Plasticité Du Système Nerveux PDF

25/09/2023333 Pr. Boutahar UE6 Système neurosensoriel Margaux GIMBERT Lucie CHABRIER PLASTICITÉ DU SYSTÈME NERVEUX I. Introduction PLASTICITE • Des recherches ont montré que le cerveau a la capacité de se remodeler tout au long de la vie en réponse à son environnement et en fonction de son vécu,...

25/09/2023333 Pr. Boutahar UE6 Système neurosensoriel Margaux GIMBERT Lucie CHABRIER PLASTICITÉ DU SYSTÈME NERVEUX I. Introduction PLASTICITE • Des recherches ont montré que le cerveau a la capacité de se remodeler tout au long de la vie en réponse à son environnement et en fonction de son vécu, aussi bien chez l’adulte que chez la personne âgée (= plasticité) : - Formation de nouvelles connexions (au cours du développement, apprentissage, après des lésions) - Neurogénèse : les cellules souches sont capables de former de nouveaux neurones dans des régions du cerveau localisées • Surviennent à différent stades de la vie - Au cours du développement cérébral normal - Lors de l'apprentissage et de la mémoire - Après une lésion : capacité à se réparer • Ces mécanismes commencent à être compris, mais cela reste quelque chose d’assez complexe, encore incompris dans le détail. Modèle pas figé Mécanismes II. Au cours du développement ● ● Après la naissance ● ● ● Dépendance de l’environnement ● DEVELOPPEMENT DES NEURONES Développement dendritique dans le cortex cérébral humain débute au cours de la petite enfance Naissance : - Réseau dendritique quasiment pas formé - Stock de neurones bien présent mais les connexions ne sont pas encore établies : pas d’arborisation dendritique Avec l’âge, le réseau croît et se complexifie - A la base de l’apprentissage et de la mémorisation Allongement et cheminement des neurites : dépendent de facteurs neurotrophiques (neurotrophines, molécules d'adhésion...) - Sécrétés par la cellule cible (cellule qu’ils vont innerver) Permettent : - La survie des neurones - La différenciation des neurones - La synaptogénèse des neurones Les neurones n’ayant pas reçu assez de facteurs vont dégénérer (apoptose) Page 1/21 SYNAPTOGENESE Schéma Etapes 1. Arrivée des neurites en position présynaptique 2. Établissement des premiers contacts synaptiques 3. Compétition synaptique 4. Phase de stabilisation ● Sécrétion des facteurs neurotrophiques par la cellule cible en quantité limitée ● Multi-innervation ● ● Pour les facteurs neuroniques Les synapses qui ont reçu le plus de signaux vont devenir fonctionnelles (a, b) et les autres vont dégénérer (c). III. Plasticité neuronale à l’âge adulte 1. Plasticité cérébrale Définition Expérience de Rauscheker et Korte (1993) Expérience du musicien PLASTICITE CEREBRALE Changement de rôle des neurones - En fonction de leur environnement ● Suture des paupières de chats de 10 jours ● Sutures retirées à 4 ans → chats aveugles alors que les yeux ne sont pas lésés → Aires dédiées au traitement des informations visuelles (neurones non stimulés) maintenant dédiées au traitement des informations auditives et somatosensorielles → Rôle des neurones peut être modifié en fonction des stimuli reçus, des besoins ● Réorganisation du cortex suite à différentes activités ● Zones impliquées dans l’utilisation de l’instrument (ici le pouce (vert) et l'auriculaire (rouge) gauche de la violoniste) plus développées que celles d’une personne non musicienne ● Plus les neurones sont stimulés - Plus ils se différencient - Plus ils se développent - Plus la transmission se renforce • Page 2/21 2. Plasticité au cours de l’apprentissage et de la mémoire a. Généralités PLASTICITE AU COURS DE L’APPRENTISSAGE ET DE LA MEMOIRE Expérience de Knott et al (2002) Cellules de lieu de l’hippocampe et mémoire spatiale • • → → Augmentation de la densité synaptique après stimulation Stimulation d'une vibrisse de souris éveillée pendant 24h. Augmentation de la connectivité. Augmentation du nombre d’épines dendritiques et de synapse ● Ces neurones codent des informations spatiales permettant de s’adapter à son environnement : - Implique des mécanismes de plasticité synaptique qui stabilisent les apprentissages Système hippocampique : mémoire déclarative, gestion du contexte Aires thalamo-corticales : mémoire procédurale (automatismes) = mémoire motrice, de savoir-faire Système amygdalien : mémoire émotionnelle → Réorganisation des connexions en fonctions des stimulis ● ● ● Structures cérébrales impliquées dans la mémoire où la plasticité est observée ● ● Il y a plus de 100 ans, Cajal et Tanzi firent indépendamment l’hypothèse que l'information était stockée dans le cerveau sous forme de renforcements des connexions neuronales (cela permettait les mécanismes d’apprentissage) Ensuite cette idée a été développée par Donald Hebb en 1940 : - “Lorsque l'axone d'une cellule A est suffisamment proche d'une cellule B pour l'exciter et qu'elle le fait de façon répétitive et continue, des mécanismes de croissance ou des variations métaboliques apparaissent dans l'une ou les deux cellules, entrainant une augmentation de la réponse de la cellule B pour une même stimulation provenant de la cellule A” - Renforcement de la transmission synaptique entre deux neurones → Une stimulation répétitive et continue induit un renforcement de la réponse et une augmentation de la réponse neuronale lorsqu’elle sera de nouveau stimulée. Postulat de Hebb ● ● Si l’activité est corrélée entre les neurones pré-synaptiques et post-synaptiques, on a un renforcement de la synapse et donc de l’activité. → Meilleure efficacité de la transmission → Augmentation du nombre de synapses Si on émet des stimuli de basse fréquence (activité non corrélée entre les différents neurones) Page 3/21 → Diminution (voir dégénération) du neurone Modèle Hebbien ● Exemple des cellules de l’aire visuelle : - Un neurone post synaptique reçoit des afférences de l'œil G et D Œil Afférences Transmission synaptique Augmentation de la transmission synaptique (augmentation des synapses en nombre et en taille) Gauche Synchrones Renforcement de l’activité synaptique → Lors d’une nouvelle stimulation, la réponse sera plus importante L’activité neuronale régresse (dégénération des Droit Asynchrones neurones) → C’est la dépression à long terme (DLT) b. Potentialisation et dépression à long-terme POTENTIALISATION A LONG-TERME ET DEPRESSION A LONG-TERME Schéma ● Définitions EPSP : Excitatory Postsynaptic Potential ● Renforcement de l’activité synaptique se traduisant par une Potentialisation à transmission beaucoup plus importante long terme (LTP) ● Induite par une brève stimulation à haute fréquence Dépression à long- ● Dégénération de la transmission (dégénérescence des neurones) terme (LDP) ● Induite par une stimulation prolongée à basse fréquence Page 4/21 Principe ● POTENTIALISATION A LONG TERME Mise en mémoire d'un souvenir se traduisant par une augmentation importante et durable de l'efficacité de la transmission synaptique ● Point de vue moléculaire Production augmentée de facteurs neurotrophiques (neurotransmetteurs) dans l’élément présynaptique ● Augmentation du nombre de récepteurs post synaptiques : réceptionnent davantage de neurotransmetteurs ● Complexification des connexions (augmentation du nb de connexions) → Réponse plus intense, plus efficace lors d’une nouvelle sollicitation ● ● Le déclenchement d'une PLT dépend des concentrations en calcium Récepteurs NMDA et AMPA (ionotropiques) : contribuent fortement à la PLT et interviennent surtout au niveau du cerveau. Les récepteurs métabotropiques interviennent aussi. - Permettent le mouvement d’ions à la base de la dépolarisation et donc de la transmission du potentiel d’action Récepteurs AMPA ● Interviennent surtout dans la transmission à court terme Récepteurs au NMDA ● Interviennent surtout dans les mécanismes d’apprentissage Récepteurs au glutamate Page 5/21 c. Mécanismes lors de la PLT : Généralités Récepteurs AMPA ● ● ● ● ● ● Récepteurs au NMDA ● ● ● ● Conséquences Activation des récepteurs NMDA → Flux de calcium → Activation de mécanismes impliqués dans la plasticité synaptique 1. Libération des NT 2. Phosphorylation des R AMPA qui restent actifs plus longtemps 3. Cascade de réactions métaboliques → augmentation de la synthèse protéique → augmentation du nombre de récepteurs postsynaptiques ● En fonction du nombre de récepteurs au niveau de la membrane post-synaptique, on va avoir soit un renforcement de la transmission synaptique, soit une diminution. ● ● Flux calcique MECANISMES LORS DE LA PLT Le flux de calcium va affecter la phosphorylation et le trafic des récepteurs AMPA Interviennent tout de suite pour permettre la dépolarisation Interviennent dans la transmission rapide de l’information Essentiellement des flux calciques Interviennent après les récepteurs AMPA Essentiellement eux qui interviennent dans la plasticité synaptique (modification des connexions des neurones) Modifient l’expression de certains gènes permettant la synthèse de nouveaux récepteurs (ici AMPA) qui vont apparaître au niveau de la membrane post-synaptique. Activation de ces récepteurs par phosphorylation L’activité de ces récepteurs va donc être augmentée ce qui va renforcer la transmission Pour la dépression à long-terme c’est l’inverse : intervention de phosphatases (au lieu des kinases) qui déphosphorylent les récepteurs pour réduire leur activité. On observera alors une endocytose des récepteurs (au lieu d’une exocytose). Intervient dans le remodelage des connexions Permet des modifications de : - La réorganisation du cytosquelette - La phosphorylation des récepteurs AMPA (renforcement de leur activité) - La synthèse de nouvelles protéines Page 6/21 Mécanismes moléculaires clés impliqués dans la LTP dans le neurone Intervention de différentes voies de signalisation intra-cellulaire ● ● ● • Voie des MAP-kinases Protéines calcium dépendantes : calmodulines → phosphorylation des récepteurs Voie PI3-kinase / AKT Activation de gènes précoces - EGR1 - C-Fos - Vont être activés dans la demi-heure après l’activation → Synthèse de facteurs de transcription activant eux-mêmes des gènes et entraînant tous ces mécanismes conduisant à la potentialisation à long-terme ● Quand on fait un marquage du facteur Egr1, celui-ci est beaucoup plus exprimé après induction de la LTP Principales étapes moléculaires impliquées dans le renforcement synaptique Page 7/21 d. Mécanisme de consolidation de la PLT (potentialisation à long terme) MECANISME DE CONSOLIDATION • Activation de gènes et synthèse de nouvelles protéines • Par l’administration d’inhibiteurs de la synthèse Perturbation de la mémoire à long terme protéiques pendant l’apprentissage - sans altération de la mémoire à court terme (car elle est gérée par les récepteurs AMPA). Mémoire à long terme e. Déclenchement de l’activation des gènes impliqués dans le PLT • Généralités Gènes IEGs • • Gènes des kinases • Gènes des sous unités des récepteurs NMDA Gènes des récepteurs métabotropiques du glutamate GENES IMPLIQUES DANS LE PLT Dans les premières minutes, ce sont les gènes précoces qui sont activés : ils fournissent les facteurs de transcription qui agissent sur des gènes spécifiques Les gènes suivants sont à la base de la potentialisation à long-terme Gènes immédiats ou précoces - Facteurs de transcription CaMKII, PKC, ERK, protéines sensibles au calcium comme les calmodulines qui vont permettre de prolonger action des récepteurs / / Schéma Potentialisation à long-terme Dépression à longterme RESUME Phosphorylation des récepteurs AMPA/NMDA → plus efficaces Incorporation des récepteurs NMDA ou AMPA dans la membrane post-synaptique Libération de facteurs de croissance : formation d’épines dendritiques Augmentation de la plasticité et de la connectivité - Lors de nouvelles stimulations, la transmission se fera de manière beaucoup plus efficace ● Déphosphorylation des récepteurs AMPA/NMDA → moins efficaces ● Disparition des récepteurs NMDA ou AMPA de la synapse ➢ Réduction de la plasticité ● ● ● ➢ Page 8/21 L’induction de la PLT entraîne des modifications morphologiques (forme, taille) des épines dendritiques ce qui permet la mise en place de nombreuses connexions. Turn-over augmenté avec création et disparition de nouvelles épines dendritiques. Celles-ci rendent plus efficaces la transmission nerveuse. MECANISMES MOLECULAIRES DE LA PLT ● Récepteur AMPA Activation des récepteurs au glutamate ● Récepteur NMDA Augmentation du calcium dans les ● Activation des protéines calcium-dépendantes (kinases) compartiments pré et post- synaptique Phosphorylation des récepteurs AMPA et NMDA ● Activent la signalisation intracellulaire Augmentation des neurotrophines (telles que le ● Facteurs de croissance des neurones BDNF) ● Permettent d’améliorer l’activité synaptique 3. Les neurotrophines Généralités Caractéristiques ● ● ● ● ● ● NEUROTROPHINES Produites notamment au niveau des neurones Rôle central des neurotrophines dans la survie neuronale et la plasticité synaptique Ciblent les neurones Présentent une spécificité neuronale (une neurotrophine n'agit pas sur tous les types de neurones). Agissent pendant une phase critique du développement. (à un moment donné pendant une durée donnée) Présentent des homologies de séquences et de structures = familles de protéines Page 9/21 HISTORIQUE Description de la neurotrophicité (1934) Mise en évidence sur des embryons de poulets ● Amputation d’un bourgeon de membre → Dégénérescence des neurones jusqu’à disparition complète des neurones qui devaient innerver le muscle ● Greffe d’un nouveau bourgeon de membre → Neurones commencent à se régénérer (augmentation par rapport au groupe contrôle) ➢ Conclusion : Le tissu cible apporte un facteur diffusible (facteur neurotrophique) pour le développement des neurones ● Identification de la substance neurotrophique comme protéine (1954) ● Purification du NGF (1960) ● Greffe de sarcome (tumeur de tissus conjonctif ou musculaire) de souris sur des embryons de poulet → Colonisation des sarcomes par des neurones ➢ Conclusion : production d’un facteur neurotrophique par les sarcomes permettant le développement de ces neurones ● Extraction de ce facteur (NGF) : facteur neurotrophique - Le NGF va surtout agir sur les neurones sympathiques et sensitifs. ● ● Hamburger LeviMontalcini et Cohen ● Définition ● ● Facteurs limitants Rôles ● ● ● ● ● Différents types ● Maturation ● ● NEUROTROPHINES (NT) Peptides ou protéines solubles agissant comme facteur de croissance sur une population neuronale spécifique Production par la cellule cible → croissance du neurone Compétition entre les neurones : - Dégénération des neurones n’ayant pas reçu le signal de survie Au cours des mécanismes d’apprentissage, il y a un équilibre entre la mort et le développement des neurones. Survie neuronale et différenciation Plasticité synaptique : remodelage tout au cours de la vie Synaptogénèse 4 types de neurotrophines : - NGF (Nerve Growth Factor) - BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) - NT3 (Neutrophine 3) - NT4/ NT5 (Neurotrophine 4 / Neurotrophine 5) Action sur 2 types de récepteurs : - Famille des RTK (Récepteur Tyrosine Kinase) : Trk (récepteurs à tyrosine kinase) - P75 Sécrétées sous forme immature Subissent un clivage protéolytique par des protéases pour les rendre matures - NGF subit un clivage alors que BDNF en subit 2 Page 10/21 a. NGF (Nerve Growth Factor) NGF ● Propriétés ● ● Remarques importantes ● ● ● Récepteur ● ● Culture de neurones sensitifs à partir de ganglions rachidiens Homodimère (2 monomères de 118aa avec 3 ponts disulfures associés par des liaisons non covalentes) Synthétisé sous forme de précurseur (pro-NGF), dont une partie est clivée pour donner la forme mature de la molécule. Agit sur le système sympathique : permet la survie et différenciation des neurones sympathiques embryonnaires. La quantité de NGF synthétisée par les tissus cibles embryonnaires est extrêmement faible. Les neurones adultes seraient beaucoup moins sensibles au NGF. Les neurones sympathiques requièrent pour leur survie et leur différenciation la présence de NGF pendant une phase critique du développement En absence de NGF, il y a mort embryonnaire. Ce dernier est nécessaire. TrkA ● Si du NGF n’est pas rajouté, il n’y a pas de développement de neurones (prolongements, connexions) ➢ Nécessaire à la survie et la différenciation des neurones b. BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) • BDNF Homodimère : 2 monomères de 115aa avec 3 ponts disulfure associés par des liaisons non covalentes ; 50% d’homologie avec NGF Synthétisé sous forme de précurseur dont une partie subit deux clivages pour donner la forme mature de la molécule. Le BDNF permet la survie et la différenciation des neurones du système nerveux central ou sur des neurones dont les prolongements vont dans le SNC Le NGF et le BDNF sont les 2 neurotrophines vraiment majeures • TrkB • • Propriétés • Récepteur c. Les autres neurotrophines NT3 • NT4/NT5 • • AUTRES NEUROTROPHINES Homodimère de 2 fois 116aa, agit sur des neurones insensibles au NGF et BDNF mais également sur des neurones spécifiques Homodimère de 2 fois 122aa. Les neurones sensibles à cette neurotrophine ne sont pas encore clairement identifiés, très peu de données sont disponibles sur les neurones activés par ces neurotrophines Page 11/21 d. Les récepteurs des neurotrophines Affinité TRK (famille des tyrosines kinases) Mécanisme RECEPTEURS DES NEUROTROPHINES • Forte (car faible constante de dissociation) • Ne se lient qu’aux neurotrophines matures (qui ont subi un clivage), de manière spécifique : - NGF se fixe sur Trk A - BDNF, NT3 et NT4 se fixe sur Trk B - NT3 se fixe sur Trk C • Rôle Affinité Mécanisme P75 (famille des TNF) Rôle Les autres neurotrophines peuvent se fixer sur plusieurs récepteurs • Survie des neurones : phénomène de potentialisation à long terme • Faible (constante de dissociation élevée) • Peut fixer : - Les neurotrophines non matures, (c'est-à-dire non clivées = pro neurotrophines) - Mais aussi les neurotrophines matures. Signal de mort neuronale, phénomène de dépression à long terme (diminution de l’activité neuronale) Schéma explicatif • On retrouve une grande quantité de proNGF (non mature, non clivé) dans le cerveau de patients - suggère que cette forme de NGF participe à la mort/dégénérescence des neurones cholinergiques via l’activation du récepteur P75. Exemple : Maladie d’Alzheimer Page 12/21 e. NT et plasticité synaptique • Généralités • Réponse à une stimulation • • • Si au contraire stimulation réduite NEUROTROPHINE UN ROLE CLE DANS LA PLASTICITE SYNAPTIQUE Dans le cerveau adulte, les neurotrophines ont un rôle clé dans la plasticité synaptique, et notamment dans la potentialisation à long terme. Forte stimulation du neurone (dépolarisation) lors de processus de mémorisation et d’apprentissage, sécrétion dans la fente synaptique d’une protéase : 1. tPA (tissu plasminogen activator) qui clive une autre protéase : le plasminogène pour former la plasmine (forme active). 2. La plasmine clive la proBDNF pour former la BDNF mature 3. Le BDNF mature peut activer les récepteurs Trk au niveau de la membrane post-synaptique 4. Le récepteur Trk induit une signalisation pour conduire à la potentialisation à long terme. On aura alors un signal de survie : - renforcement synaptique avec apparition d’épines dendritiques (+ il y en a + la transmission synaptique est renforcée) - transcription des gènes avec augmentation des récepteurs - augmentation des épines dendritiques et donc des connexions = dépression à long terme (DLT) : On n’a pas de signal, pas de sécrétion au niveau de la fente synaptique de tPA, pas de plasmine donc les pro-neurotrophines ne sont pas clivées et vont se fixer sur les P75 - signal de mort - perte d’épines dendritiques - diminution de l’activité synaptique. Page 13/21 f. Neurotrophines et agents thérapeutiques NEUTROPHINE UTILSE COMME TRAITEMENT Régulent la survie neuronale : - Développement du SNC. - Après lésions, permettent une régénération. - Renforcent la transmission synaptique (augmente la plasticité synaptique). • Utilisé dans les traitements des maladies neurodégénératives, afin d’améliorer la transmission • Généralités Molécule impliquée • • • Alzheimer Mécanisme • Parkinson SLA (Sclérose Latérale Amyotrophique) Molécule impliquée Mécanisme Molécule impliquée Mécanisme • • • • Action bénéfique du NGF Concentration importante du pro-NGF dans les neurones des patients atteints d’Alzheimer. Un modèle de souris transgénique exprimant des anticorps anti-NGF est caractérisé par une atrophie et une perte de neurones cholinergiques, des dépôts de plaques amyloïdes et un déficit cognitif. Donc cela montre l’implication du NGF dans la survie des neurones cholinergiques. Action bénéfique du GDNF Agit sur les neurones dopaminergiques Action bénéfique du BDNF Agit sur les neurones moteurs et du cortex Schéma • Des données cliniques négatives nous empêchent d’utiliser ces molécules. En effet, les méthodes de délivrance de la molécule trophique sont inefficaces car : - Faible pharmacocinétique des molécules - Faible biodisponibilité : ils doivent atteindre la circulation générale pour être efficaces - Barrière hémato méningée (difficulté de passage) • Pour y remédier on a alors recours à des vecteurs viraux et à la thérapie génique qui permettent de délivrer la molécule trophique de manière ciblée. - On utilise les lentivirus et les adénovirus dans la maladie de Parkinson (on leur fait produire l’ARN du facteur NT). MAIS Page 14/21 • • • • Expérience chez les singes • • • • • • • • EXEMPLE DES LENTIVIRUS ET ADENOVIRUS DANS PARKINGSTON On administre des Lentivirus (=vecteurs) exprimant du GDNF à des singes (du côté droit et pas du côté gauche). Expérience au niveau de la substance noire (neurones dopaminergiques touchés dans la maladie de Parkinson) Barres noires : expression β-galactosidase (contrôle) et les plots rayés ont reçu le lentivirus exprimant le GDNF On regarde le nombre de neurones dopaminergiques (tyrosine hydroxylase pour identifier les neurones dopaminergiques). Résultat : plus de neurones dopaminergiques au niveau du côté droit, là où se trouve le lentivirus associé au GDNF Quand on fait exprimer le GDNF, la survie des neurones dopaminergiques est augmentée par rapport au contrôle. Volume des neurones : beaucoup plus important du côté du GDNF Taux d’ARN messager exprimant la tyrosine hydroxylase : beaucoup plus important du côté du GDNF Dopamine davantage produite dans les neurones recevant le GDNF par rapport au contrôle. Le HVA est le produit de dégradation de la dopamine. Lui aussi est plus important dans les neurones qui ont exprimé le GDNF. Conclusion : Un lentivirus permettant d’exprimer le GDNF serait bénéfique pour la survie des neurones dopaminergiques. Le principal est d’agir le plus précocement possible pour éviter une dégénérescence des neurones. • Graphique Page 15/21 EXEMPLE DES LENTIVIRUS ET ADENOVIRUS DANS PARKINGSTON • Expérience au niveau de la substance noire chez les rats • On cible les neurones de la substance noire (dopaminergiques) toujours avec un lentivirus et du GDNF On utilise une toxine, la 6hydroxydopamine (6-OHDA), qui est capable de léser les neurones dopaminergiques. Image C Traitement Interprétation Groupe contrôle Neurones normaux Image D Traitement Interprétation Image E Traitement Interprétation Injection des lentivirus exprimant le GDNF Neurones normaux et aussi nombreux que la normale car le GDNF a protégé les neurones de la toxine Ajout Adénovirus sans GDNF puis 6-OHDA Neurones plus petits et moins nombreux Traitement Image F Image G Image H • Conclusion • Injection des Adénovirus qui expriment la forme mutée de GDNF (mGDNF), non actif Interprétation Nombre de neurones diminué → le GDNF muté n’a pas protégé les neurones de la toxine Traitement Pas d’injection d’Adénovirus → pas d’expression de GDNF Interprétation La toxine a lésé les neurones, donc diminution du nombre de neurones Traitement Pas d’injection d’Adénovirus → pas d’expression de GDNF Interprétation Nombre de neurones diminué → le GDNF muté n’a pas protégé les neurones de la toxine Dans la seule condition où l’on a injecté le GDNF, les neurones sont similaires à la situation contrôle (non traitée). Dans les autres cas, les neurones sont tout petits et moins nombreux. Le GDNF protège les neurones de la toxine et favorisent la survie des neurones → bon facteur neurotrophique. Page 16/21 4. La plasticité cérébrale est sensible au stress, au vieillissement… Généralité Dépression prolongée PLASTICITE SENSIBLE A CERTAINS FACTEURS Les stimulations à basse fréquence, le stress et le vieillissement entraînent une dépression à long terme (DLP) : dépolarisation synaptique diminuée (et donc transmission synaptique diminuée). • Atrophie du cortex et de l’hippocampe • Altération de la mémoire de travail. • Activité thérapeutique des antidépresseurs • - Inhibition de la recapture des monoamines, permet de prolonger l’action des neurotransmetteurs. Ex : sérotonine : action antidépressive → survie neuronale. Action sur la plasticité synaptique : augmentation de la production BDNF Ex : Tianeptine (stablon) : Il s’agit d’un antidépresseur qui agit sur la plasticité neuronale via les systèmes glutamatergiques : restaure la potentialisation à long terme avec une augmentation des courants glutamatergiques (AMPA/NMDA). Schéma 5. Régénération du système nerveux • • SNP • • SNC REGULATION DU SN Pas de manière systématique Possibilité de régénération dans certaines conditions : les cellules de Schwann forment un manchon autour de la lésion, puis permettent la croissance de l’extrémité distale et donc le rétablissement des connexions synaptiques La régénération nerveuse n’est pas possible Les solutions thérapeutiques envisagées : - Injection de facteurs neurotrophiques (NGF et BDNF), mais il faut agir précocement et de manière localisée (pour que la neurotrophine atteigne sa cible). - Activation du processus de neurogénèse (encore très limité aujourd’hui) a des endroits précis du cerveau : A certains endroits, des cellules souches neurales permettent de former de nouveaux neurones. Page 17/21 6. La neurogénèse au cœur des débats Restreinte à quelques zones dans le cerveau • • • • • BRDU • • • Marquage au BRDU au niveau du gyrus denté chez les rats • • • Après une potentialisation à long terme NEUROGENESE Ceci est lié à la présence de cellules souches neurales : Zone subventriculaire Gyrus dentelé (ou denté) de l’hippocampe Cela nécessite la présence de bons facteurs transformants. Les neurones continuent à apparaître tout au long de la vie. Analogue de la thymine Montre qu’il y a de nouvelles cellules qui se forment dans la zone du gyrus denté. Grâce à un marqueur des neurones ensuite on détermine que ces nouvelles cellules sont des nouveaux neurones A et C : rats ayant eu un environnement enrichi B et D : rats ayant reçu des antimitotiques qui ont empêché la mitose donc création de nouvelles cellules. Si l’on teste les performances de la mémoire (graphique) : on observe que cela n’a pas d’incidence sur la mémoire à court terme. Cependant là où on a la synthèse de nouveaux neurones, la mémoire à long terme est meilleure chez les rats ayant eu un environnement enrichi que chez les rats à qui on a administré des antimitotiques. Là où l’on a eu une PLT : nombre de neurones marqués au Brdu plus important, meilleure survie des nouveaux neurones. Là où il y a production de nouveaux neurones, il faut un environnement permettant leur survie. Page 18/21 CELLULE SOUCHE NEURALE : CAPACITE DE S’AUTO-RENOUVELER ET DE SE DIFFERENCIER En 3 types majeurs de cellules du SNC des mammifères • • • Les neurones Les astrocytes Les oligodendrocytes. • Permet le développement de clones : neurosphères riches en cellules souches neurales. Ces cellules souches neurales ont été transplantées à différents endroits au niveau du cerveau. Suivant l’environnement dans lequel ils ont été mis, il y a différenciation - En grain de l’hippocampe - En neurone dopaminergique - Pas de migration, pas de différenciation - En grain du cervelet Suivant l’environnement des cellules souches et selon les facteurs différenciants qu’elles vont recevoir, la différenciation sera différente. Le principal est d’appliquer les bons facteurs / signaux de transformation pour la cellule souche neurale, d’où la difficulté de les utiliser. • La mise en culture de cellules isolées de la zone subventriculaire ou du gyrus dentelé • • IV. Conclusion La plasticité cérébrale fait intervenir de nombreux acteurs : • Les récepteurs au glutamate : activation, phosphorylation, trafic des récepteurs avec synthèse de novo, migration à la membrane plasmique ou endocytose • Augmentation du calcium dans les compartiments pré et post synaptique : ils activent les protéines sensibles au calcium et donc les gènes spécifiques. • Modifications morphologiques/turn over important des épines dendritiques : réorganisation avec un nombre de dendrites qui augmente, et donc un nombre de stimulations qui augmente, cela joue sur le signal. • Rôle central des neurotrophines dans la survie neuronale et la plasticité synaptique (BDNF) : produits par des cellules cibles • Action binaire des neurotrophines, qui dépend ● De la forme des neurotrophines (forme pro- induit essentiellement une dépression à long terme, forme mature induit essentiellement une potentialisation à long terme) ● De la classe des récepteurs activés : Action de mort ou de survie. • La plasticité cérébrale est sensible au stress et au vieillissement. • La neurogénèse reste encore un sujet de débat, mais il faut savoir que cela existe potentiellement. Page 19/21 V. QCM QCM1 : A. B. C. D. E. Le NGF cause une mort neuronale embryonnaire. L’affinité des neurotrophines pour les récepteurs TRK est forte. Les pro neurotrophines sont toujours clivées dans l’appareil de Golgi pour donner des neurotrophines matures. Les neurotrophines ont un rôle dans la potentialisation à long terme. Elle est observée si la stimulation est réduite. On utilise les neurotrophines directement en tant que traitement dans certaines maladies telles que la maladie de Parkinson. QCM 2 : A. Les neurotrophines peuvent être produits par les neurones. B. Les récepteurs AMPA interviennent après les récepteurs NMDA. C. Les récepteurs AMPA interviennent dans la transmission rapide de l’information. D. La potentialisation à long terme est induite par une stimulation brève et à haute fréquence. E. Hebb a postulé qu’une stimulation répétitive et synchrone induit un renforcement et une augmentation de la réponse neuronale lors de la prochaine stimulation. QCM 3 : A. La fixation des neurotrophines sur les récepteurs P75 entraîne un signal de mort neuronale. B. Les neurotrophines agissent en continu. C. Des afférences synchrones entraînent une dépolarisation à long terme. D. La perturbation de la mémoire à long terme s’accompagne forcément d’une perturbation de la mémoire à court terme. E. Dans la SLA, le BNDF a une action bénéfique. QCM 4 : A. Les TRK fixent des neurotrophines matures. B. La dépression à long terme est induite par une stimulation brève et à basse fréquence. C. Les neurotrophines présentent une spécificité neuronale. D. Le développement dendritique dans le cortex débute dès la naissance. E. Dans la PLT, on observe une diminution des récepteurs des neurones post synaptiques. Correction : QCM1 : B A. FAUX : Le NGF est en faible quantité mais est nécessaire pour la survie et la différenciation des neurones embryonnaires. B. VRAI C. FAUX : soit elles sont clivées dans le Golgi, soit elles sont libérées dans la fente synaptique où elles seront clivées par des protéases. D. FAUX : si la stimulation est réduite alors on va observer une dépression à long terme. E. FAUX : les données cliniques sont négatives donc on utilise les lentivirus et les adénovirus dans la maladie de Parkinson (on leur fait produire l’ARN du facteur NT). QCM2 : ACDE A. VRAI : Elles sont produites par les cellules cibles dont les neurones. B. FAUX : Ils interviennent avant. C. VRAI D. VRAI E. VRAI QCM3 : AE Page 20/21 A. VRAI B. FAUX : les neurotrophines agissent à un moment critique du développement (à un moment donné, pendant une période donnée). C. FAUX : ce sont des afférences Asynchrones. D. FAUX : car ce sont les récepteurs AMPA qui sont responsables de la mémoire à court terme. E. VRAI QCM4 : AC A. VRAI B. FAUX, c’est une stimulation prolongée. C. VRAI D. FAUX, il débute plutôt à la petite enfance. E. FAUX, c’est une augmentation Page 21/21