FC 4 (Suite) - Intérêt Du Suivi Thérapeutique Pharmacologique PDF

Dr BENNIS UE 5 - Pharmacologie 05/10/2023 FC 4 (suite): Intérêt et limite du suivi thérapeu que pharmacologique (STP) (l’introduc on ainsi que la première par e a été fait le 28/09) Introduc on : Le suivi thérapeu que pharmacologique (STP) est le dosage du médicament dans un liquide biologique a...

Dr BENNIS UE 5 - Pharmacologie 05/10/2023 FC 4 (suite): Intérêt et limite du suivi thérapeu que pharmacologique (STP) (l’introduc on ainsi que la première par e a été fait le 28/09) Introduc on : Le suivi thérapeu que pharmacologique (STP) est le dosage du médicament dans un liquide biologique a n d’op miser l’e cacité du médicament. Il peut être di érent d’un individu à un autre suivant : - l’âge : sujet âgé, nouveau-né (immaturité enzyma que) → nécessité d’ajuster les doses - pathologies par culières : insu sances rénale/hépa que entraînent une diminu on de l’élimina on → ajuster les doses pour éviter les toxicités - état par culier : grossesse, obésité (modi ca on du Volume de Distribu on (Vd)) - associa ons médicamenteuses : interac ons pharmacociné ques (induc on/inhibi on enzyma que) ou interac ons pharmacologiques Corréla on : - entre la concentra on et le temps - entre les e ets et la concentra on - entre les e ets et le temps Exemple de variabilité pharmacociné que et pharmacodynamique : Pour expliquer la variabilité pharmacociné que, il faut étudier les di érents phénomènes qui se passent dans notre corps. La pharmacociné que peut varier à chaque étape (Absorp on, liaison, stockage, …). Pour résumé : fi ti ti ti ti ti ff ti ti ti ti ti ti fi ti ti ffi ti ti ti ti ff ti ti ti 1 sur 8 ffi ti ti ff ff ti ti ti ti ti ti FC 4 Dr BENNIS I. UE 5 - Pharmacologie 05/10/2023 Le suivi thérapeu que pharmacologique → ac vité qui consiste à adapter individuellement la posologie de certains médicaments sur la base : - D’une ou plusieurs concentra ons sanguines → es ma on d’un index d’exposi on per nent - De caractéris ques morphologiques, physiologiques, pathologiques et thérapeu ques propres au pa ent (ex : [albumine], poids, grossesse, in amma on, etc.) - Éventuellement de critères d’e cacité, de toxicité, ou de pharmacociné que par culiers à la popula on dont provient le pa ent (ex : infec on ostéoar culaire, polymorphisme etc.) Principe : mesurer la concentra on d’un médicament dans les uides biologiques (sang mais aussi, urines, LCR… ou dans certains liquides par culiers comme le liquide pleural, liquide d’ascite) après son administra on. Objec fs : - comprendre la pharmacociné que et la pharmacodynamie du médicament chez chaque individu (permet donc de faire la descrip on d’un médicament dans une popula on) - op miser la pharmacothérapie : en maximisant l’e cacité thérapeu que, et en minimisant les e ets indésirables (en essayant d’être le plus proche des concentra ons e caces et le plus loin des concentra ons toxiques) Principe : il existe une corréla on entre la concentra on sanguine du médicament et son e cacité et/ou sa toxicité Intérêt : - Forte variabilité intra et interindividuelle, les posologies ne perme ant pas de présumer de l’e cacité du traitement - E cacité clinique ou toxicité di érées ou di ciles à mesurer - Concentra ons toxiques proches des concentra ons thérapeu ques (marge thérapeu que étroite) Condi ons de réalisa on : Réalisable s’il existe une analyse spéci que, sensible. Réalisable dans des délais restreints pour le dosage du médicament ti ti ti ti ff ffi ffi ti ti ti ti ti ti ti ffi tt fi fl ti ti ti ti ti ti ffi ti ffi ti ti fl ti ff ffi ti ti ti ti ti ti ti ti 2 sur 8 ti ti ti ti ti ti ti ffi FC 4 Dr BENNIS UE 5 - Pharmacologie 05/10/2023 II. Paramètres thérapeu ques à l’interpréta on 1. Zone thérapeu que La zone thérapeu que est la zone de concentra on sanguine du médicament, située entre : - la concentra on la plus faible e cace pour empêcher la progression de la maladie - et la concentra on la plus faible entraînant des e ets toxiques indésirables. La zone thérapeu que est la concentra on e cace et classique pour une personne donnée et une popula on donnée. L’intérêt est d’être dans la zone thérapeu que (établie de manière sta s que après étude) déterminée selon le médicament (et selon l’objec f thérapeu que, ex: nombre de pa ents à inclure dans ce e zone). La zone thérapeu que est souvent oue et imprécise pendant les études du médicament, on se retrouve souvent avec des études prospec ves lors des essais thérapeu ques. On cherche juste à savoir si le médicament est e cace ou non lors des études pharmacologiques, on connaît alors la dose e cace. Il y a également ce concept de toxicité acceptable : on a des médicaments avec des molécules très ac ves, donc si on veut une e cacité maximale on va devoir accepter des e ets toxiques, car dès une faible concentra on, on peut avoir une certaine toxicité, donc si on veut op miser l’e cacité, on ne peut pas faire autrement qu’accepter ce e certaine toxicité. Ainsi ; ce concept permet d’obtenir la meilleure réponse possible en minimisant au mieux les e ets indésirables. Exemple : Voriconazole, qui est u lisé pour les pa ents immunodéprimés. On y voit une rela on entre la concentra on plasma que et sa probabilité de toxicité qui est bien établie et reproduite (ça a bien été documenté, pas qu’une seule étude a été faite). La courbe de probabilité de réponse et de toxicité est d’autant plus grande que que la dose est forte (on aura donc plus de chance d’avoir des e ets toxiques). La zone thérapeu que est souvent déterminée à postériori, après l’autorisa on de mise sur le marché. La zone thérapeu que nécessite : - une corréla on entre les concentra ons sanguines du médicament et son e cacité, Exemple : corréla on entre les concentra ons en théophylline et son e cacité (volume expiratoire) → rela on signi ca ve concentra on e cacité ti ti tt ff ti ti ti ti ti ti ff ti ffi ti ff ffi ti ti ti ti ti ffi fl ti ti ti ffi ti ff ffi ti tt ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti fi 3 sur 8 ti ti ti ti ffi ti ffi ffi ffi FC 4 Dr BENNIS UE 5 - Pharmacologie 05/10/2023 - une corréla on entre les concentra ons sanguines du médicament et sa toxicité, Exemple : Corréla on entre les concentra ons en théophylline et sa toxicité (e ets indésirables) → rela on signi ca ve concentra on toxicité - une absence de corréla on dose-concentra on, Les doses administrées et les concentra ons plasma ques du pa ent ne sont pas propor onnelles et sont très di érentes d’une personne à l’autre (avec la pharmacociné que et les varia ons interindividuelles). Exemple : Corréla on entre les concentra ons en théophylline et la prise d’une dose à la même posologie → pas de rela on dose concentra on On va manquer de précisions si on raisonne en fonc on de la posologie. La zone thérapeu que est donc une no on sta s que, un intervalle de concentra ons dans lequel la majorité des pa ents seront bien équilibrés. Il y a une variabilité de la rela on « concentra on e ets ». Certains pa ents sont bien équilibrés avec une concentra on sanguine inférieure ou supérieure à l'intervalle. 2. Date de début de traitement, d’administra on et de prélèvement La date de début de prélèvement permet de dé nir l’état d’équilibre. La date d’administra on et de prélèvement perme ent l’interpréta on des concentra ons mesurées. Quand on démarre un traitement, on n'est pas tout de suite dans la zone thérapeu que ; en e et, un médicament qui a une demi-vie de 24h, on devra a endre 2 jours. → il faut 5 demi-vies pour approcher l’état d’équilibre Si on mesure avant on risque d’avoir une valeur anormalement plus basse que celle réellement présente (état stable : la concentra on uctue entre Cmin et Cmax à force d’administra ons) Si on prélève trop tôt, on va conclure une sous-exposi on mais ce n’est pas le cas ; il fallait juste a endre encore pour avoir la bonne concentra on. On sait que le pic de concentra on peut être corrélé à certaines réponses (e cacité ou toxicité, cela dépend du médicament). Cmin : concentra on plasma que minimale du médicament (= « résiduelle ») Cmax : concentra on plasma que maximale du médicament (= « pic ») - Mesure réalisée juste avant la prise suivant du - Mesure réalisée à un temps propre à chaque médicament médicament (T0) Re ète l’accumula on du médicament Évalua on de l’e cacité ou de la toxicité (selon les médicaments) Mesure la + fréquemment réalisée (dans 90% des cas) (valeur de référence, e cace) - (T1,12, etc) - Pour les médicaments à e cacité concentra ondépendante - Évalua on de l’e cacité ou de la toxicité (selon les médicaments) tt ti ffi ti ti ti ti ti ff ti ti ti fi ti ti ti ti ff ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ff ti ti ti ti tt ti ti ti ti ffi ti ffi ti ti ti ti ti ti fi ti ti fl ffi 4 sur 8 ffi ti ti ti ti ti ff ti tt ti ti fl FC 4 Dr BENNIS UE 5 - Pharmacologie 05/10/2023 AUC : Meilleur re et de l’exposi on - Exposi on entre deux prises du médicament - Lourd en pra que courante (plusieurs prélèvements, une seule concentra on sanguine ne sera pas su sante) → on a donc un modèle mathéma que pour pouvoir le calculer sans faire trop de prélèvement (3 ou 4) - Nous montre le pro l des concentra ons (variable en fonc on des individus) - Dosé quand le Cmax et Cmin sont non interprétables ; ex de l’acide mycophénolique : R&D 3. Posologie et modalité d’administra on Pour pouvoir faire un suivi thérapeu que, on a besoin de connaître la posologie, voie d’administra on, etc. Puis lors des études biologiques, on véri e les doses des concentra ons et donc l’e cacité du médicament pour un meilleur suivi thérapeu que. Il y a ainsi une in uence de la dose de charge, une in uence de la dose reçue et une in uence des intervalles entre les doses. - In uence de la dose de charge : La courbe bleu est un pa ent qui reçoit une perfusion seule et donc on a une augmenta on progressive de la concentra on du médicament dans le corps. La courbe rose est celle d’un pa ent qui a reçu un dose de charge (grosse dose du médicament en très peu de temps) puis on pose une perfusion pour garder une concentra on plasma que stable. On a un e et plus rapide avec la dose de charge (on op mise donc le traitement). Lors de perfusions con nues, l’état d’équilibre est a eint très rapidement. Pour éviter d’a endre les 5 demi-vies nécessaires pour être e cace, on peut e ectuer une dose de charge : dose importante de médicament donnée sur une courte durée (30min ou 1h), puis on con nue avec une perfusion con nue du médicament pour maintenir la concentra on à un niveau thérapeu que. In uence de la dose reçue : (Plus la dose ↗, plus la concentra on ↗(MAIS a en on, il n’y a pas de rela on mathéma que entre les deux (corréla on -) - In uence de la dose reçue FC 4 5 sur 8 ti fl ti ffi ti ti ti fl ff ti ff ti tt ffi ti ti ti fi ti ffi ti ti ti tt ti ti ti ti ti fi fl ti ti fl ti ti ti ti ti ti ti ti fl fl fl tt fl In uence de la dose reçue Dr BENNIS UE 5 - Pharmacologie 05/10/2023 - In uence des intervalles entre les doses On va jouer sur la dose, la fréquence, la voie d’administra on, etc, pour avoir +/- d’e et (on va donc jouer dessus pour modi er les concentra ons). L’adapta on posologique dépend : - des paramètres PK des médicaments. La ciné que peut linéaire (= adapta on posologique plus simple) ou non linéaire (= risque de surdosage et pas de gain d’e cacité). (La rela on dose/concentra on n’est pas forcément linéaire, donc lorsqu’on va vouloir modi er les valeurs, sauf qu’on ne sait pas si cela va avoir bcp d’impact ou non). - de l’individu. Les fonc ons biologiques sont uctuantes et les paramètres PK varient au cours du temps. Parfois la moindre pe te administra on va faire varier la concentra on, c’est dans ces moments là où le monitoring est intéressant pour observer (sanguins, plasma ques). III. Indica ons du STP La concentra on va être un élément précoce ; on ne va pas a endre qu’il y ait un rejet de gre e par exemple pour conclure que la dose n’est pas correcte etc, elle nécessite un critère objec f d’exposi on. Les indica ons sont dépendantes du médicament : - Pas d’autre critère d’évalua on de l’e et (ex : INR et AVK) - Médicaments à marge thérapeu que étroite - Variabilité interindividuelle - Changement de posologie - Interac ons médicamenteuses Les indica ons sont également dépendantes du pa ent : - Modi ca ons des paramètres PK (ex : grossesse, insu sance rénale) - Contrôle de l’observance - Suspicion d’ine cacité - Suspicion de toxicité Exemple de médicaments concernés par le STP : (ne pas apprendre par coeur) : Ceux « à savoir » pour l’internat : les médicaments concernés par le STP sont les immunosuppresseurs, le lithium en psychotropes (qui sont u lisés pour les troubles bipolaires → important STP) , les an -épilep ques de 1ère généra on, digoxine (d’ailleurs celui-ci n’est plus un médicament de 1ère inten on mais nécessite toujours de STP lorsqu’il est administré). Il n’existe pas de centre pouvant gre er un pa ent (quelque soit la gre e) qui ne pra que pas un STP (ça fait par e intégrante du traitement). ti ti ff ti ti ti ti ti ff ti tt ti ffi fi ti ti ti fl ti ti ff ff ff ti ti ti ti fi ti ti ti ti 6 sur 8 ffi ti ti ti ti ti ti ti ti ti fi ffi fl FC 4 Dr BENNIS UE 5 - Pharmacologie 05/10/2023 IV. Exemple de STP : les aminosides → a décidé de skip les diapo sur les exemples de STP ce e année 1. Caractéris ques des aminosides E cacité dépendante de la concentra on et de la CMI Adapta on posologique en fonc on de la sensibilité du germe à l’aminoside(Cmax /CMI > 8) C max doit être élevée (> 60 80 µg/ mL pour l’amikacine en fonc on de la CMI du germe) Toxicité (oreille interne et rénale) dépendante de la concentra on C min doit être basse (< 2,5 µg/ mL pour l’amikacine) Importante variabilité pharmacociné que inter et intra individuelle • • • 2. Réalisa on du STP - C max dès les 1 ères injec ons - Traitement court et besoin d’e cacité immédiate - État d’équilibre = dès J1 si normo rénal (T 1/2 =2h) - C max à T max = 1h après le début de la perfusion (T1) - C min régulièrement (T0) 3. Adapta on posologique Espacement des perfusions (il vaut mieux garder des doses élevées administrées moins souvent plutôt • que baisser les doses et risquer de ne pas être e cace) Augmenta on de la dose unitaire • Si résiduelle élevée (Gentamicine > 1mg/L, Amikacine >2,5 mg/L) - Prélever une nouvelle résiduelle 12 à 24h plus tard et administrer l’aminoside en fonc on du résultat. Si résiduelle basse (Gentamicine <0,5 mg/L, Amikacine <2,5 mg/L) - administrer la même dose si le pic est correct - augmenter la posologie si le pic est trop bas - diminuer la posologie si le pic est trop haut tt ti ti ffi ti ti ti ffi ti ti 7 sur 8 ti ti ti ti ti ffi FC 4 Dr BENNIS UE 5 - Pharmacologie 05/10/2023 V. Techniques d’analyses des médicaments 1. Méthodes immunochimiques - U lisa on : d’un an corps spéci que de la molécule à doser et d’une forme marquée de ce même composé - Mise en présence d’une quan té connue d’an corps (Ac) et d’une quan té connue de molécules marquées et d’une quan té inconnue de molécules à doser provenant d’un échan llon humain - Résultats disponibles rapidement (u le pour la prise en charge rapide) - Technique automa sée donc plus rapide d’u lisa on 2. Méthodes chromatographiques - Permet la sépara on ou la puri ca on d’un ou plusieurs composés d’un mélange pour perme re leur iden ca on et leur quan ca on - Permet la détec on de nombreuses molécules (et pas que des médicaments) de façon sensible et spéci que (avec di érencia on de la molécule mère de ses métabolites) - Souvent méthode de référence, mais réalisa on technique plus lourde et chronophage que les méthodes automa sées (a en on les techniques sont faites par le laboratoire, « fait maison » selon le professeur). fi tt ti ti ti ti ti ti ti ti fi fi ti ti fi ti ti ti ti ti ti ti 8 sur 8 tt ti ti ff ti ti fi ti ti FC 4