interconnesse; da tali vescicole si formano i Ventricoli e dal tessuto circostante avremo le 3 parti principali del cervello: il proencefalo, il mesencefalo e il rombencefalo (Figura 2). Come potete notare dalla figura successiva, la vescicola più rostrale, detta proencefalo, durante lo sviluppo embrionale si differenzia in tre parti separate dai quali si genereranno i ventricoli laterali ed il terzo ventricolo. Successivamente, la regione che include i ventricoli laterali andrà a formare il telencefalo (cioè "cervello finale") mentre la regione intorno al terzo ventricolo formerà il diencefalo (cioè "cervello intermedio"). Alla fine di questa fase dello sviluppo, la parte centrale del mesencefalo si restringe formando l'acquedotto cerebrale, mentre la parte più caudale, il rombencefalo, si differenzia in due strutture: il metencefalo e il mielencefalo. Fig. 2 – lo sviluppo embrionale del SN Passiamo ora ad analizzare lo sviluppo della corteccia cerebrale. Il cervello si forma a partire da un sottile tubo fino a diventare una struttura estremamente complessa che pesa all’incirca 1400gr e composta da un numero incredibilmente alto di cellule. È molto importante tenere a mente che il cervello si sviluppa dall’interno all’esterno; questo vuol dire che le prime cellule ad essere prodotte migrano a breve distanza e costituiscono il primo strato, cioè quello più profondo. Successivamente il secondo strato di cellule prodotte supera il primo strato e si pone immediatamente dopo formando il secondo. Il terzo farà esattamente la medesima cosa, e così via fino a raggiungere tutti e 6 gli strati della corteccia cerebrale. A partire da alcune settimane dopo il concepimento, la superficie esterna dei ventricoli si incomincia ad inspessire. In questa zona esterna dei ventricoli sono presenti delle cellule molto importanti, conosciute come cellule progenitrici. Durante la prima fase dello sviluppo, queste cellule subiscono un gran numero di divisioni simmetriche cioè si moltiplicano in nuove cellule progenitrici identiche. Tale differenziazione comporta un aumento della grandezza della zona ventricolare e sottoventricolare. Sette settimane dopo il concepimento, le cellule progenitrici ricevono un segnale per passare alla fase di differenziazione asimmetrica. Durante questa fase le cellule progenitrici si dividono in maniera asimmetrica producendo un'altra cellula progenitrice, che rimane a livello delle strutture ventricolari, ed una cellula cerebrale. Le prime cellule ad essere prodotte con la differenziazione asimmetrica sono le cellule della Glia Radiale. Queste cellule-guida sono disposte a raggiera dalla zona ventricolare verso l’esterno, ed allungano le proprie fibre sino alla superficie della corteccia, creando così una rete lungo la quale le neonate cellule neuronali vanno a posizionarsi (Figura 3). Il periodo di divisione asimmetrica dura circa 3 mesi. Il percorso attraversato dai primi neuroni è il più breve e dura circa un giorno mentre per lo strato più esterno dobbiamo aspettare fino a due settimane per vedere completare la loro migrazione. La fine dello sviluppo corticale si verifica a seguito di un segnale chiamato apoptosi. Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi 1 Revisione in data Aprile 2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge CORSO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO DOCENTE DEL CORSO DOTT. RICCARDO AVERARDI Corteccia Cerebrale, Aree Sensoriali e Cortecce Associative Corteccia Cerebrale Divisione della corteccia in: Circonvoluzioni a loro volta divise in: Solchi (piccole pieghe) Scissure (grandi pieghe) Giri (rilievi tra solchi o scissure adiacenti) Aree Funzionali In totale sono 52 le aree funzionali in cui viene divisa la corteccia, caratterizzate da funzioni specifiche Tali aree vengono chiamate AREE DI BROADMANN Aree Sensoriali Primarie Sono 3 le aree della corteccia che ricevono informazioni dagli organi sensoriali: La Corteccia Visiva Primaria: info dagli organi visivi La Corteccia Uditiva Primaria: info uditive La Corteccia Somatosensitiva Primaria: riceve info somatiche Cortecce Associative Svolgono un ruolo molto importante nell’apprendere ed elaborare l’informazione sensoriale Un danno a tale aree provoca deficit di memoria ed elaborazione Occupano la maggior parte della corteccia e sono spesso situate in prossimità delle cortecce primarie della specifica informazione sensoriale che elaborano Cortecce sensoriali primarie e cortecce associative Suddivisione in Lobi le regioni della corteccia associativa sensoriale della parte posteriore del cervello sono coinvolte nella percezione e nel ricordo, mentre la corteccia associativa frontale è coinvolta nell'elaborazione e nella pianificazione dei movimenti La corteccia associativa motoria conosciuta come corteccia premotoria, è localizzata rostralmente rispetto alla corteccia motoria primaria ed è quindi in grado di controllare direttamente il comportamento La corteccia prefrontale piuttosto che controllare direttamente il movimento, è coinvolta attivamente nella produzione di piani e strategie motorie ed è coinvolta nel controllo esecutivo delle funzioni cerebrali Emisfero sinistro: ANALITICO è quindi più specializzato nell'elaborare i singoli elementi che costituiscono l'esperienza del mondo esterno. Inoltre è specializzato nell’elaborare eventi in sequenza tra loro (che si susseguono tra loro). Tra queste funzioni seriali eseguite dall’emisfero sinistro abbiamo le attività verbali (parlare, leggere e scrivere). Emisfero destro: è specializzato nella sintesi, abile dunque a mettere insieme esperienze ed elementi isolati al fine di percepirli come un'unica cosa. Per esempio saper disegnare degli oggetti tridimensionali, oppure costruire oggetti particolarmente complessi Il corpo calloso ha la funzione di connettere i due emisferi cerebrali infatti una data zona dell'emisfero destro è connessa alla zona equivalente dell'emisfero sinistro e viceversa. Ci si può rendere conto di quanto i due emisferi siano relativamente indipendenti tra loro, nei casi in cui il corpo calloso viene separato con un intervento di “resezione del corpo calloso”. Il risultato di tale intervento, che si effettua in casi di epilessia molto grave, si dice split-brain Oltre alla corteccia che ricopre gli emisferi (detta neocorteccia per il fatto che si è sviluppata più recentemente durante l'evoluzione) vi è una seconda corteccia che circonda il lobo limbico. Questa seconda corteccia è detta corteccia limbica, localizzata attorno al bordo mediale degli emisferi cerebrali Di essa fa parte la Corteccia Cingolata SISTEMA LIMBICO Insieme di strutture interconnesse tra di loro che includono l'ippocampo, l'amigdala, i nuclei talamici anteriori e la corteccia limbica Ippocampo Specializzato nella memorizzazione dei ricordi Amigdala La funzione di tale struttura è quella di elaborare le emozioni Si attiva a seguito di emozioni espresso od osservate Nuclei Talamici Anteriori In generale i Nuclei del Talamo sono divisi in Anteriori, Mediali e Laterali I nuclei talamici anteriori si distinguono in: Nucleo antero-dorsale e Nucleo antero-mediale Le ricerche e gli studi fanno supporre che questi nuclei possano essere coinvolti nell'acquisizione della memoria e nella regolazione dello stato d'allerta Gangli della Base Insieme di nuclei sottocorticali posti sotto i ventricoli laterali I loro nuclei fondamentali sono il: Caudato Putamen Globo Pallido Sono connessi al controllo del movimento e coordinazione motoria Infatti, malattie neurodegenerative quali il morbo di Parkinson, che va a colpire alcuni specifici gruppi di neuroni che proiettano sul nucleo caudato e sul putamen, provocano deficit di coordinazione motoria, debolezza, tremore, rigidità Gangli della base Diencefalo Il diencefalo è disposto attorno al terzo ventricolo ed è formato da due principali strutture : il Talamo e l‘Ipotalamo Talamo costituisce la parte dorsale del diencefalo, in posizione mediale e caudale rispetto ai gangli della base. la maggior parte degli input che arrivano alla corteccia passano per il talamo che rappresenta una zona di interscambio di informazioni che provengono dagli organi sensoriali è costituito da una serie di nuclei che ricevono info e le riproiettano alle cortecce primarie e associative Ipotalamo è collocato proprio sotto il talamo, alla base del cervello controlla il Sistema Nervoso Autonomo e il Sistema Endocrino, organizzando tutti quei comportamenti relativi alla sopravvivenza: il combattimento, l'alimentazione, la fuga e l'accoppiamento Secerne il ad es. il TRH che stimola ipofisi al TSH che stimolano tiroide a secernere T3 e T4 Mesencefalo è situato attorno all'acquedotto cerebrale ed è formato da due strutture principali: il tetto e il tegmento TETTO Il tetto è localizzato nella parte dorsale del mesencefalo. Le due strutture principali che costituiscono il tetto sono i collicoli superiori ed i collicoli inferiori I collicoli superiori fanno parte del sistema visivo mentre i collicoli inferiori fanno parte del sistema uditivo TEGMENTO Il tegmento (rivestimento) comprendere quella parte di mesencefalo che si trova al di sotto del tetto e comprende: parte della formazione reticolare (implicata nel ritmo sonno-veglia e nell’attenzione) la sostanza periacqueduttale (implicata nella percezione del dolore, nel combattimento ed accoppiamento), il nucleo rosso, la sostanza nera (strutture che comunicano con il cervelletto ed implicate nel controllo motorio) e l'area tegmentale ventrale Rombencefalo circonda il quarto ventricolo ed è diviso in due parti: il metencefalo ed il mielencefalo. Il metencefalo è formato da: Ponte e Cervelletto Il mielencefalo contiene il bulbo che è posto a collegare il tronco dell'encefalo con il midollo spinale Cervelletto: implicato nella coordinazione motoria Riceve info visive, uditive e sensoriali riguardanti l’attività dei muscoli Ponte si trova tra il mesencefalo ed il bulbo, ed è localizzato in prossimità del cervelletto. Contiene nuclei implicati nella regolazione del sonno e della veglia (arousal = risveglio), inoltre il ponte funge da tramite trasmettendo informazioni dalla corteccia al cervelletto Il Mielencefalo comprende una struttura importante detta bulbo (o midollo allungato) che è posizionata a collegare il tronco dell'encefalo con il midollo spinale. Anche il bulbo contiene parte della formazione reticolare, compresi i nuclei che controllano il sistema cardiovascolare, la respirazione ed il tono muscolare Il midollo spinale Il midollo spinale è una struttura allungata che corre all'interno della colonna vertebrale. La sua funzione principale è quella di smistare le fibre motorie dirette ai muscoli ed alle ghiandole del corpo e ricevere e distribuire l'informazione somatosensitiva proveniente dagli organi di senso, diretta ai centri cerebrali superiori. Il midollo spinale ha anche un certo livello di autonomia dal resto del sistema nervoso centrale, infatti questa struttura è in grado di generare autonomamente alcuni riflessi, quali il riflesso patellare. Il midollo spinale corre per circa la metà della lunghezza della colonna vertebrale. Anch'esso è circondato alcuni strati protettivi (pia madre e dura madre) tra i quali scorre il liquido cerebrospinale. Anche il midollo, come la corteccia, è costituito da sostanza grigia e sostanza bianca ma in posizione invertita, con la sostanza grigia all'interno e la sostanza bianca all'esterno Sistema Nervoso Periferico l'insieme dei gangli nervosi e dei nervi che si possono individuare all'esterno dell'encefalo e del midollo spinale Nervi cranici e nervi spinali I gangli nervosi sono dei particolari raggruppamenti di neuroni, addetti alla ricezione delle informazioni dai recettori. Il sistema nervoso periferico si può suddividere in 2 sottocategorie: il sistema sensoriale e il sistema motorio. Nervi Spinali esistono nervi che inviano le informazioni (ad esempio ai muscoli) dal SNC e altri che ricevono le informazioni (ad esempio quelle tattili, dai recettori cutanei) I nervi sono formati da lunghi fasci di assoni: Quelli che RICEVONO info sono AFFERENTI e portano info al sistema nervoso centrale Quelli che INVIANO info sono EFFERENTI (dal SNC alla periferia, cioè muscoli o gambe) Nervi Cranici sono attaccati alla superficie ventrale del cervello controllano la muscolatura del viso, del capo e del collo e ne ricevono le informazioni propriocettive e dolorifiche Sono 12 paia Sistema Nervoso Autonomo è coinvolto nel controllo della muscolatura liscia, della muscolatura cardiaca e delle ghiandole. E’ detto autonomo poiché è omeostatico, tende cioè a mantenere autonomamente un certo livello di attivazione. Regola i processi vegetativi dell’organismo È composto da 2 parti: Simpatica e Parasimpatica che hanno effetti opposti La corteccia cerebrale II Come si può vedere nella figura appena sotto, le regioni della corteccia associativa sensoriale della parte posteriore del cervello sono coinvolte nella percezione e nel ricordo, mentre la corteccia associativa frontale è coinvolta nell'elaborazione e nella pianificazione dei movimenti. La corteccia associativa motoria conosciuta come corteccia premotoria, è localizzata rostralmente rispetto alla corteccia motoria primaria (vedere la figura 1). La corteccia premotoria in pratica controlla a sua volta la corteccia motoria primaria ed è quindi in grado di controllare direttamente il comportamento. La parte più rostrale della corteccia frontale, anteriore alla corteccia premotoria, è detta corteccia prefrontale (Figura 1). Questa regione cerebrale, piuttosto che controllare direttamente il movimento, è coinvolta attivamente nella produzione di piani e strategie motorie ed è coinvolta nel controllo esecutivo delle funzioni cerebrali. Figura 1 – le aree associative Nonostante i due emisferi cerebrali lavorino assieme, è bene precisare che non svolgono medesime funzioni. Alcune di queste infatti sono “lateralizzate” cioè localizzate principalmente in un emisfero. Emisfero sinistro: partecipa all’analisi dell’informazione, è quindi più specializzato nell'elaborare i singoli elementi che costituiscono l'esperienza del mondo esterno. Inoltre è specializzato nell’elaborare eventi in sequenza tra loro (che si susseguono tra loro). Tra queste funzioni seriali eseguite dall’emisfero sinistro abbiamo le attività verbali (parlare, leggere e scrivere). Emisfero destro: è specializzato nella sintesi, abile dunque a mettere insieme esperienze ed elementi isolati al fine di percepirli come un'unica cosa. Per esempio saper disegnare degli oggetti tridimensionali, oppure costruire oggetti particolarmente complessi. Corso di Fisiologia del Comportamento - Dott. Riccardo Averardi Appare chiaro come la corteccia cerebrale nel suo insieme contenga almeno due differenti sistemi che interpretano la realtà in maniera differente, l'emisfero sinistro in maniera analitica e l'emisfero destro in maniera olistica. A livello anatomico, i due emisferi sono collegati da una struttura formata da milioni assoni, questa struttura è denominata corpo calloso. Il corpo calloso ha la funzione di connettere i due emisferi cerebrali infatti una data zona dell'emisfero destro è connessa alla zona equivalente dell'emisfero sinistro e viceversa. Ci si può rendere conto di quanto i due emisferi siano relativamente indipendenti tra loro, nei casi in cui il corpo calloso viene separato con un intervento di “resezione del corpo calloso”. Il risultato di tale intervento, che si effettua in casi di epilessia molto grave, si dice split-brain. I pazienti split-brain hanno quindi i due emisferi che lavorano separatamente. Questi pazienti osservano fenomeni particolari e decisamente strani: ad esempio alcuni pazienti riportano di svolgere spesso due operazioni diverse contemporaneamente con le due mani oppure scegliere due oggetti diversi contemporaneamente con le due mani, come se i due emisferi, operassero con due visioni del mondo differenti. La corteccia fin qui descritta non è l'unica presente nel SNC: oltre alla corteccia che ricopre gli emisferi (detta neocorteccia per il fatto che si è sviluppata più recentemente durante l'evoluzione) vi è una seconda corteccia che circonda il lobo limbico. Questa seconda corteccia è detta corteccia limbica, localizzata attorno al bordo mediale degli emisferi cerebrali. Un’altra regione importante è il giro del cingolo, una striscia di corteccia limbica che si estende lungo le pareti laterali appena sopra il corpo calloso. (Figura 2). Fig. 2 – Il sistema limbico Corso di Fisiologia del Comportamento - Dott. Riccardo Averardi Il Sistema limbico Nel 1937, James Papez mostro l'esistenza di un insieme di strutture cerebrali interconnesse tra di loro a formare un vero e proprio circuito. Si scoprì successivamente che tale sistema ha come funzioni principali l'emozione, la motivazione e la memoria. Il circuito di Papez comprende, oltre alla corteccia limbica, due strutture dette ippocampo ed amigdala, entrambe collocate nella corteccia temporale, adiacenti ai ventricoli (Figura a lato). Il sistema limbico include anche il fornice, un massiccio fascio gli assoni che collega l'ippocampo con altre regioni del cervello compresi i corpi mammillari, sporgenze alla base del cervello che si connettono con ippocampo e talamo. A partire dagli anni '50 grazie ad un fisiologo di nome MacLean si è visto che l'amigdala è una struttura la cui funzione è quella di elaborare le emozioni. Infatti, essa si attiva quando si esprimono le emozioni o quando si osservano le emozioni negli altri. Vedremo in dettaglio il funzionamento dell'amigdala quando affronteremo il tema delle emozioni. L'ippocampo invece è specializzato nella memorizzazione dei ricordi. In seguito allo studio di alcuni pazienti con lesioni focali a questa area o con malattie degenerative che danneggiano l'ippocampo, si è visto che tali pazienti non erano più in grado di memorizzare nuovi ricordi, mostrando amnesia anterograda. Corso di Fisiologia del Comportamento - Dott. Riccardo Averardi I gangli della base I gangli della base sono un insieme di nuclei sottocorticali localizzati nel telencefalo, al disotto della parte anteriore dei ventricoli laterali. I nuclei non sono altro che gruppi di neuroni di forma simile; i nuclei principali che formano i gangli della base sono: il nucleo caudato, il putamen ed il globo pallido (Vedi figura 3). I gangli della base sono connessi al controllo del movimento. Infatti, malattie neurodegenerative quali il morbo di Parkinson, che va a colpire alcuni specifici gruppi di neuroni che proiettano sul nucleo caudato e sul putamen, provocano deficit di coordinazione motoria, debolezza, tremore, rigidità. Corso di Fisiologia del Comportamento - Dott. Riccardo Averardi Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI DOCENTE A CONTRATTO MEDICO CHIRURGO Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 MODULO 1.6 ANATOMIA DEL SNC ARGOMENTO : Diencefalo, Mesencefalo, Romboencefalo e Midollo Spinale Come abbiamo visto nelle sezioni precedenti, il proencefalo è diviso in telencefalo e diencefalo. Il diencefalo è disposto attorno al terzo ventricolo tra il Telencefalo ed il Mesencefalo, ed è formato da due principali strutture: il talamo e l'ipotalamo. Il talamo (dal greco thalamos, che vuol dire camera interna) costituisce la parte dorsale del diencefalo, in posizione mediale e caudale rispetto ai gangli della base. Anche il talamo possiede due lobi, collegati da un ponte di sostanza grigia detta massa intermedia (Figura 1). Si può dire che la maggior parte degli input che arrivano alla corteccia passano per il talamo, infatti, il talamo proietta a numerose zone della corteccia cerebrale le informazioni provenienti dagli organi di senso e non solo. Il talamo nel suo complesso è costituito da una serie di nuclei. Alcuni di essi ricevono le informazioni dai sistemi sensoriali e a loro volta le ri-proiettano a varie zone delle cortecce primarie e associative. Ad esempio, il nucleo genicolato laterale riceve le informazioni dagli occhi e le "gira" alla corteccia visiva primaria. Altre aree come il nucleo ventrolaterale, invece, Fig. 1 – Il diencefalo ricevono messaggi dal cervelletto e le ri-proiettano alla corteccia motoria primaria. Infine, altri nuclei sono coinvolti nel controllo dell'eccitabilità corticale generale. Questi nuclei proiettano diffusamente a tutte le regioni corticali. L'ipotalamo è collocato proprio sotto il talamo, alla base del cervello (Figura 1). Nonostante il fatto che tale struttura sia relativamente piccola, svolge un ruolo molto importante nell'essere umano. Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 Infatti, l'ipotalamo controlla il sistema nervoso autonomo e il sistema endocrino, organizzando tutti quei comportamenti relativi alla sopravvivenza: il combattimento, l'alimentazione, la fuga e l'accoppiamento. Anche l'ipotalamo è costituito da numerosi nuclei e connessioni reciproche. Per quanto concerne il controllo del sistema endocrino, l’ipotalamo svolge la sua funzione attraverso una sua struttura detta ipofisi, in grado di secernere specifici ormoni. Gran parte del sistema endocrino è infatti controllato dagli ormoni prodotti dall'ipotalamo. L'ipotalamo possiede delle cellule speciali, le cellule neurosecretrici, le quali producono degli ormoni che a loro volta stimolano l'ipofisi anteriore a produrre i suoi ormoni. Ad esempio, il fattore di rilascio per l'ormone gonadotropina stimola l'ipofisi anteriore a produrre gli ormoni gonadotropici, che rivestono un ruolo importante nel comportamento riproduttivo. L'ipofisi anteriore che, ricordiamo è parte dell'ipotalamo, è in grado di controllare le altre ghiandole endocrine del corpo umano. Pertanto, l'ipofisi anteriore è stata denominata la "ghiandola principale" del corpo umano ed è in grado di controllare il comportamento umano in maniera sia diretta che indiretta. Ad esempio, gli ormoni gonadotropici stimolano le gonadi (testicoli ed ovaie) a rilasciare gli ormoni sessuali. Questi a loro volta influenzano tutto il corpo, compreso il cervello stesso. In altri casi, gli ormoni prodotti dall'ipofisi anteriore sono i messaggeri finali, come nel caso dell'ormone somatotropo (ormone della crescita). L'ipofisi posteriore produce invece altri ormoni quali l'ossitocina e la vasopressina che regolano la produzione di latte e dell'urina. Il mesencefalo Il mesencefalo è situato attorno all'acquedotto cerebrale ed è formato da due strutture principali: il tetto e il tegmento. Il tetto è localizzato nella parte dorsale del mesencefalo. Le due strutture principali che costituiscono il tetto sono i collicoli superiori ed i collicoli inferiori (figura 2). I collicoli superiori fanno parte del sistema visivo mentre i collicoli inferiori fanno parte del sistema uditivo. Queste due strutture sono implicate nella generazione dei riflessi visivi e acustici e nella reazione rapida a stimoli movimento. Il tegmento (rivestimento) comprendere quella parte di mesencefalo che si trova al di sotto del tetto. Il tegmento, nel suo insieme, comprende parte della formazione reticolare, oltre alla sostanza periacqueduttale, il nucleo rosso, la sostanza nera e l'area tegmentale ventrale (figura 2). La formazione reticolare è una struttura formata da una diffusa rete di neuroni, situata nella parte centrale del tronco dell'encefalo. Questa struttura riceve un gran numero di informazioni sensoriali tramite molte vie diverse e proietta i propri assoni alla corteccia, al talamo e al midollo spinale. Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 Com'è noto la formazione reticolare è coinvolta nel controllo del ritmo sonno-veglia, nel tono muscolare generale, nell'attenzione, nel movimento e nel controllo dei riflessi vitali. Tale struttura è di grande importanza per il comportamento poiché è una delle strutture neurali in grado di regolare il livello di attivazione della corteccia e quindi di modulare il livello di attenzione e di reattività all'ambiente esterno. Fig. 2 – Il mesencefalo ed il cervelletto La sostanza grigia periacqueduttale PAG circonda l'acquedotto cerebrale ed è costituita da numerosi colpi cellulari neuronali. Questa struttura ha la funzione di modulare e controllare gli schemi motori che costituiscono i comportamenti tipici della specie come il combattimento e l'accoppiamento. Inoltre è implicata anche nella percezione del dolore: infatti alcuni oppiacei, come la morfina, stimolano alcuni recettori di neuroni situati proprio nella sostanza grigia periacqueduttale che hanno l'effetto di diminuire la sensibilità al dolore di un organismo. Infine, il nucleo rosso e la substantia nigra (o sostanza nera) rappresentano importanti componenti del sistema motorio. Tali strutture, infatti, mettono in comunicazione il cervelletto, il midollo spinale ed i gangli della base con il sistema muscolare e la corteccia cerebrale. È noto che il morbo di Parkinson causa la degenerazione di tali strutture, provocando sintomi sulla coordinazione motoria, la motricità e il tono muscolare del paziente. Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 Il rombencefalo Il rombencefalo è diviso in due parti: il metencefalo ed il mielencefalo. Il metencefalo è formato dal ponte ed il cervelletto. Il cervelletto ha una forma ed una anatomia che ricordano la corteccia cerebrale ma in una versione più piccola e più semplificata (Figura 2). Esso è ricoperto da una corteccia detta cerebellare e possiede anche alcuni nuclei profondi. I suoi nuclei profondi ricevono informazioni dalla corteccia cerebellare e li inviano al di fuori del cervelletto, ad altre strutture del cervello. Il cervelletto gioca un importante ruolo nella coordinazione motoria. Infatti esso riceve numerose informazioni visive, uditive, vestibolari e riguardanti l'attività stessa dei muscoli, per poi integrare queste informazioni ed esercitare il controllo sulla coordinazione dei movimenti, rendendoli fluidi e precisi. Un danno cervelletto produce, nel paziente, movimenti scattosi, esagerati e poco coordinati. Il ponte si trova tra il mesencefalo ed il bulbo, ed è localizzato in prossimità del cervelletto. Il ponte contiene parte della formazione reticolare e nello specifico quei nuclei implicati nella regolazione del sonno e della veglia (arousal = risveglio), inoltre il ponte funge da tramite trasmettendo informazioni dalla corteccia al cervelletto. Il Mielencefalo Il mielencefalo comprende una struttura importante detta bulbo (o midollo allungato) che è posizionata a collegare il tronco dell'encefalo con il midollo spinale. Anche il bulbo contiene parte della formazione reticolare, compresi i nuclei che controllano il sistema cardiovascolare, la respirazione ed il tono muscolare. Il midollo spinale Il midollo spinale è una struttura allungata che corre all'interno della colonna vertebrale, dello spessore di circa 6 mm. La sua funzione principale è quella di smistare le fibre motorie dirette ai muscoli ed alle ghiandole del corpo e ricevere e distribuire l'informazione somatosensitiva proveniente dagli organi di senso, diretta ai centri cerebrali superiori. Il midollo spinale ha anche un certo livello di autonomia dal resto del sistema nervoso centrale, infatti, questa struttura è in grado di generare autonomamente alcuni riflessi, quali il riflesso patellare. Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 Il midollo spinale corre per circa la metà della lunghezza della colonna vertebrale. Anch'esso è circondato alcuni strati protettivi (pia madre e dura madre) tra i quali scorre il liquido cerebrospinale. Anche il midollo, come la corteccia, è costituito da sostanza grigia e sostanza bianca ma in posizione invertita, con la sostanza grigia all'interno e la sostanza bianca all'esterno. Anche in questo caso la sostanza grigia è costituita da corpi cellulari non mielinizzati, mentre la sostanza bianca è costituita dai fasci di assoni mielinizzati provenienti dai corpi cellulari dei neuroni midollari (figura 3). Fig. 3 – Sezione del midollo spinale Sostanza grigia Sostanza bianca La tabella di seguito può aiutarvi a ricordare le varie suddivisioni anatomiche del SNC a partire dal proencefalo, mesencefalo e romboencefalo Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI DOCENTE A CONTRATTO MEDICO CHIRURGO Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 MODULO 1.7 ANATOMIA DEL SNC ARGOMENTO : Il Sistema Nervoso Periferico (SNP) Il cervello ed il midollo spinale comunicano con il resto del corpo attraverso un complesso sistema di nervi. Questi due grossi insiemi di nervi sono i nervi cranici e i nervi spinali. Entrambe le famiglie di nervi fanno parte del sistema nervoso periferico (SNP). Adesso cerchiamo di vedere e capire a cosa qual è il loro compito. I nervi spinali ed i nervi cranici hanno la funzione di ricevere le informazioni sensoriali dagli organi di senso e controllare la muscolatura scheletrica e le ghiandole del nostro corpo. I nervi spinali L’uomo possiede 31 paia di nervi spinali; questi escono dal canale vertebrale attraverso dei fori detti Forami Intervertebrali. Ogni paio provvede all’innervazione di un segmento del corpo (vedi fig.1). Essi sono suddivisi in:  Nervi Cervicali, sono 8 paia (C1 – C8)  Nervi Toracici, sono 12 paia (T1 – T12)  Nervi Lombari, sono 5 paia (L1- L5)  Nervi Sacrali, sono 5 paia (S1 – S5)  Nervi Coccigei, sono 1 paio (C1) Alcuni nervi spinali lasciano la colonna vertebrale e raggiungono i muscoli per effettuare il controllo motorio, altri provengono dai recettori dell'apparato sensoriale, dai quali ricevono le informazioni sensoriali, ed entrano nel midollo spinale, diretti al SNC. I nervi spinali si ramificano ripetutamente lungo il percorso e spesso accompagnano i vasi sanguigni nel tragitto che il collega alla loro destinazione. Quindi esistono nervi che inviano le informazioni (ad esempio ai muscoli) dal SNC e altri che ricevono le informazioni (ad esempio quelle tattili, dai recettori cutanei). Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 Questi nervi sono formati da lunghi fasci di assoni: gli assoni che ricevono l'informazione sono chiamati assoni afferenti poiché portano le informazioni verso il SNC, gli assoni che invece inviano informazioni dall'SNC ai muscoli ed alle ghiandole sono detti assoni efferenti. Come si può notare, gli assoni che si diramano dalla radice dorsale sono assoni afferenti poiché ricevono le informazioni dall'esterno del SNC e le inviano a cervello. Gli assoni appartenenti alla radice ventrale sono invece degli assoni efferenti, infatti, ricevono i comandi motori dall'SNC e li inviano ai muscoli scheletrici. (vedi fig.2) Figura 1 che rappresenta i 31 paia di nervi spinali Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 Figura. 2 che mostra le efferenze (zona ventrale, riceve info dal SNC e le invia ai muscoli) e le afferenze (dorsale, che portano info al SNC) I nervi cranici I nervi cranici sono 12 paia e sono attaccati alla superficie ventrale del cervello dove controllano la muscolatura del viso, del capo e del collo e ne ricevono le informazioni propriocettive e dolorifiche. In realtà le prime due paia di nervi non sono dei veri e propri nervi, ma qualcosa di più complesso. Il nervo Olfattivo è costituito da prolungamenti delle cellule sensoriali della mucosa olfattiva, che penetrano poi nel Bulbo Olfattivo. Il nervo Ottico è un tratto di fibre cerebrali e rappresentano la parte posteriore del bulbo oculare (retina). - Il sistema nervoso autonomo Completa il SNP il sistema nervoso autonomo (SNA). Questo sistema è coinvolto nel controllo della muscolatura liscia, della muscolatura cardiaca e delle ghiandole. È detto “autonomo” poiché è omeostatico, tende cioè a mantenere autonomamente un certo livello di stabilità. La muscolatura liscia, sotto il controllo del SNA, si trova nella cute (i follicoli piliferi), nei vasi sanguigni, negli occhi (dove controlla il diametro pupillare) e negli sfinteri intestinali, nella cistifellea oltre che nella vescica. Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 Tale SNA ha dunque la funzione di regolazione dei processi vegetativi dell'organismo. Il SNA è formato da due sistemi anatomicamente separati: la divisione simpatica e la divisione parasimpatica (Fig 2). Questi sistemi innervano quasi tutti gli organi del corpo ed esercitano effetti che vanno a bilanciarsi in modo complementare: prendiamo ad esempio il sistema simpatico che aumenta il battito cardiaco, mentre quello parasimpatico lo rallenta. Fig. 2 – Struttura e funzioni del SNA Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi revisione del 04/2022 La divisione simpatica (o sistema simpatico) è coinvolta nelle attività associate con il consumo di energia immagazzinata nel corpo per aumentare momentaneamente l'energia disponibile all'organismo. Si attiva particolarmente in situazioni di pericolo, come ad esempio per prepararsi ad un'aggressione (attacco e fuga), quando un organismo necessita di maggiore energia per far fronte alla situazione. Il sistema simpatico è in grado di aumentare il flusso sanguigno nei muscoli, indurre la secrezione di adrenalina (che ricordiamo serve inoltre ad aumentare il battito cardiaco e i livelli di zucchero nel sangue) e determina la piloerezione (la sensazione di pelle d'oca nell'uomo e l'ingrossamento del pelo negli animali), in modo da predisporre l'organismo ad un possibile attacco o una fuga, conferendogli temporaneamente maggiore energia. Il SNP controlla inoltre la midollare del surrene, e con il SN simpatico stimola la secrezione oltre che di adrenalina anche di noradrenalina. Questi ormoni vanno ad aumentare la frequenza cardiaca, in modo da incrementare la quantità di sangue nella muscolatura; inoltre fanno produrre al corpo una quantità maggiore di glucosio, nel senso che vanno ad inibire la secrezione di insulina da parte del pancreas (che sappiamo essere indispensabile per l’abbassamento della glicemia) rendendo così disponibile maggiore energia per la muscolatura scheletrica. La divisione parasimpatica del SNA, al contrario, è implicata nell'attività legate all'aumento delle forniture energetiche dell'organismo. Queste attività comprendono la salivazione, l'attività gastrica e intestinale, la secrezione di succhi digestivi ed in generale l'attivazione del sistema digestivo e gastrointestinale. Breve suddivisioni del Sistema Nervoso Periferico DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI MEDICO CHIRURGO - DOCENTE A CONTRATTO Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi MODULO 2.1 La Psicofarmacologia Con il termine di psicofarmacologia si definisce “lo studio degli effetti di sostanze psicoattive sul sistema nervoso e sul comportamento”. Per "sostanza psicoattiva" si possono intendere diverse sostanze in base alla loro importanza ed al loro utilizzo. Se parliamo di farmaco intendiamo un composto chimico creato in laboratorio e che può essere venduto da un farmacista; oppure possiamo parlare sia di droga o di sostanza stupefacente, create ovviamente per altri scopi e che possono portare a dipendenza qualora se ne abusi. Il farmaco possiamo descriverlo come “un composto chimico esogeno, quindi non necessario per il normale funzionamento cellulare, che altera significativamente le funzioni di alcune cellule del corpo anche a bassi dosaggi”. Con questo vogliamo dire che lo psicofarmaco è esogeno cioè non fa parte di quei messaggeri chimici prodotti normalmente dal corpo. Esso dev’essere efficace a bassi dosaggi, infatti dobbiamo considerare che moltissime sostanze che non sono farmaci hanno comunque effetti psicoattivi, se assunti ad alti o altissimi dosaggi. Al contrario, la caratteristica del farmaco è di agire sul sistema nervoso anche a dosaggi minimi. Ogni farmaco possiede delle caratteristiche: degli effetti specifici e dei siti d'azione. 1 Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi  Gli effetti sono dei cambiamenti nei processi fisiologici e (ovviamente) nel comportamento di un organismo. Ad esempio gli effetti degli oppiacei includono una diminuita sensibilità al dolore, rilassamento muscolare, oppure euforia, ecc.  I siti d'azione sono invece i punti specifici nei quali le molecole di farmaco vanno ad agire. Ad esempio i siti d'azione di alcuni oppiacei sono dei recettori specifici situati sulla superficie di alcuni neuroni. La farmacologia è una scienza molto importante poichè ha prodotto dei farmaci di tipo terapeutico in grado di agire su una patologia o su un particolare sintomo di una patologia, migliorando così le condizioni per il benessere di un paziente. Modalità di somministrazione dei farmaci Tutti i farmaci, per sortire un effetto, compiono un percorso: devono entrare nel corpo e nel SNC, devono essere metabolizzati nei siti d'azione e, infine, le molecole del farmaco devono essere espulse. Questo processo, che comprende l'assorbimento, la distribuzione, la metabolizzazione e l'espulsione dei farmaci è detta farmacocinetica. Si parla invece di farmacodinamica quando si vuole descrivere l’effetto biochimico e fisiologico dei farmaci sull’organismo. Parlando invece di somministrazione del farmaco, tutti noi abbiamo potuto sperimentarne alcune nel corso della nostra vita. Le più frequenti modalità di somministrazione di un farmaco, che di sicuro conoscerete, sono: iniezione e la via orale. Oltre a queste due, ve ne sono altre: Iniezione – l’iniezione è il metodo per ottenere l'effetto più rapido e maggiore di un farmaco. In questo caso il farmaco viene sciolto in un liquido fisiologico e poi iniettato attraverso un ago ipodermico. Vi sono quattro procedure di iniezione: - iniezione endovenosa (EV), è in assoluto la via più veloce ed efficace di somministrazione di un farmaco. Infatti con questa procedura esso penetra direttamente nel circolo sanguigno. Lo svantaggio, oltre all'abilità richiesta per effettuare una EV, è in questo caso il fatto che il farmaco agisce troppo velocemente e massivamente, dando poco tempo al medico di poter eventualmente somministrare un antidoto efficace. 2 Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi - Iniezione intraperitoneale (IP), meno veloce di una EV, consiste nell'iniezione del farmaco nella cavità peritoneale, cioè nello spazio che circonda gli organi interni del corpo. - Iniezione intramuscolare (IM), con un effetto relativamente lento, è praticata iniettando il farmaco direttamente nel muscolo (deltoide, gambe o glutei) e poi dai muscoli la sostanza si distribuisce nel corpo attraverso i capillari del muscolo stesso. Tra le più utilizzate. - Iniezione sottocutanea (SC), in questo caso si può somministrare solo una minima quantità di sostanza. Attualmente l'iniezione sottocutanea (nel tessuto adiposo) si utilizza per l'impianto di capsule a lento rilascio contenenti dosi di farmaco. Somministrazione orale - la somministrazione orale è la forma più comune di somministrazione di farmaci nell'uomo, data la sua semplicità. L'assorbimento della sostanza, in questo caso, è piuttosto lenta ed inoltre purtroppo alcuni farmaci, ad esempio l'insulina, non possono essere somministrati per via orale poiché essi verrebbero distrutti dagli acidi dello stomaco e quindi, proprio come accade per l'insulina, vanno direttamente iniettati nell'organo bersaglio. La somministrazione orale può avvenire sia ingerendo pasticche di farmaco e lasciando assorbire al corpo il farmaco attraverso l'apparato digestivo, sia per modalità sottolinguale cioè somministrando una pasticca da sciogliere in bocca, che rilascerà la sostanza attraverso i capillari che circondano il cavo orale. Altre modalità di somministrazione, sono la somministrazione Intrarettale, cui si ricorre nei casi in cui la somministrazione orale potrebbe irritare lo stomaco, in cui il farmaco è assorbito dai capillari delle pareti della parte terminale dell'intestino (intestino retto). L'inalazione consiste invece nell'assunzione del farmaco attraverso i polmoni. Ad esempio, alcune sostanze stupefacenti quali la marijuana o l'oppio, si fumano e penetrano nel circolo sanguigno attraverso i capillari degli alveoli polmonari. Questa è una modalità di somministrazione piuttosto lenta e poco efficace ed è spesso difficile dosare correttamente il farmaco. Alcuni farmaci ancora si possono somministrare attraverso la pelle, usati in modo topico, diluendo il farmaco in specifici olii fisiologici che vengono applicati direttamente sulla pelle oppure alcuni farmaci si possono sniffare (ad esempio la cocaina), in questo caso il farmaco penetra nella cute rapidamente, attraverso la mucosa che riveste il passaggio nasale. Addirittura, in alcuni casi, si ricorre alla iniezione interacerebrale, iniettando cioè il farmaco direttamente nel cervello, nello specifico nei suoi ventricoli. È facile immaginare che questa 3 Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi modalità di somministrazione è raramente usata nell'uomo. Questa modalità di somministrazione costituisce una “extrema ratio”, nel caso in cui il farmaco debba raggiungere il cervello ma venga bloccato dalla barriera ematoencefalica. Distribuzione dei farmaci ed escrezione Come si è visto in precedenza, i farmaci agiscono su specifici punti del sistema nervoso detti siti d'azione. Per i farmaci di interesse del presente corso, la maggior parte dei siti d'azione sono localizzati all'interno del SNC. Una volta somministrato il farmaco, in qualsiasi delle modalità precedentemente descritte, esso deve passare dal circolo sanguigno ai siti d'azione. Uno dei fattori che determina maggiormente la velocità e l'efficacia di un farmaco sul SNC è la liposolubilità del principio attivo. Infatti bisogna considerare che la barriera ematoencefalica agisce da filtro, bloccando le molecole idrosolubili e lasciando passare invece le molecole liposolubili. Ad esempio, l'eroina è maggiormente liposolubile della morfina, sebbene contenga lo stesso principio attivo e quindi la prima ha un effetto maggiore della seconda. Un altro principio che determina l'efficacia e la velocità d'azione di un farmaco è quanto la molecola di farmaco sia capace di legarsi con diversi tessuti del corpo o specifiche proteine del sangue. Questo fattore può determinare sia un aumento, sia una diminuzione di efficacia di un farmaco. Ad esempio alcuni farmaci si legano con l'albumina, un trasportatore di acidi grassi nel sangue. Questi farmaci all'inizio tendono a legarsi con l'albumina, che trattiene le molecole ed impedisce che arrivino al SNC ma, dopo somministrazioni ripetute, l'albumina si satura di molecole di farmaco e quindi ulteriori somministrazioni fanno sì che le nuove molecole di farmaco penetrino molto rapidamente nel cervello, dove si trovano i siti d'azione. Dopo un certo tempo dalla somministrazione del farmaco, esso viene disattivato da specifici enzimi del corpo ed in seguito escreto principalmente dai reni (attraverso l'urina) ma anche dal fegato. Anche il sistema nervoso possiede enzimi che elaborano le molecole di farmaco, rendendo disattivo, e poi espellendolo dopo un certo tempo dalla somministrazione. 4 Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI MEDICO CHIRURGO - DOCENTE A CONTRATTO MODULO 2.2 Efficacia – Tolleranza - Astinenza Efficacia dei farmaci L'efficacia varia notevolmente tra un farmaco ed un altro. Alcuni farmaci sono altamente efficaci cioè anche una piccola dose ottiene un forte effetto, altri invece, a bassa efficacia, ottengono lo stesso effetto solo con dosi di farmaco di gran lunga superiori. Per valutare l'efficacia di un farmaco ne viene spesso disegnata una curva dose-risposta. Per fare questo, si somministrano varie dosi di farmaco sempre crescente (spesso su animali da laboratorio) e si misura l'efficacia di ciascuna di queste dosi (vedi figura 1). Dobbiamo considerare ovviamente anche il peso corporeo nell'efficacia di un farmaco, poiché per raggiungere la medesima concentrazione di molecole di farmaco in una persona più pesante, e quindi con una quantità maggiore di plasma, bisogna somministrare una quantità maggiore di farmaco di quella somministrata ad una persona più magra. Possiamo notare come una volta arrivati ad una dose, detta dose massima di farmaco, non si Fig. 1 – Curva dose-risposta degli effetti positivi e negativi della producono più aumenti nell'effetto. Tale morfina fenomeno è anche detto effetto tetto. Alcuni farmaci posseggono molteplici effetti, di cui ovviamente alcuni sono negativi. Ad esempio, la morfina, ed ingenerare gli oppioidi, hanno come effetto Dose massima principale quello di ridurre la sensazione del dolore. Però queste sostanze hanno anche l'effetto di rallentare e potenzialmente sopprimere la respirazione ed il battito cardiaco. Il medico che somministra questo tipo di farmaco deve prestare molta attenzione alla dose e mantenersi in quel dosaggio che provoca effetti positivi ma non attiva ancora gli effetti negativi. Questo intervallo di dosaggio viene eletto margine di sicurezza (vedi figura 1). È importante sapere che per alcuni farmaci questo intervallo è molto ampio e quindi i dosaggi devono essere molto alti per provocare effetti negativi. Altri farmaci (come i barbiturici che agiscono sul SNC provocando sedazione) hanno invece un margine di sicurezza molto basso poiché anche una dose doppia può provocare effetti negativi talmente intensi da poter risultare pericolosi per la salute. Un altro dei fattori che determinano l'efficacia di un farmaco è la cosiddetta affinità. Per affinità si intende la capacità delle molecole di un farmaco o di una sostanza di interagire con i recettori, le molecole trasportatrici o gli enzimi che costituiscono il loro sito d'azione. Bisogna infine considerare che i farmaci hanno spesso più di un sito d'azione. Più siti d’azione si traduce in un maggior numero di effetti. Va da sé che i farmaci migliori sono quelli che hanno una forte affinità per i siti d'azione che producono effetti terapeutici positivi ed una bassa affinità per i siti d'azione che producono effetti collaterali negativi. La somministrazione ripetuta: tolleranza, sensibilizzazione e astinenza  Tolleranza (o assuefazione): si ha quando l’effetto del farmaco diminuisce a causa della ripetuta somministrazione nel tempo.  Sensibilizzazione: è quando invece si ha l'effetto opposto cioè l'aumento dell'efficacia.  Astinenza: per spiegarla usiamo il caso degli oppiacei: come sappiamo la somministrazione ripetuta di questo stupefacente fa si che con il passare del tempo colui che ne fa uso necessiti di dosi sempre maggiori per ottenere lo stesso effetto. Nel momento in cui si è stabilita una tolleranza o una assuefazione alla sostanza, un'interruzione dell'assunzione provoca dei sintomi detti di astinenza. Tali effetti sono l'opposto degli effetti della droga stessa: nel caso degli oppiacei, che hanno un effetto euforico, l'astinenza da oppiacei provoca un effetto opposto, di depressione e paranoia detto effetto disforico. L'eroina, ad esempio, produce costipazione mentre l'astinenza produce spasmi intestinali e nausea. I meccanismi alla base del fenomeno della tolleranza e dell’astinenza hanno a che fare con la capacità del sistema nervoso e del corpo di mantenere l’omeostasi, cioè un livello costante di attività. Nel caso di farmaci che vanno ad agire sulla produzione ed elaborazione di specifiche sostanze prodotte dal corpo, se abbiamo un’eccessiva stimolazione sui recettori per una determinata sostanza, l’organismo risponderà producendone di meno proprio per compensare questa maggior quantità somministrata dall’esterno e quindi non spontanea. Quando l'assunzione del farmaco viene sospesa improvvisamente, la produzione autonoma di una data sostanza o neurotrasmettitore rimane ridotta per un certo periodo, provocando gli effetti della astinenza. Dopo un certo lasso di tempo, comunque, i meccanismi omeostatici tendono a ristabilire l'equilibrio, ripristinando la produzione endogena di quella data sostanza o neurotrasmettitore. La sensibilizzazione è invece l'effetto opposto, in cui l'assunzione ripetuta di un farmaco ne aumenta l'efficacia. In un farmaco, la presenza di effetti unicamente di sensibilizzazione è rara, è piuttosto più frequente il caso in cui il farmaco ha più siti d'azione dei quali alcuni producono tolleranza mentre altri sono soggetti a sensibilizzazione. E il caso questo della cocaina iniettata. Assunzioni ripetute rischiano sempre più di produrre disturbi motori e convulsione (sensibilizzazione) mentre gli effetti euforici si riducono (tolleranza). Effetto placebo L'effetto placebo si verifica quando una persona trae il beneficio degli effetti di un farmaco anche quando questo non possiede effetti fisiologici specifici o principi attivi. Il placebo è quindi una medicina “mentale” senza principi attivi in grado di provocare effetti fisiologici. In alcuni casi, ad esempio nel trattamento del dolore o dell'ansia, si interviene somministrando placebo. I pazienti in questo caso provano una sensazione di miglioramento e di benessere nonostante questa sia dovuta più ad una costruzione mentale che ad una reale efficacia del farmaco. In realtà non è corretto dire che il placebo non abbia effetti fisiologici. Infatti, alcuni esperimenti hanno dimostrato che la semplice somministrazione di un Tab. 1 – efficacia del placebo in Italia su varie patologie e disturbi placebo in pazienti convinti di assumere un vero farmaco, ha l'effetto di produrre in questi pazienti un aumento endogeno della quantità di specifici neurotrasmettitori, simili agli oppiacei, in grado di innalzare effettivamente la soglia del dolore. In questi casi, il placebo ha avuto un effetto indiretto cioè la sola idea di assumere un farmaco stimola la produzione nel cervello di sostanze che producono degli effetti reali, che vengono esperiti dai pazienti. Infine, bisogna ricordare che l'effetto placebo è comunemente impiegato nella sperimentazione dei farmaci sugli animali da laboratorio. Infatti in una tipica procedura di somministrazione sperimentale di un farmaco, oltre al gruppo di animali cui viene somministrato il farmaco di cui si vuole conoscere l'efficacia, vi è un gruppo detto "di controllo", al quale viene somministrato un placebo. Questo perché la procedura stessa di somministrazione di un farmaco (che purtroppo alle volte può essere piuttosto stressante) può avere degli effetti, anche rilevanti, sulla psiche. Alla fine dell'esperimento, i ricercatori sottraggono gli effetti dovuti alla sola somministrazione (il gruppo placebo) agli effetti del gruppo sperimentale (che ha ricevuto il farmaco) per valutare gli effetti “puri” del farmaco somministrato. L'effetto placebo è molto utilizzato in medicina, poiché l'efficacia ne è dimostrata per diverse patologie e disturbi mentali e fisici. Il placebo ha il vantaggio di non presentare effetti collaterali potenzialmente nocivi. Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI MEDICO CHIRURGO - DOCENTE A CONTRATTO MODULO 2.3 Farmaci e siti d'azione Effetti dei farmaci sui siti d'azione Oltre all’uso che conosciamo, i farmaci possono essere prodotti per esser utilizzati nei laboratori di ricerca per studiare il comportamento del sistema nervoso. La maggior parte dei farmaci che influenzano il comportamento dell’individuo agiscono tramite effetti sulla trasmissione sinaptica nel SNC. I farmaci si dividono in due categorie: i farmaci antagonisti, ed i farmaci agonisti. I farmaci antagonisti sono quelli che bloccano o inibiscono alcuni effetti postsinaptici, quelli agonisti sono i farmaci che facilitano e rafforzano gli effetti postsinaptici. Cerchiamo di rinfrescarvi la memoria descrivendo la sequenza dell’attività sinaptica: I neurotrasmettitori vengono sintetizzati nel soma del neurone presinaptico e poi immagazzinati all'interno delle vescicole sinaptiche Le vescicole sinaptiche, cariche di neurotrasmettitore, si dirigono verso la membrana sinaptica, dove vi si agganciano. Alla scarica dei neuroni, il neurotrasmettitore viene rilasciato nella fessura sinaptica. Le molecole di neurotrasmettitore si legano con i recettori postsinaptici, ciò fa sì che nel neurone postsinaptico si producano potenziali postsinaptici eccitatori oppure inibitori. Queste sono le fasi principali dell'azione sinaptica. Dopo questa sequenza, il neurotrasmettitore viene rapidamente metabolizzato, tramite l'azione di enzimi, oppure riassorbito dalla membrana presinaptica, in modo da liberare la sinapsi. Un farmaco può agire specificamente su uno o più di queste fasi dell'azione sinaptica. - Effetti dei farmaci sulla produzione di neurotrasmettitori Il primo passaggio della sequenza è la sintesi del neurotrasmettitore, partendo dai suoi precursori (cioè gli enzimi che “sintetizzano” il neurotrasmettitore). I farmaci che contengono ed incrementano i precursori di un dato neurotrasmettitore aumentano quindi la produzione di quel neurotrasmettitore. Questi farmaci fungono da agonisti, cioè, come abbiamo visto, esprimono il loro effetto aumentando l'attività in una delle fasi dell'azione sinaptica. Altri farmaci, al contrario, disattivano gli enzimi che controllano la sintesi del neurotrasmettitore, diminuendone la produzione. Questi farmaci hanno un effetto antagonista sulla produzione di un dato neurotrasmettitore. Effetti sull'immagazzinamento ed il rilascio di neurotrasmettitori durante la seconda fase della sequenza dell'azione sinaptica, i neurotrasmettitori appena sintetizzati sono immagazzinati all'interno di vescicole sinaptiche, le quali sono trasportate verso la membrana sinaptica, per prepararlo al rilascio nel momento del potenziale d'azione. Il neurotrasmettitore viene immagazzinato nella vescicola sinaptica grazie all'azione di alcune molecole dette molecole trasportatrici (Figura 1). Queste molecole, oltre a trasportare il neurotrasmettitore all'interno della vescicola sinaptica, sono anche in grado di ricaptare il neurotrasmettitore rilasciato nella fessura sinaptica (cioè tra le due sinapsi) dopo il potenziale d'azione. Alcuni farmaci possono agire sia da agonisti che da antagonisti su questo processo: alcuni farmaci antagonisti agiscono proprio sulle molecole trasportatrici disattivandole ed impedendo a queste molecole di "rifornire" le vescicole sinaptiche. Queste tipologie di farmaco agiscono quindi in modo da ridurre il contenuto di neurotrasmettitore che viene rilasciato dal neurone presinaptico, poiché le vescicole sinaptiche sono vuote. Altri farmaci che hanno un effetto antagonista sulla fase di rilascio dei neurotrasmettitori sono quelli che inibiscono la molecola che fa in modo che le vescicole sinaptiche si fondano con la membrana della sinapsi al momento della scarica del potenziale. In questa maniera il neurotrasmettitore non viene rilasciato, poiché rimane all'interno del neurone presinaptico. Altri farmaci, al contrario, esprimono il proprio effetto come agonisti per il rilascio di neurotrasmettitori: agiscono infatti proprio su quelle molecole che permettono di rilascio del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica attivandolo e scatenando direttamente il rilascio del neurotrasmettitore. Effetti sui recettori presinaptici e postsinaptici L'effetto più importante di un farmaco consiste nell'agire sui recettori pre e postsinaptici. I recettori postsinaptici sono stimolati dal neurotrasmettitore appena quest’ultimo viene rilasciato ed inducono la polarizzazione della membrana del neurone postsinaptico o eventualmente causano la scarica del suo potenziale. Alcuni farmaci si legano con questi recettori esattamente come farebbe un neurotrasmettitore. Una volta che farmaco e recettore si sono legati, questo può fungere sia da agonista che da antagonista. Farmaci che hanno un effetto cosiddetto “agonista diretto”, hanno una struttura simile ad un neurotrasmettitore, potremmo dire che mimano di essere quel neurotrasmettitore, e si legano proprio con i recettori di quel particolare neurotrasmettitore. Le molecole di questi farmaci agonisti hanno quindi l'effetto di attivare i recettori artificialmente, al posto di uno specifico neurotrasmettitore. Al contrario, altri farmaci sono basati su molecole simili al neurotrasmettitore e che si legano ai recettori al posto dei neurotrasmettitori, ma queste molecole artificiali non provocano l'attivazione di recettori. Questi farmaci hanno un effetto antagonista diretto, infatti occupano i siti su cui si dovrebbe legare il neurotrasmettitore, bloccando quindi l'attivazione dei recettori da parte del neurotrasmettitore (Figura 1). Fin qui abbiamo parlato degli agonisti ed antagonisti cosiddetti diretti. Bisogna considerare che alcuni neurotrasmettitori sono recepiti da più di un tipo di recettori. Alcuni farmaci, detti agonisti ed antagonisti indiretti, sono in grado di legarsi solo ad alcuni dei recettori legati ad un neurotrasmettitore, lasciando gli altri recettori ancora in grado di legarsi ed interagire con il neurotrasmettitore. Le molecole di questi farmaci agiscono come agonisti ed antagonisti cosiddetti indiretti, poiché non sostituiscono completamente l'efficacia di un dato neurotrasmettitore. In questi casi si parla di un legame non competitivo tra la molecola di farmaco ed il neurotrasmettitore poiché essi non competono direttamente per un sito d'azione. Effetti sulla metabolizzazione dei neurotrasmettitori Conclusosi il processo sinaptico, dopo la scarica del potenziale d'azione, la fessura sinaptica deve essere liberata del neurotrasmettitore che è stato rilasciato per poter permettere che il processo ricominci. Il neurotrasmettitore presente nella vescicola sinaptica può essere riassorbito nel neurone che l'ha rilasciato, attraverso il processo di ricaptazione, oppure venire distrutto da specifici enzimi. Le molecole di alcuni farmaci intervengono proprio in questa fase: bloccando le molecole portatrici che effettuano la ricaptazione oppure bloccando gli enzimi che distruggono il neurotrasmettitore. In entrambi i casi questi farmaci hanno l'effetto di aumentare la produzione e il rilascio di neurotrasmettitori quindi in entrambi i casi funzionano come agonisti. In questa figura viene mostrata l’attività dei farmaci sulle varie fasi della trasmissione sinaptica. In rosso vi sono gli effetti antagonisti, in blu gli effetti agonisti. AGO = agonista ANT = antagonista NT = neurotrasmettitore Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi 1 Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI MEDICO CHIRURGO - DOCENTE A CONTRATTO Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge MODULO 2.4 I neurotrasmettitori I neurotrasmettitori svolgono un ruolo fondamentale nel sistema nervoso, essi sono dei messaggeri chimici la cui principale funzione è di scambiare l'informazione tra i neuroni ed inoltre fanno sì che l'attività di un neurone possa influenzare l'attività di altri neuroni, siano essi vicini o lontani. I neuroni, quindi, sono collegati all'interno di una (estremamente) complessa rete, scambiando informazioni tra loro ed influenzandosi a vicenda, proprio tramite l'azione dei neurotrasmettitori. Dal momento che i neurotrasmettitori hanno fondamentalmente la funzione di eccitare oppure inibire l'attività di altri neuroni, ciò potrebbe farci pensare che esistano solo due tipi di neurotrasmettitori, eccitatori ed inibitori. Se ci riferiamo alla maggior parte della comunicazione sinaptica del cervello è vero che nel SNC esistono due principali neurotrasmettitori: uno con effetti eccitatori (glutammato) ed uno con effetti inibitori (GABA). Ma in realtà ce ne sono molti di più di neurotrasmettitori. Tutti questi altri neurotrasmettitori, piuttosto che trasmettere l'informazione, hanno una funzione modulatoria cioè servono a regolare l'attività dei neuroni stessi o di interi circuiti neurali. Questo complesso sistema di neurotrasmettitori, in generale, ha la funzione di attivare o inibire interi circuiti neurali, legati a particolari funzioni cerebrali. È come se nel sistema nervoso coesistano due sistemi chimici: uno addetto alla trasmissione dell'informazione (glutammato e GABA), ed un altro (tutti gli altri neurotrasmettitori) con la funzione di stimolare o inibire (e quindi modulare) l'attività di interi sistemi neurali. Per esempio nei sistemi collegati alla memoria ed all'apprendimento, il neurotrasmettitore GABA è quello che veicola l'informazione appresa e ricordata mentre un altro neurotrasmettitore, l'acetilcolina, svolge la funzione di attivare o inibire interi circuiti neurali connessi con la memoria e quindi ha la funzione di facilitare l'apprendimento e la memorizzazione oppure inibire tali funzioni. Parliamo adesso dei più comuni neurotrasmettitori in modo da conoscere le loro funzioni comportamentali e soprattutto capire quali sono i farmaci che interagiscono con loro. Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge Acetilcolina (ACh) L'acetilcolina (ACh) è il principale neurotrasmettitore secreto dagli assoni efferenti (ricordiamo che efferente vuol dire “in uscita") del SNC. Infatti praticamente tutti i movimenti muscolari sono compiuti grazie al rilascio di ACh. Inoltre l'ACh si trova nel sistema nervoso autonomo e negli organi bersaglio della branca parasimpatica del sistema nervoso autonomo. Questo neurotrasmettitore si trova soprattutto all'esterno del SNC, nelle terminazioni nervose connesse ai muscoli scheletrici e agli organi interni, quindi è stato il primo ad essere scoperto poiché è il più semplice da studiare. Le sinapsi che rilasciano acetilcolina sono dette acetilcolinergiche. Si crede che, in generale, l'acetilcolina abbia effetti facilitatori nel SNC. I neuroni che rilasciano acetilcolina sono presenti diffusamente in tutto il cervello ma in questa sede l'interesse sarà concentrato su tre aree cerebrali diverse: il ponte dorsolaterale, il mesencefalo basale ed il setto mediale. Il ponte dorsolaterale è principalmente coinvolto nella modulazione del sonno REM e quindi l'acetilcolina in questa zona ha la funzione di attivare l'organismo durante questa fase del sonno (il sonno REM è quella fase in cui si riscontrano con più frequenza i sogni). Il mesencefalo basale invece è connesso con l'apprendimento percettivo. Anche in questo caso l'ACh ha la funzione di attivare e quindi promuovere i sistemi di apprendimento percettivo. Il setto mediale, a sua volta, svolge funzioni di controllo sull'ippocampo, facilitandone l'attività di apprendimento di specifici tipi di memorie. Due droghe, o meglio due veleni, interagiscono con l'ACh bloccandone o facilitandone la produzione: la tossina botulinica ed il veleno del ragno vedova nera. La tossina botulinica si può generare tramite l'azione batterica in cibi in scatola mal conservati, ed è uno dei veleni più potenti esistenti in natura. Questa droga impedisce il rilascio di Ach inducendo una paralisi che può causare arresto respiratorio (La figura 1 esemplifica il tipico funzionamento di un Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge neurotrasmettitore). Di recente, la tossina botulinica è stata impiegata in farmacologia per trattare disturbi nevralgici ed in medicina estetica nel trattamento delle rughe poiché questa sostanza ha l'effetto di bloccare la contrazione dei muscoli, rendendoli più lisci e tonici. Il veleno del ragno vedova nera ha l'effetto opposto cioè stimola il rilascio di ACh e, sebbene molto velenoso, non risulta tossico quanto la tossina botulinica. Come dovrebbe risultare chiaro, questi veleni esprimono il loro effetto devastante sulla muscolatura scheletrica, inclusi i muscoli cardiaci e respiratori. Dopo essere stata rilasciata, l'ACh viene in parte distrutta da un enzima ed in parte ricaptata, cioè riciclata, dal neurone che l'ha rilasciata. Alcuni farmaci agiscono proprio su questo enzima, ad esempio la neostigmina all'effetto di inibire questi enzimi e quindi fa in modo che l'acetilcolina rimanga per un tempo maggiore ed in quantità superiori all'interno delle sinapsi. Questo farmaco è impiegato nel trattamento di una malattia chiamata “miastenia gravis” le cui persone affette hanno perso parte dei recettori per l'ACh. Parliamo adesso dei recettori: il neurotrasmettitore rilasciato dal neurone presinaptico viene agganciato da recettori siti sulla membrana dei neuroni postsinaptici. Vi sono due tipi di recettori per l'ACh uno detto Nicotinico ed uno detto Muscarinico, ora vedremo il perché di questi nomi. I recettori nicotinici sono detti così poiché si è scoperto che sono stimolati dalla nicotina, la sostanza contenuta nelle foglie della pianta di tabacco. I recettori muscarinici sono invece stimolati dalla muscarina, una droga contenuta nel fungo velenoso amanita muscaria. Ovviamente entrambe le sostanze hanno un effetto agonista per l'ACh, stimolandone artificialmente i recettori. Poi ci sono due sostanze che, al contrario, hanno una azione antagonista per l'ACh, dato che hanno l'effetto di bloccarne le due classi di recettori. Questi due farmaci sono stati scoperti in tempi antichi e sono tuttora largamente impiegati in medicina. Il primo, l'atropina, blocca la classe di recettori muscarinici. Questa sostanza, estratta da una pianta detta belladonna, veniva impiegata già in tempi antichi: molti anni fa le donne che volevano ammaliare un uomo ricorrevano a questa sostanza che provoca, tra gli altri effetti, una dilatazione estrema della pupilla. Questa dilatazione delle pupille faceva in modo che le donne sembrassero più attratte dall'uomo cui erano interessate, poiché già nell'antichità si era notato che la pupilla tende a dilatarsi in presenza di un oggetto che risveglia l'interesse di una persona. I recettori nicotinici sono invece bloccati da un'altra sostanza, il curaro, scoperto molti anni fa ed utilizzato come veleno da spalmare sulle frecce o anche come droga. Come il botulino, il curaro ha l'effetto di bloccare i muscoli e quindi induce paralisi ed in dosi consistenti causa il blocco del sistema cardio- circolatorio. Il curaro viene oggigiorno adoperato in chirurgia, per la sua capacità di paralizzare i Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge muscoli da operare. In unione a questi farmaci si utilizzano ovviamente anche degli anestetici poiché il curaro ha il solo effetto di paralizzare i muscoli, ma la persona sarà ancora in grado di percepire perfettamente il mondo intorno a sé, ed il proprio corpo. La tabella che segue può aiutarvi nell'apprendimento dei meccanismi di alcuni farmaci che intervengono sul metabolismo dell'ACh. Fig. 1 – Schematizzazione del metabolismo di un neurotrasmettitore quale l'ACh Revisione in data 05/2022 È vietato copiare e riprodurre il presente documento se non nei limiti di legge Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI MEDICO CHIRURGO - DOCENTE A CONTRATTO Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi MODULO 2.5 Monoamine La famiglia di neurotrasmettitori detti monoamine comprende quattro neurotrasmettitori con funzione principalmente neuromodulatoria: epinefrina, norepinefrina, dopamina e serotonina. Questi quattro composti posseggono caratteristiche chimiche simili, ed alcuni farmaci hanno effetti su tutti e quattro questi neurotrasmettitori. A sua volta, le monoamine si dividono in due sottogruppi: le catecolamine (epinefrina, norepinefrina, dopamina) e le indolamine (la serotonina). Le monoamine sono prodotte da neuroni situati in diversi piccoli nuclei localizzati nel tronco encefalico i cui neuroni si diramano praticamente a tutte le zone del cervello. Appare chiaro, quindi, che le monoamine hanno una funzione modulatoria per ampie regioni del cervello, con l'effetto di aumentare o diminuire l'attività di particolari funzioni cerebrali. - Dopamina La dopamina (DA) produce potenziali postsinaptici sia inibitori quanto eccitatori, a seconda del recettore postsinaptico. Questo neurotrasmettitore è molto importante per la fisiologia del comportamento in quanto esso è coinvolto in molte funzioni che includono il controllo motorio, l'attenzione, l'apprendimento ed è anche implicato nei meccanismi di rinforzo comportamentale associati all'abuso di sostanze stupefacenti. I neuroni dopaminergici (cioè che producono dopamina) sono situati principalmente in due nuclei del mesencefalo: la substantia nigra e l'area tegmentale- ventrale. Come si può vedere in figura 1, queste due aree di neuroni dopaminergici danno luogo, proiettando in molteplici aree del cervello, a tre sistemi differenti detti nigrostriatale, mesolimbico e mesocorticale. Fig. 1 – I sistemi dopaminergici in una sezione mediosagittale del cervello di un ratto. Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi Il primo sistema è collegato al controllo del movimento, il secondo sistema è associato alla memoria ed i meccanismi di rinforzo positivo per alcuni stimoli, inclusi gli effetti delle sostanze stupefacenti. Infine il terzo sistema comprende i neuroni dopaminergici dell'area tegmentale-ventrale che proiettano alla corteccia frontale (si veda figura 1). Questi neuroni hanno l'effetto di eccitare la corteccia frontale, influenzando così molteplici funzioni superiori quali la formazione delle memorie a breve termine, la pianificazione ed il problem-solving. Per quanto riguarda il sistema nigrostriatale, una malattia degenerativa molto comune, il morbo di Parkinson, è causa della degenerazione dei neuroni della substantia nigra con una conseguente ridotta produzione di dopamina. Si viene a creare, in questo modo, un malfunzionamento del sistema nigrostriatale, connesso con il controllo motorio. Infatti, la sintomatologia del morbo di Parkinson è associata proprio con il controllo fine dei movimenti: tremori, rigidità, cattivo equilibrio e difficoltà nell'iniziazione dei movimenti. In questo caso, si è visto che la L-DOPA, un farmaco contenente un precursore (cioè uno dei componenti chimici) della dopamina, allevia i sintomi della malattia. Esso ha un effetto agonista per la dopamina, cioè ne aumenta la quantità rilasciata. Purtroppo, questo farmaco si sostituisce col tempo al neurotrasmettitore naturale, provocando rapida assuefazione e necessità di dosi sempre maggiori durante il trattamento. Alcuni farmaci inibiscono la ricaptazione della dopamina che avviene dopo la scarica del potenziale d'azione, con l'effetto di aumentare e prolungare la presenza di dopamina nelle vescicole sinaptiche. Anche questi farmaci agiscono quindi come potenti agonisti per la dopamina. I più noti sono la anfetamina, la cocaina, il metilfenidato (Ritalin). Questi farmaci hanno in generale un effetto eccitante e vengono utilizzati sia come sostanze stupefacenti e sia in campo medico, nel trattamento dei disturbi dell'attenzione. Infine, i ricercatori hanno scoperto un collegamento tra la dopamina e la schizofrenia. Com'è noto, la schizofrenia è un disturbo mentale che produce allucinazioni e manie e compromette, nelle sue forme più gravi, i normali processi logici e di pensiero. Come vedremo nella parte sui disturbi mentali, alcuni farmaci antagonisti per la dopamina, quali la clorpromazina, producono una riduzione dei sintomi, soprattutto quelli costruttivi, bloccando alcuni recettori per la dopamina. Ciò ha indotto i ricercatori a supporre che la schizofrenia sia causata da una iperattività dei sistemi dopaminergici. A supporto di tale ipotesi vi è anche il fatto che la L-DOPA, che come abbiamo visto è un agonista della dopamina, ad alti dosaggi produce dei sintomi simili alla schizofrenia. - Epinefrina (o Adrenalina) e norepinefrina (o Noradrenalina) L'epinefrina (anche conosciuta come adrenalina) e la norepinefrina (noradrenalina) sono altri due neurotrasmettitori con un effetto generale di eccitazione per intere zone e sistemi cerebrali. La nostra attenzione si concentrerà sulla norepinefrina, poiché l'epinefrina è un ormone prodotto da Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi ghiandole situate al di sopra dei reni ed agisce principalmente a livello periferico mentre i neuroni noradrenergici (cioè che secernono noradrenalina) sono invece situati all'interno del sistema nervoso e agiscono molto più fortemente come neurotrasmettitori. Il nucleo principale di neuroni noradrenergici si trova in un'area della struttura cerebrale del ponte, detta locus coeruleus. I neuroni noradrenergici del locus coeruleus hanno proiezioni diffuse, sia ascendenti verso il SNC sia discendenti verso il midollo spinale (Figura 2), lasciandone intuire un effetto diffuso, piuttosto che localizzato, nell'organismo. Si è scoperto che l'attivazione di questi neuroni causa un aumento della vigilanza, cioè del livello di attenzione verso l'ambiente. Ad esempio, alcuni farmaci quali la denopamina e procaterolo sono in grado stimolare alcuni dei recettori per la norepinefrina (che sono anche recettori per l'epinefrina), agendo come agonisti della norepinefrina, con l'effetto di aumentare in un organismo la vigilanza, l'eccitabilità corticale e la capacità di rilevare la presenza di stimoli importanti. - Serotonina La serotonina (anche chiamata 5-HT) ha ricevuto negli ultimi anni molta attenzione da parte dei ricercatori poiché i suoi effetti sul comportamento e sulla psiche sono molteplici e molto complessi. La serotonina gioca un ruolo chiave nella regolazione dell'umore, nel controllo dell'alimentazione, del sonno, dell'arousal e del dolore. Inoltre si ritiene che i neuroni serotoninergici (che secernono serotonina) siano collegati al controllo dei sogni. I corpi cellulari dei neuroni serotoninergici sono dislocati in diversi siti (ben 9 per la precisione), ma la maggioranza è localizzata nei nuclei del rafe, delle strutture che si trovano in prossimità del tronco encefalico (Figura 3). Come si vede in figura 3, questi neuroni serotoninergici proiettano i loro assoni a buona parte della corteccia cerebrale, ai gangli della base e ad una parte della formazione ippocampale. Anche in questo caso è facile intuire che l'effetto di tale neurotrasmettitore sia in generale di modulare l'attivazione di interi sistemi comportamentali. Alcuni farmaci che agiscono sul ciclo metabolico della serotonina sono applicati molto diffusamente per il trattamento dei disturbi mentali. Ad esempio la fluoxetina (da tutti conosciuta come Prozac), inibisce la ricaptazione della serotonina, agendo da agonista per la serotonina poiché impedisce la sua eliminazione dalla vescicola sinaptica, quindi aumenta la quantità stessa di serotonina presente nella sinapsi e ne prolunga l'azione. Come è noto, questo farmaco è usato frequentemente nel trattamento di depressione, disturbi d'ansia ed ossessioni. Per comprendere appieno l'importanza della serotonina all'interno del sistema nervoso basti pensare che esistono più di nove tipi di recettori per questo neurotrasmettitore. La maggior parte delle droghe allucinogene basa i propri effetti psicotropi proprio sull'interazione con i recettori della serotonina. Ad esempio l'LSD (Dietilammide dell'Acido Lisergico) agisce come agonista della serotonina, legandosi ed attivando una specifica classe di suoi recettori (5-HT2a) presenti nel proencefalo. Corso di Fisiologia del comportamento Prof. Averardi Secondo i ricercatori è proprio l'attivazione di tali recettori per la serotonina situati nel proencefalo a generare gli effetti allucinatori tipici dell'assunzione di questa droga. Fig. 2 – Localizzazione dei principali nuclei contenenti neuroni noradrenergici e proiezioni di questi al resto del SN nel cervello del ratto Fig. 3 – Localizzazione dei principali nuclei contenenti neuroni serotoninergici e proiezioni al SN nel cervello del ratto DISPENSE DELL’INSEGNAMENTO DI FISIOLOGIA DEL COMPORTAMENTO PROF. RICCARDO AVERARDI MEDICO CHIRURGO - DOCENTE A CONTRATTO MODULO 2.6 Aminoacidi Tutti neurotrasmettitori di cui abbiamo parlato fino ad ora sono costituiti da molecole complesse e vengono sintetizzati all'interno di neuroni specifici del sistema nervoso (l’acetilcolina dalla colina, le catecolamine dalla tirosina che è un amminoacido, etc). Altri neuroni invece secernono dei semplici aminoacidi come neurotrasmettitori. Queste molecole sono molto semplici ed in generale sono usati da tutte le cellule del cervello per la sintesi delle proteine. Non tutti gli aminoacidi ovviamente fungono da neurotrasmettitori nel SNC ma si crede che almeno 8 svolgano tale funzione. Di questi 8, i 3 più come comuni sono: il glutammato, il GABA e la glicina sono considerati i più comuni neurotrasmettitori poiché impiegati quasi ovunque nel SNC per veicolare le informazioni tra neuroni. Si è scoperto che sia il glutammato che il GABA sono presenti in organismi molto semplici della scala evolutiva e quindi molti ricercatori ritengono che questi neurotrasmettitori siano stati i primi ad apparire nel corso dell'evoluzione. Questi due neurotrasmettitori hanno una importante caratteristica, quella di produrre effetti diretti eccitatori (glutammato) e inibitori (GABA) sugli assoni, alzando o abbassando la soglia di eccitazione dei neuroni ed influenzandone di conseguenza il ritmo e la frequenza di scarica del potenziale d'azione. Per la loro pervasività e semplicità, si pensa addirittura che queste sostanze abbiano svolto un ruolo generico di modulatore per l'organismo, ancora prima della comparsa di specifici recettori per quest

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